Рекомендации НАВНУ: ХБП у собак и кошек — основополагающие принципы диагностики и скрининга

Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (НАВНУ, www.vetnefro.ru), руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск. E-mail: vetnefro@mail.ru

 

Введение

Заболевания почек у мелких домашних животных, приводящие к развитию хронической болезни почек (ХБП у кошек и собак), широко распространены во всём мире. Особенно подвержены нефропатиям кошки, у которых ХБП иногда считают чуть ли не нормальным состоянием для стареющих животных.

Сегодня можно констатировать тот факт, что ветеринарная медицина столкнулась с пандемией хронического заболевания неинфекционного характера (прежде всего у кошек), которое способно значительно ухудшить качество жизни как самих животных (в т.ч. и не достигших физиологической старости), так и их владельцев, а также привести последних к большим затратам времени и средств, необходимых для сохранения хотя бы жизни питомцев. Причём неверным будет считать, что ХБП подвержены в основном животные старших возрастных групп. Очень часто различные нозологические формы нефропатий (например, быстропрогрессирующий (подострый) гломерулонефрит (ГН) с полулуниями), неминуемо приводящие к развитию хронической почечной дисфункции, регистрируются даже у котят, не достигших 6-месячного возраста. Это в первую очередь касается животных, перенёсших острые или подострые формы различных вирусных инфекций. Т.о., первые клинические признаки хронической почечной недостаточности могут регистрироваться у пациентов, не достигших годовалого возраста.

Кроме того, широко распространённая в медицине человека практика проведения пациентам на терминальной стадии ХБП машинного диализа («искусственная почка») в ветеринарной медицине по целому ряду обстоятельств пока не нашла широкого распространения.

Одной из ведущих причин такого положения дел является то обстоятельство, что диагностика ХБП у кошек и собак (а иногда и любой нефропатии вообще) в большинстве случаев производится сегодня ветеринарными врачами только на основании развития у пациента азотемии. Помимо того, что такой подход неверен в принципе, он позволяет начать терапию заболевания только тогда, когда этиопатогенетическое лечение её невозможно, а симптоматическое высокозатратно (в силу того что почки выполняют большое число разнообразных экскреторных, эндокринных и метаболических функций), малоэффективно уже по своему определению и способно лишь до некоторой степени и на непродолжительное время поддержать гомеостаз организма. Кроме того, необходимость в проведении ежедневных лечебно-диагностических процедур (в т.ч. инвазивных) очень часто заканчивается развитием у пациента (особенно у кошек) хронического стресса, что ещё больше снижает эффективность проводимых процедур, а то и вовсе сводит их на нет. Бесспорно, что подобный подход к диагностике заболеваний почек завёл ветеринарную нефрологию, да и ветеринарию в целом, в тупик и весьма серьёзно снижает авторитет профессии в целом.

Но развитие современной медицинской науки и фармакологии позволяет в корне изменить такое положение дел и даёт все основания для разработки и внедрения новых безопасных, высокоэффективных и доступных в рутинной врачебной практике методов скрининга, диагностики и лечения различных нефропатий, включая ХБП. Эти инновационные методы позволяют значимо замедлить прогрессирование любых хронических нефропатий в частности и ХБП у кошек и собак в целом, снизить затраты на лечение пациентов и риск развития у них осложнений, а значит, на годы отдалить появление клинического этапа почечного континуума, характеризующегося резким снижением качества жизни пациентов и их владельцев. Подобные подходы приемлемы для подавляющего числа животных, страдающих нефропатиями, независимо от причин их появления и/или нозологической формы самого заболевания. Кроме того, нефропротективная терапия на доклиническом этапе почечного континуума не только высокоэффективна в большинстве клинических случаев, но и не требует от владельцев больших затрат времени и средств.

Эти обстоятельства требуют от современной ветеринарной медицины кардинально новых подходов и стратегии в отношении дефиниции и разделения степеней тяжести различных хронических почечных патологий, включая ХБП у кошек и собак. Появилась насущная необходимость в формировании и внедрении в общеклиническую практику доступных для выполнения критериев и клинико-морфологической классификации, позволяющей выявлять и оценивать степень тяжести почечной дисфункции, её прогноз и необходимые лечебные воздействия на том или ином этапе почечного континуума¹.

---

Примечание

   ¹ Продолжительность доклинического этапа почечного континуума может иногда достигать десяти и более лет.

---

 

В медицине человека первая попытка решения этой задачи была предпринята Национальным почечным фондом США (National Kidney Foundation — NKF). Современная концепция ХБП (chronic kidney disease (CKD) была дополнена и расширена экспертами Европейской почечной ассоциации — Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA) [European Best Practice, 2002] и KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) [Levey AS и соавт., 2005; Levey AS и соавт., 2010] и к настоящему времени получила общемировое признание [30].

Учитывая тот факт, что макро- и микроструктурное строение почки у собак и кошек, а также физиологические аспекты её работы практически на 100% идентичны с человеком (во всяком случае в фундаментальных аспектах), основные положения современной концепции ХБП, разработанные NKF, ERA-EDTA и KDIGO, могут быть приняты за основу и в ветеринарной медицине.

 

Раздел I.
ХБП у кошек и собак — важная проблема ветеринарной медицины

Рекомендация 1.1

Внедрение новой концепции ХБП у мелких домашних животных (МДЖ) в общеклиническую практику ветеринарной медицины является важной задачей, имеющей своими целями следующее:

• снижение ранней смертности собак и кошек от ХБП и максимально возможное увеличение продолжительности доклинического этапа почечного континуума;
• возможно более долгое сохранение активной и полноценной жизни животных, страдающих хроническими нефропатиями, и отдаление момента, когда начинают лавинообразно развиваться (в силу истощения компенсаторного резерва почек) клинические симптомы заболевания, качество жизни стремительно и неуклонно снижается, и возникает необходимость в постоянной симптоматической и заместительной терапии.

