V.A. Castillo1, P.P. Pessina2, J.D. Garcia1, P. Hall1, M.F. Gallelli1, D.D. Miceli1, M.F. Cabrera Blatter1
1 Faculty of Veterinary Sciences, University of Buenos Aires, Ciudad Autonoma de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
2 Faculty of Veterinary Medicine, University of the Republic, Montevideo, Rep. Oriental del Uruguay
Резюме
Эктопическая продукция АКТГ в экстрагипофизарной железе вызывает у собаки редкий тип синдрома Иценко-Кушинга. Нейроэндокринные опухоли характеризуются выработкой пептидов, обладающих гормональной активностью. В госпиталь была доставлена собака с установленным синдромом Иценко-Кушинга. У неё нашли внутрибрюшную опухоль, расположенную в области левого надпочечника. Уровень кортизола не снижался через четыре и восемь часов после инъекции небольшой дозы дексаметазона, вследствие чего кортизол-креатининовый индекс повысился (93×10-6, при норме < 10×10-6). Уровень АКТГ в плазме также был повышен (28,6 pmol/l, при норме 5,5–14,3 pmol/l). На снимках КТ опухоль располагалась в мезо-эпигастрии, оба надпочечника были увеличены, гипофиз без видимых изменений. Опухоль располагалась между двумя слоями брыжейки ободочной кишки и была лапароскопически удалена.
После операции секреция АКТГ нормализовалась, клинические симптомы регрессировали. Гистологически был поставлен диагноз нейроэндокринная опухоль с положительной реакцией на АКТГ.
Синдром Иценко-Кушинга является у собак довольно частой патологией. Главная причина его возникновения — избыточная секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) кортикотропными клетками опухоли. Он также может возникнуть из-за опухоли в самом надпочечнике, хотя недавно было установлено, что наличие избыточных рецепторов в надпочечниках также может считаться этиологическим фактором [14]. У людей эктопическая секреция АКТГ может быть ассоциирована с различными солидными опухолями, в основном состоящими из нейроэндокринных тканей. Такое состояние носит название эктопический АКТГ-синдром (ЭАС) [1, 18, 11, 23]. Было зарегистрировано достаточно мало случаев ЭАС у собак. Один из таких случаев был описан Churcher [3], ещё один, более недавний, — Galac et al. [6], о других подобных случаях нам не известно.
Нейроэндокринные опухоли, или апудомы, характеризуются наличием клеток, которые захватывают предшественников аминов (APUD-клетки) и путём декарбоксиляции превращают амины в