 

Комментарий

ХБП у кошек и собак, являющаяся следствием различных гломеруло- и тубулоинтерстициальных патий, очень широко распространена среди кошек во всём мире, о чём свидетельствуют данные как клинических, так и, что куда более весомо, гистоморфологических исследований. И именно ХБП является не только наиболее частой причиной гибели или усыпления кошек, не достигших физиологической старости, но и одним из ведущих факторов ухудшения качества их жизни. Те или иные маркеры почечного поражения и/или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) могут быть выявлены практически у всех кошек вне зависимости от возрастной группы. А при гистоморфологическом исследовании почечной паренхимы изменения выявляются если не при световой, то по крайней мере при электронной микроскопии (например, слияние ножек подоцитов, накопление мембранного материала и мезангиального матрикса в гломерулах и т.д.).

 

---

Почему ХБП чаще болеют именно кошки? Факты и гипотезы

• Большое число видоспецифичных для кошачьих вирусных инфекций, имеющих хронические или латентные формы течения и инициирующих в организме каскад иммунных реакций, одним из итогов которых является более или менее постоянное образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК, АГ+АТ+С³), вызывающих необратимые повреждения гломерулярного фильтрационного барьера. Ситуацию часто усугубляет содержание кошек большими группами, в которых происходит постоянный обмен вирусными агентами. Свою лепту в этот процесс вносит активная племенная и выставочная работа, в итоге которой представители дотоле относительно изолированной популяции кошек определённого региона встречаются с большим числом новых вирусных агентов, формирование иммунитета к которым если и не сопряжено с развитием острого инфекционного процесса, то по крайней мере чревато образованием большого числа ЦИК.
• Еще одна предполагаемая причина появления ХБП у кошек — значительно более медленная элиминация иммунных комплексов через микрокапиллярную сеть гломерул в силу физиологических особенностей этого вида животных (сниженная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и высокая концентрационная способность тубулярного аппарата).
• Особенности белкового обмена у облигатных хищников, возможно, имеющие негативное влияние на функцию почек (особенно на микрофильтрацию в гломерулах и патологические последствия протеинурии).
• Крайне ограниченный выбор эффективных противовирусных препаратов, обладающих вируцидным действием.
• Отсутствие широкого распространения во врачебной практике использования нефропротективных стратегий у кошек, болеющих или переболевших острыми (подострыми) формами вирусных инфекций, а также нефрологического обследования перенёсших их животных.

---

 

У собак ХБП хотя и встречается значительно реже, чем у кошек, но также требует пристального внимания со стороны ветеринарных специалистов, тем более что такие причины её развития, как сахарный диабет (диабетическая нефропатия) и трансмиссивные кровепаразитарные заболевания, вызывающие острый или подострый тубуло-интерстициальный нефрит, поражают всё большее число особей в популяциях по всему миру.

Однако распространённость ХБП среди мелких домашних животных недооценивается многими ветеринарными специалистами. Непосредственной причиной гибели собак и кошек с ХБП может являться острая сердечная и/или дыхательная недостаточность, вызванная, например, патологическим перераспределением жидкости в организме (гидроторакс и гидроперикард), поражением миокарда и периферической и центральной нервной системы уремическими токсинами (прежде всего паратиреоидным гормоном (ПТГ), а также тяжёлое нарушение кислотно-щелочного гомеостаза организма (изменение рН крови даже на несколько десятых относительно нормы может стремительно привести к коме или смерти пациента) и т.д. И именно в силу отсутствия ярко выраженных патогномоничных признаков очень часто ветеринарными врачами случаи смерти пациентов с ХБП расцениваются как непочечные, тем более что уровень креатинина у таких пациентов, в силу различных причин, либо не определялся, либо был в пределах нормы, результаты исследования мочи были недооценены (если вообще делались), а посмертное гистоморфологическое исследование почечной паренхимы не проводилось.

Тем не менее по современным патофизиологическим представлениям ХБП сама по себе является, например, самостоятельной причиной ремоделирования миокарда из-за ряда метаболических и гемодинамических причин, таких как: гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), оксидативный стресс, гиперпаратиреоз, анемия и дисбаланс пластических веществ в организме, прежде всего незаменимых аминокислот, возникающий в результате анорексии у пациентов.

Ввиду очень широкого распространения ХБП у кошек и собак её можно отнести не только к узкоспециальной нефрологической, но и к общеветеринарной и междисциплинарной категории. Для успешного её решения требуется прежде всего систематический скрининг клинически здоровых пациентов, проведение которого должно осуществляться преимущественно врачами общей практики с последующим проведением, в случае необходимости, расширенного нефрологического обследования и назначением по его результатам пациенту этиопатогенетического и/или нефропротективного лечения.

В клинически сложных случаях животные должны направляться на консультацию к специалистам в области ветеринарной нефрологии или в специализированные ветеринарные центры.

Немаловажной является пропаганда знаний и умений в области профилактики возникновения и развития различных нефропатий, а также уменьшение числа ятрогений и необоснованного назначения нефротоксичных препаратов как на доклиническом, так и клиническом этапах почечного континуума.

 

Раздел II.
Определение, критерии диагноза и классификация ХБП

Рекомендация 2.1

ХБП у кошек и собак — это патологическое состояние, связанное с поражением почечной паренхимы и характеризующееся наличием у пациента любых маркеров и/или факторов патогенеза ренальной недостаточности персистирующих или, тем более, прогрессирующих в течение трёх и более месяцев вне зависимости от первичной нозологической формы нефропатии. Присутствие у пациента каких-либо клинических признаков хронической почечной недостаточности или повышение уровня азотемии не является сколько-нибудь обязательным условием для диагностики у него ХБП.

Комментарий

К маркерам и/или факторам патогенеза повреждения почечной паренхимы следует относить любые изменения, которые можно выявить у пациента при клинико-лабораторном обследовании или при исследовании биоптатов, полученных в результате пункционной нефробиопсии, свидетельствующие о наличии у него патологического процесса в почечной паренхиме (табл. 1).

---

Примечание

   ² В нефрологии диагнозы, выставленные на основании клинико-лабораторных и визуальных методов диагностики, считаются в большинстве случаев предварительными (клиническими), поскольку самые разнообразные, как по этиологии, так и по патогенезу, нефропатии могут характеризоваться идентичными изменениями в анализах биологических жидкостей и при этом не иметь никаких клинических проявлений (последние также крайне редко бывают патогномоничными).

---

В случае вторично-хронических заболеваний почек три месяца в качестве временного параметра (критерия «стойкости») для диагностики у собак и кошек ХБП устанавливается потому, что в данный срок острые нефропатии либо завершаются выздоровлением, либо приводят к очевидным клинико-лабораторным и/или патоморфологическим признакам хронизации (а в случае почечной паренхимы всегда и необратимости) процесса. При первично-хронических нефропатиях диагноз ХБП может быть выставлен пациенту и в более короткий срок, в том случае, если у него имеется одновременно два маркера/фактора патогенеза ХБП. А при наличии у пациента трёх и более маркеров/факторов патогенеза ХБП (например, агранулоцитурия, протеинурия и повышение уровня паратиреоидного гормона в крови) диагноз ХБП должен быть выставлен незамедлительно.

Таблица 2. Гистоморфологическая классификация степеней тяжести ХБП у кошек и собак на основании ряда ключевых морфологических изменений в корковом слое почки

До недавнего времени ХБП у кошек и собак считалась наднозологическим и по большей части синдромным понятием, объединяющим в аморфную группу большое число нефропатий. Причём практически единственным критерием, необходимым для диагностики у пациента ХБП, было стойкое повышение уровня азотемии.

Сегодня такой подход должен быть признан исчерпавшим себя и коренным образом пересмотрен. Связано это прежде всего с тем, что у подавляющего числа пациентов азотемия развивается (если развивается вообще) только на заключительном этапе почечного континуума, когда СКФ снижена более чем на 75%, в почечной паренхиме форменные элементы и строма находятся в состоянии полной или частичной деструкции (склерозирования) и, следовательно, этиопатогенетическое лечение невозможно, а симптоматическая и/или заместительная терапия только до некоторой степени и на непродолжительное время (в силу большого количества выполняемых почками функций) способна поддержать лишь гомеостаз организма. Такой подход к диагностике ХБП завёл ветеринарную нефрологию в тупик, поскольку не способен обеспечить пациенту и его владельцу необходимого уровня качества жизни даже при больших затратах времени и средств.

Современная концепция ХБП у кошек и собак прежде всего не исключает попытки установления этиологических факторов её возникновения и/или выявления конкретных нозологических форм нефропатий, к ней приведших. Иначе говоря, у пациента может быть одновременно выставлен какой-либо клинический (как правило, предварительный) или гистоморфологический (окончательный) нефрологический диагноз и диагноз ХБП. А решающими условиями, позволяющими отнести тот или иной процесс к ХБП, являются этиопатогенетическая общность эфферентных механизмов повреждения почечной паренхимы и наличие универсальных факторов прогрессирования ренальной дисфункции (гиперактивация РААС, пролиферация резидентных клеток клубочка, эндотелиальная дисфункция первичной микрокапиллярной сети почек и т.д.), неизбежным итогом которых являются нефросклероз и развитие терминальной почечной недостаточности. И только такой подход позволяет начать лечение ХБП тогда, когда ещё возможна её эффективная этиопатогенетическая терапия, и на годы отсрочить появление клинических признаков хронической почечной недостаточности и развитие терминальной стадии почечного континуума.

 

Рекомендация 2.2

Диагноз ХБП у кошек и собак должен выставляться пациенту на основании следующих критериев:

1. выявление любого маркера и/или фактора патогенеза повреждения почек, сохраняющегося в течение 3 и более месяцев;
2. выявление двух маркеров и/или факторов патогенеза повреждения почек, сохраняющихся в течение 1 и более месяцев;
3. выявление одновременно 3 и более маркеров и/или факторов патогенеза повреждения почек в двух последовательно взятых в течение 24–48 ч. анализах биологических жидкостей;

4. обнаружение необратимых структурных изменений и/или факторов патогенеза (например, очаговая и или диффузная инфильтрация коркового слоя агранулоцитами) в почечной паренхиме при помощи средств световой и/или электронной микроскопии в биоптатах, полученных в результате прижизненной нефробиопсии;
5. обнаружение при визуализирующих методах исследования нефропатий, характеризующихся яркими макроструктурными изменениями;
6. при снижении у пациента СКФ более чем на 1/3 от первоначально установленного при первичном обследовании уровня вне зависимости от наличия других маркеров или факторов патогенеза поражения почечной паренхимы.

 

Рекомендация 2.3

У собак и кошек, больных ХБП, недопустимо использовать только уровень креатининемии и/или расчёт клиренса эндогенного креатинина для оценки СКФ. Если эти показатели находятся в пределах нормы, то это не может являться единственным основанием для того, чтобы не выставить пациенту какой-либо нефрологический диагноз и не назначить ему необходимую ренопротективную терапию. Определение СКФ только по уровню креатинина сыворотки крови очень часто приводит к существенному завышению этого показателя, в результате чего животные, нуждающиеся в органопротективном лечении по жизненным показаниям, его не получают. С другой стороны, повышение уровня креатининемии выше референсных значений обычно свидетельствует о грубом нарушении функции почек и значимом снижении СКФ (за исключением некоторых случаев пре- и постренальной почечной недостаточности).

 

Комментарий

Сбор анамнеза и физикальные исследования на ранних стадиях течения большинства нефропатий у собак и кошек, включая ХБП, малоинформативны прежде всего из-за отсутствия каких-либо клинических проявлений, что является следствием колоссальных компенсаторных возможностей почек. Поэтому по возможности более ранняя лабораторная диагностика снижения почечной функции — это одна из приоритетных и вместе с тем наиболее трудноисполнимых задач современной ветеринарной нефрологии.

Самые достоверные сведения об экскреторных возможностях почек и, следовательно, о функциональном состоянии почечной паренхимы в целом даёт определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5].

Но на сегодняшний день нет ни одного метода определения СКФ у животных, который мог бы быть признан идеальным как с точки зрения достоверности, так и c точки зрения доступности и простоты проведения. «Наиболее точными являются выделительные методы оценки функции почек — по клиренсу экзогенных веществ: инулина, ⁵¹Сг-ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), ⁹⁹mTcDTPA (диэтилентриаминопентауксусная кислота), ¹²⁵I-йоталамата или йогексола, которые вводятся в кровь. Они остаются «золотым стандартом» измерения СКФ, однако техническая сложность и трудоёмкость, необходимость введения чужеродного вещества в кровь и высокая стоимость ограничивают их применение. В настоящее время они используются в научных исследованиях, а также в клинических ситуациях, когда требуется максимально точное определение СКФ. Клиренсовые методы исследования СКФ с использованием экзогенных веществ являются стандартными для проверки точности всех других методов» [30].

В связи с большими трудностями как в определении СКФ с помощью «золотых стандартов», так и клиренса эндогенного креатинина наиболее часто в клинической ветеринарной практике определение уровня почечной функции производится с помощью уровня креатинина сыворотки крови.

Из теоретических предпосылок, благодаря которым креатинин широко используется для диагностики почечной недостаточности у кошек и собак, можно выделить только две: клиренс креатинина практически идентичен СКФ, рассчитанной по «золотому стандарту» для этого показателя, и скорость выведения креатинина у каждого конкретного животного примерно постоянна во времени. Но и здесь есть очень существенное «но». Фундаментальная физиология говорит о том, что верно это только для пациентов, у которых СКФ снижена не более чем на 25%, т.е. у практически здоровых животных или во всяком случае у тех, у которых напрочь отсутствуют какие-либо клинические признаки нефропатии (стоит напомнить и о том, что и животные, и человек могут прекрасно себя чувствовать лишь с одной здоровой почкой, а в этом случае СКФ, само собой разумеется, снижена по крайней мере на 50%).

Кроме того, скорость экскреции креатинина, относительно постоянная у людей, имеет выраженные внутривидовые различия у мелких домашних животных из-за большого количества разнообразных пород кошек и собак, у которых вес мышечной массы может различаться более чем в сто раз.

Также многочисленные исследования показывают, что определение уровня почечной функции по уровню креатининемии является очень неточным и грубым и, следовательно, некорректным, особенно на доклиническом и заключительном (уремическом) этапах почечного континуума.

При расчёте СКФ по уровню креатинина сыворотки крови невозможно учесть большое количество разнообразных факторов, влияющих на его кинетику, таких, например, как изменение величины массы скелетных мышц, сокращение которых и обусловливает его образование, существенные различия в объёме канальцевой секреции и экскреции через стенку ЖКТ (это так называемый внепочечный путь элиминации, на который может приходиться до 2/3 выделения креатинина из организма) у болеющих и здоровых животных и т.д.

К тому же следует учитывать очень широкий диапазон нормальных концентраций креатинина в сыворотке крови у животных (например, у гончих собак верхняя граница его нормы находится в пределах 220 ммоль/л, что соответствует III степени ХБП у кошек и собак по классификации IRIS³). Это обстоятельство зачастую позволяет повыситься его уровню у пациента более чем в 2–3 раза, прежде чем достигнет верхней границы нормы (т.е. нефропатия интенсивно прогрессирует, но из-за исходно низкого уровня креатининемии диагностирована она может быть лишь другими методами).

---

Примечание

   ³ http://www.iris-kidney.com (International Renal Interest Society).

---

 

Рекомендация 2.4

Предсказывающие (расчётные) формулы, используемые в медицине человека, одной из переменных в которых является уровень креатинина сыворотки крови, по целому ряду причин не могут быть использованы для расчёта уровня СКФ у животных.

 

Комментарии

В медицине человека начиная с 70-х годов ХХ века делаются попытки разработки формулы, которая бы позволила, учитывая уровень креатининемии и ряд других показателей, вывести расчётную СКФ, имеющую минимальную степень смещения и прецизионности относительно результатов её измерений методами, отнесёнными к «золотому стандарту». На сегодняшний день такие формулы существуют (например, из исследования MDRD (Modifcation of Diet in Renal Disease) [Levey AS и соавт., 1999] и принадлежащее тем же авторам уравнение из исследования CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation, Levey AS et al. 2011). Но напрямую инсталлированы на животных эти формулы быть не могут, поскольку обязательными переменными в них являются пол и расовая принадлежность человека. Кроме того, даже для человека существует ряд ситуаций, когда и эти расчётные формулы применены быть не могут (беременность, крайние размеры тела, ампутированные конечности и т.д.)

Аналогичных же формул, разработанных специально для животных и статистически подтверждённых на более или менее большой группе пациентов (в исследовании CKD-EPI приняло участие более 8254 человек, а затем выводы разработчиков были проверены в различных нефрологических центрах), на сегодняшний день не существует.

 

Рекомендация 2.5

У каждого животного, попадающего в группу риска развития нефропатий, необходимо измерять уровень альбуминурии или протеинурии, так как эти состояния имеют не только важное прогностическое значение и определяют тактику лечения, но и являются важными факторами патогенеза (прогрессирования) ХБП.

 

Рекомендация 2.6

Для оценки степени альбуминурии или протеинурии необходимо исследовать уровень этих показателей в суточной моче или определять соотношение альбумин/креатинин (A/CU) или общий белок/креатинин (P/CU) в разовой порции мочи (для собак предпочтительнее в утренней, для кошек — в любой, полученной в течение суток). Уровень альбуминурии/протеинурии должен регулярно определяться у всех кошек старше 6-месячного возраста (или даже раньше, если животное переболело какой-либо вирусной инфекцией⁴), а также у собак, имеющих состояния (например, ожирение) или заболевания, предрасполагающие к развитию первично- или вторично-хронических нефропатий (острые почечные поражения, сахарный диабет, артериальная гипертензия, переболевание кровепаразитарными заболеваниями и/или лептоспирозом в анамнезе и т.д.).

---

Примечание

   ⁴ Переболевание кошками острыми или подострыми формами вирусных инфекций практически всегда приводит к развитию подострого гломерулонефрита, который из-за отсутствия у животных ярко выраженных клинических проявлений в большинстве случаев часто остается без внимания со стороны не только владельцев, но и ветеринарных врачей.

---

 

Комментарий

Скрининг и диагностика ХБП у кошек и собак в настоящее время не могут быть основаны только на расчёте СКФ, поскольку методы её определения сложны и имеют высокую стоимость. Кроме того, нормальный уровень СКФ у животных остаётся предметом дискуссии, а её, даже и значительное, снижение, особенно у пациентов старших возрастных групп, далеко не всегда однозначно говорит о заболевании почек, особенно при отсутствии других маркеров/факторов патогенеза нефропатий.

 

---

Протеинурия: причины развития и диагностическое и клиническое значение

1. В норме почечный фильтр, представляющий собой стенку капилляра, благодаря структуре и заряду своих слоёв (размеро- и зарядоселективность) непроницаем для подавляющего большинства белков плазмы крови и связанных с ним веществ. А некоторые низкомолекулярные белки, всё же попавшие в первичную мочу, практически на сто процентов реабсорбируются эпителием проксимальных канальцев.

2. Протеинурия как обобщённое понятие означает появление в моче любых белков в количестве, превышающем физиологическую норму. Однако этот термин в большинстве клинических случаев требует конкретизации, поскольку важное диагностическое и прогностическое значение может иметь не только количественный, но и качественный белковый состав мочи (т.е. преобладание в ней тех или иных белковых фракций).
Определение уровня альбуминурии/протеинурии является важнейшим исследованием при первичной диагностике ХБП у кошек и собак, особенно на доклиническом этапе почечного континуума. Очень часто альбуминурия/ протеинурия является вообще единственным маркёром, отражающим субклиническое течение нефропатий, особенно тех, которые характеризуются медленно прогрессирующим течением. Также оценка уровня альбуминурии/протеинурии незаменима при определении прогноза нефропатий, а также контроля их развития и/или темпов прогрессирования на фоне нефропротективной терапии.

3. Количественное и качественное определение уровня протеинурии является обязательным этапом исследования мочи в частности и комплексного нефрологического обследования в целом, имеющим важное диагностическое значение, поскольку оно является не только наиболее ранним маркёром заболевания почек, но и важным фактором в прогрессировании нефропатий как гломерулярного, так и тубуло-интерстициального ряда и отражает по крайней мере следующие патофизиологические изменения как в почечной паренхиме в частности, так и в организме в целом:

• увеличение порозности и нарушение структуры слоёв фильтрационного барьера и потеря ими своей размероселективности и/или заряд-селективности;
• тяжёлые изменения в процессах реабсорбции протеинов в проксимальных канальцах, что обычно приводит к дистрофии и/или атрофии их эпителиоцитов и утолщению и многоконтурности (слоистости) и/ или истончению и разрывам базальных мембран канальцев⁵;

_____________________________
Примечание

   ⁵ Причина этого в том, что реабсорбция веществ, попавших в первичную мочу, является приоритетной задачей для этого отдела канальцев и будет, в случае патологии, осуществляться даже в ущерб метаболическим и энергетическим интересам собственных структурных элементов. И в случае стойкой и тем более тяжёлой гиперпротеинурии, значительно превосходящей физиологическую норму, стремительно приведёт к дистрофии или даже атрофии эпителиоцитов канальцев и деструкции лежащей под ними базальной мембраны. А эти структуры не только плохо способны к регенерации, но и нарушения в их работе стремительно начинают сказываться на функционировании и остальных участков не только канальцевого, но и гломерулярного аппарата нефрона. Связано это с тем, что этот основной структурно-функциональный элемент почки имеет замкнутое строение не только с физиологической, но отчасти и с анатомической точек зрения. И нарушения в одном из любых участков нефрона обязательно приведут к стуктурно-функциональным изменениям во всех других.
Следует учитывать и то обстоятельство, что размер пор в гломерулярном фильтре сопоставим с размером пространства между ворсинками щёточной каёмки канальца. Поэтому реабсорбции будут подвергаться только мелкие белковые молекулы и в количестве, не превышающем канальцевый порог. Крупномолекулярные протеины хотя и не могут быть реабсорбированы и проходят через канальцевый аппарат нефрона транзитом, но успевают оказать на него выраженное токсическое влияние.
_____________________________

• гемодинамические нарушения в гломерулах (изменение тонуса сосудов афферентных и эфферентных артериол, приводящее к процессам гипер- или гипофильтрации в клубочках);
• наличие системной и ренальной эндотелиальной дисфункции и напрямую связанной с ней гиперактивации плазматического и тканевого компонентов РААС и других вазопрессорных систем организма; а следует помнить, что следствием гиперактивации РААС является не только системная и/или внутригломерулярная гипертензия, но и пролиферация и гиперклеточность всех резидентных клеток клубочка, равно как и инициация и поддержание процессов склерозирования форменных элементов и стромы почки.

---

 

Рекомендация 2.7.

При диагностике у собаки или кошки ХБП следует предпринимать попытки для выявления первичной этиологической причины повреждения почечной паренхимы или по крайней мере для конкретизации нозологической формы нефропатии, явившейся причиной её [ХБП] развития.

 

Рекомендация 2.8.

В ветеринарной документации на первом месте необходимо указывать нозологический диагноз заболевания, приведшего к развитию нефропатии (например, сахарный диабет 2-го типа) и/или клинический (предварительный) или окончательный (гистоморфологический) диагноз самой нефропатии и основные проявления и осложнения (если имеются) заболевания; термин ХБП с указанием выраженности альбуминурии/протеинурии и степень ХПН по классификации IRIS по уровню креатининемии следует ставить после описания нозологической формы (например, хронический мезангио-капиллярный ГН с нефритическим синдромом; ХБП с P/ CU > 0,4; ХПН I степени (уровень креатинина в пределах нормы).

 

Комментарий

Когда пациенту выставляется диагноз ХБП, то в первую очередь констатируется факт того, что поражение почек имеет необратимый и прогрессирующий характер, а также предпринимается попытка оценки их глобальной функции. Но диагностика у собаки или кошки ХБП не должна приводить к отказу от попыток установления этиопатогенеза нефропатии, её конкретной нозологической формы и подбора определённой нефропротективной терапии.

При невозможности определения этиологических причин повреждения почечной паренхимы и конкретной нозологической формы заболевания, к ней приведшего, в историю болезни пациента может быть вписан только диагноз «ХБП» с указанием уровня протеинурии, лейкоцитурии, гипостенурии и стадии ХПН (выраженности азотемии) по классификации IRIS. Это позволяет в перспективе оценить прогноз заболевания и объём необходимых и возможных (учитывая потенциальную нефротоксичность даже нефропротективных препаратов на определённых этапах почечного континуума) лечебных мероприятий.

 

Рекомендация 2.9

В ХБП кошек и собак следует выделять доклинический, или неазотемический, и клинический, или азотемический, этапы⁶.

---

Примечание

   ⁶ Несмотря на то, что патогенетическое и диагностическое значение креатинина и мочевины не так велико, как это длительное время считалось, накопление их в крови очень часто идёт параллельно увеличению в организме количества истинных уремических токсинов, таких как паратиреоидный гормон. Но так как определение его в крови у собак и кошек сопряжено с рядом трудностей, то именно гиперазотемия и была выбрана в качестве критерия и основного маркера, разграничивающего доклинический и клинический этап почечного континуума.

---

 

Комментарий

Особенности течения, клинические проявления и характерные изменения в анализах биологических жидкостей на доклиническом и клиническом этапах течения ХБП у кошек и собак приведены в таблице 3.

 

Таблица 3. Приоритеты в диагностике и скрининге ХБП на различных этапах почечного континуума

 

 

Раздел III. Скрининг и мониторинг хронической болезни почек

 

Рекомендация 3.1

Под скринингом ХБП следует понимать рутинное выявление в популяциях кошек и собак маркеров и/или факторов патогенеза поражения почечной паренхимы, а также факторов риска развития ХБП на всех (предпочтительнее на возможно более ранних) этапах почечного континуума.

 

Комментарий

Очень существенное влияние на этиопатогенез нефропатий, приводящих к развитию ХБП у кошек и собак, могут оказывать различные экзогенные и эндогенные факторы. Одни из них, например значимое число видоспецифичных для кошачьих вирусных инфекций, имеющих как острое, так и латентное течение, носят глобальный характер. Другие, например неблагоприятное влияние окружающей среды (городские условия содержания, экологическое неблагополучие региона), генетические особенности популяции животных, неконтролируемое использование нефротоксичных лекарственных средств (аминогликозидные антибиотики, НПВП, стероиды), ареал распространённости определённых заболеваний (бабезиозы, лептоспироз), могут оказывать выраженное влияние только в определённых регионах.

В медицине человека установлено, что «многие факторы, ассоциирующиеся с развитием дисфункции почек, одновременно являются и «традиционными» сердечно-сосудистыми факторами риска, среди которых артериальная гипертония, сахарный диабет, возраст, мужской пол, дислипидемия, ожирение, метаболический синдром… С другой стороны, результаты многочисленных исследований указывают на то, что кардиоваскулярные риски, которые в кардиологии принято относить к нетрадиционным (анемия, хроническое воспаление, гипергомоцистеинемия, увеличение синтеза асимметричного диметиларгинина, оксидативный стресс, гиперактивация РААС, стресс, гиперурикемия, натрийуретические факторы разного происхождения и др.), ассоциируются и, скорее всего, обусловлены прогрессирующей дисфункцией почек» [Есаян А.М., 2002; Мухин Н.А. и соавт., 2004: Смирнов А.В. и соавт., 2005; Saito A. и соавт. 2010] [30]. Во многом эти утверждения верны и для ветеринарной медицины.

Факторы риска и прогрессирования ХБП у кошек и собак приведены в таблицах 4 и 5.

 

Таблица 4. Факторы риска развития ХБП у кошек и собак

Немодифицируемые

Модифицируемые

Возраст старше 10 лет у кошек и 7 лет у собак Пол (м) Исходно низкое число нефронов (гипоплазия почек) Наследственные факторы (генетическая предрасположенность к развитию нефропатий) Физиологически обусловленная потребность в высокобелковом питании (потребность в большом количестве белка таких облигатных хищников, как кошки, является одной из причин того, что у этого вида животных нефропатии встречаются гораздо чаще, чем у собак)

Сахарный диабет (диабетическая нефропатия) Гипертоническая болезнь Аутоиммунные заболевания как самих почек, так и системные Хронические воспалительные процессы инфекционного характера Эпизоды острой задержки мочи (постренальная ПН) Предренальная ПН (гиповолемия, гипотензия) Необходимость терапии нефротоксичными препаратами Ожирение, нарушение обмена веществ (метаболический синдром) Переболевание кровепаразитарными заболеваниями (бабезиозы) и/или лептоспирозом (гемоглобинурия, как и любая другая макропротеинурия, являющаяся неотъемлемой частью патогенеза этих заболеваний, стремительно приводит к дисфункции канальцевого эпителия с последующим вовлечением в процесс и гломерулярного аппарата нефрона)

 

Таблица 5. Факторы прогрессирования ХБП у кошек и собак

Немодифицируемые

Модифицируемые

Те же, что и для факторов риска ХБП

Особенности патогенеза хронических нефропатий (персистирующий, или непрерывный, характер течения воспалительного процесса, замкнутый порочный круг течения процессов фатальной репарации и т.д.) Протеинурия Гипертония Плохой метаболический контроль сахарного диабета (диабетическая нефропатия является классическим вариантом гиперфильтрационного гломерулонефрита, развивающегося вследствие гиперкликемии) Ожирение, нарушение обмена веществ (метаболический синдром) Анемия Метаболический ацидоз Повышенное потребление соли (возможно при кормлении собак и кошек так называемой «человеческой» пищей) Нарушение кальций-фосфорного обмена и гиперплазия паращитовидной железы (гиперпаратиреоз)

 

Рекомендация 3.2

В связи с ограниченным числом исследований, в которых для диагностики распространённости заболеваний почек использовались бы методы клинической гистопатологии, в нефрологии (без чего невозможно на сегодняшний день в полной мере оценить истинный уровень проблемы и её нозологическое разнообразие) по возможности должно проводиться гистоморфологическое исследование почечной паренхимы у животных после аутопсии.

 

Комментарий

Рутинное ретроспективное гистоморфологическое исследование почечной паренхимы у животных, погибших по разным причинам (причём необязательно с клиническими признаками какой-либо нефропатии), является важным этапом в выявлении распространённости (скрининга) и нозологической принадлежности заболеваний почек в популяции собак и кошек конкретного региона. Важно это прежде всего в силу того, что большая часть почечного континуума, как правило, приходится у пациента на доклинический его этап, а статистические данные, полученные в результате таких исследований, облегчают в дальнейшем постановку клинических диагнозов (в т.ч. по принципу «частое — часто, редкое — редко») и позволяют снизить необходимость проведения дорогостоящих инвазивных методов диагностики (прежде всего прижизненной пункционной нефробиопсии).

 

Рекомендация 3.3

Всем животным, подвергающимся воздействию хотя бы одного из факторов риска ХБП (т.е. как минимум всем кошкам в возрасте старше 6 месяцев, или даже раньше, если животное перенесло какую-либо вирусную инфекцию) и всем собакам старше 1 года, необходимо регулярно, один раз в 1-6 месяцев, проводить исследование мочи с определением уровня альбуминурии/протеинурии.

 

Комментарий

ХБП очень широко распространена среди кошек и собак во всём мире. Причём именно кошки в силу различных и не до конца понятных причин страдают ею гораздо чаще, чем собаки. По этой причине наличие некоторых маркеров ХБП (например, протеинурии и гипостенурии) иногда ошибочно считают нормальным состоянием животных данного вида.

Очень часто приходится встречаться с ярко выраженными морфологическими поражениями почек у кошек, неадекватно мало проявляющимися клинически. Почка в этом плане орган, который слишком поздно начинает «кричать» о своих проблемах.

За всем этим стоят огромные резервные возможности и способность почек к сохранению и компенсации функций (что очень часто может сыграть трагическую роль в течении заболевания из-за слишком поздней диагностики и назначения адекватного лечения).

Из этого следует, что распознавание наиболее ранних стадий патологического процесса (когда ещё возможно эффективное этиологическое и патогенетическое лечение) лежит в сфере рутинной лабораторной диагностики биологических жидкостей и прижизненных морфологических исследований тканей почек у кошек.

Проведение подобной работы вполне посильно в масштабах современной ветеринарной клиники.

 

Рекомендация 3.4

Больным животным с впервые выявленной альбуминурией/протеинурией и гипертонической болезнью показана консультация ветеринарного врача-нефролога или по крайней мере проведение комплексного нефрологического обследования с использованием инвазивных и/ или неинвазивных методов диагностики (проведение пункционной нефробиопсии показано только тем пациентам с подозрением на нефропатии, у которых неинвазивные методы диагностики не позволили определиться с клиническим диагнозом, а различные варианты нефропротективной терапии, проводимой в течение 1–2 месяцев, оказались безрезультатными или даже привели к ухудшению лабораторных показателей у пациента).

 

***

Основные показания для направления животного на консультацию ветеринарного нефролога и/или комплексное нефрологическое обследование

Впервые выявленные и подтверждённые при контрольном исследовании:

• альбуминурия >0,01–0,3 г/л в двух и более последовательных исследованиях мочи;
• протеинурия;
• гематурия;
• значительное снижение СКФ от первоначально установленного уровня в течение 1–6 месяцев;
• повышение уровня креатинина (II степень ХБП по классификации IRIS);
• артериальная гипертония, резистентная форма гипертонической болезни.

Нарушение концентрационной функции почек, канальцевые нарушения (никтурия, полиурия, стойкая депрессия удельного веса мочи, глюкозурия при нормальном уровне сахара в крови).

 

Основные показания к госпитализации нефрологического пациента и проведения ему интенсивной терапии

• Олигурия, анурия.
• Быстро прогрессирующее снижение функции почек (удвоение уровня креатинина крови менее чем за 2 месяца).
• Впервые выявленная III–IV степень ХБП по классификации IRIS.
• Нефротический синдром, протеинурия (протеинурия: P/CU>0,5 для собак и >0,4 для кошек).

Что в себя включает стандартное нефрологическое обследование животных с подозрением на ХБП?

• Сбор анамнеза.
• Клинический осмотр и пальпация органов мочевыделительной системы (МВС).
• Общий и биохимический анализы крови (расширенный или по крайней мере на мочевину и креатинин).
• Анализ мочи общий (с микроскопией осадка) и анализ мочи по Нечипоренко, а также определение соотношения: альбумин/креатинин мочи (A/CU) или белок мочи/ креатинин мочи (P/CU).
• УЗИ почек и мочевого пузыря.
• Бакпосев мочи (забор материала для исследования производится только путём пункции мочевого пузыря через брюшную стенку (чрезбрюшинный уроцистоцентез) при подозрении на инфекционные заболевания МВС).
• У кошек: исследование крови на вирусную лейкемию и вирусный иммунодефицит (лабораторное подтверждение у животного того или иного заболевания может кардинально изменить дальнейшую тактику ведения пациента).

Основные задачи нефрологического обследования

• Попытаться установить нозологический диагноз или по крайней мере выставить клинический (в нефрологии в большинстве случаев предварительный) диагноз.
• Уточнить стадию ХБП у кошки или собаки, оценить общий и почечный прогноз, а также скорость дальнейшего прогрессирования ХБП.
• Выявить осложнения ХБП (отсутствие осложнений на доклиническом этапе почечного континуума не свидетельствует о том, что у пациента нет ХБП).
• Выявить сопутствующие заболевания.
• Попытаться выявить и исключить возможные факторы риска прогрессирования ХБП.
• Разработать тактику этиотропной (если удаётся установить и нивелировать этиологический фактор, приведший к развитию нефропатии), патогенетической и нефропротективной терапии.
• Предоставить владельцам животного рекомендации по диетотерапии.
• Определить тактику и частоту дальнейших обследований животного и повторных консультаций у врача-нефролога.

***

 

---

Литература

1. Lulich JP. Feline renal failure: questions, answers, questions. Comp ContEdPract Vet 1992;14:127-152.
2. Elliott J, Barber PJ. Feline chronic renal failure: clinical findings in 80 cases diagnosed between 1992 and 1995. J Small Anim Pract 1998;39:78-85.
3. DiBartolaSP, Rutgers HC, Zack PM, etaL Clinicopathologic findings associated with chronic renal disease in cats: 74 cases (1973-1984). JAm Vet Med Assoc 1987;190:1196-1202.
4. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95.
5. Von Hendy-Willson VE, Pressler BM. An overview of glomerular filtration rate testing in dogs and cats. Vet J 2011; 188:156-165.
6. Jepson RE, Brodbelt D, Vallance C, etal. Evaluation of predictors of the development of azotemia in cats. J Vetlnt Med 2009;23:806-813.
7. Lees GE. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM Forum Consensus Statement (small animal). J VetInt Med 2005; 19:377-385.
8. Jepson RE, Vallance C, Syme HM, etal. Assessment of urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase activity in geriatric cats with variable plasma creatinine concentrations with and without azotemia. Am J Vet Res 2010;71:241-247.
9. Miyazaki М, Soeta S, Yamagishi N, etal. Tubulointerstitial nephritis causes decreased renal expression and urinary excretion of cauxin, a major urinary protein of the domestic cat. Res VetSci 2007;82:76-79.
10. Jepson RE, Coulton GR, Cowan ML, etal. Evaluation of mass spectrometry of urinary proteins and peptides as biomarkers for cats at risk of developing azotemia. Am J Vet Res 2013;74:333-342.
11. Finch NC, Syme HM, Elliott J. Parathyroid hormone concentration in geriatric cats with various degrees of renal function. JAm Vet Med Assoc 2012; 241:1326.
12. Lees GE. Congenital renal diseases. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1996; 26:1379-1399.
13. Greco DS. Congenital and inherited renal disease of small animals. Vet Clin North Am Smalt Anim Pract 2001; 31 (2):393-399.
14. Langston CE, Heuter KJ. Leptospirosis. A re-emerging zoonotic disease. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2003;33:791 -807.
15. Meites E, Jay MT, Deresinski S, etal. Re-emerging leptospirosis, California. Emerglnfect Dis 2004;10:406-412.
16. Goldstein RE, Lin RC, Langston CE, etal. Influence of infecting serogroupon clinical features of leptospirosis in dogs.
17. Maddens B, Heiene R, Smets P, etal. Evaluation of kidney injury in dogs with pyometra based on proteinuria, renal histomorphology, and urinary biomarkers. J Vet Intern Med 2011 ;25:1075-1083.
18. Sarnak MJ, Levey AS: Cardiovascular disease and chronic renal disease: A new paradigm. Am J Kidney Dis 35:S117-S131, 2000 (suppl 1).
19. Keane WF, Eknoyan G: Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): A position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 33:1004-1010, 1999.
20. Мухин НА, Моисеев ВС, Кобалава ЖД и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер. Арх. 2004; (6):39-46.
21. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии. М., 2008.
22. Нефрология. Национальное руководство. Под ред. НА Мухина. ГЭОТАР-Медиа, М., 2009, 720 с.
23. Смирнов АВ, Есаян АМ, Каюков ИГ. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений. Нефрология 2002; 6(4): 11-17.
24. Смирнов АВ, Каюков ИГ, Есаян АМ и др. Превентивный подход в современной нефрологии. Нефрология 2004;. 8(3): 7-14.
25. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005;9(3): 7-15.
26. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ и др. Рекомендации Научно-исследовательского института нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова: определение, классификация, диагностика и основные направления профилактики хронической болезни почек у взрослых. Левша, СПб, 2008; 51.
27. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. Проблема модификации классификации хронической болезни почек. Нефрология 2010; 15(2): 7-15.
28. Швецов МЮ, Бобкова ИН, Колина ИБ, Камышова ЕС. Современные принципы диагностики и лечения хронической болезни почек: методическое руководство для врачей. Шилов ЕМ, ред. Саратов, 2011.
29. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine from serum creatinine. Nephron 1976;16(1): 31-41.
30. А.В. Смирнов и соавторы. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению.
31. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y et aL Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005; 67(6): 2089-20100 .
32. Levey AS, de Jong PE, Coresh J et al. The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2010; http:/www.kidney-international.org.
33. McClellan WM, Flanders WD. Risk factors for progressive chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2003; 14: S65-S70.
34. National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39 [Suppl 1]: S1-S266.
35. Есаян АМ. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. Новая стратегия нефропротекции. Нефрология 2008; 6(3): 8-16.
36. Levey A.S. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009 May 5; 150 (9): 604-12. Erratum in Ann Intern Med. 2011 Sep 20; 155 (6): 408.
    

    ---

 

СВМ № 3/2014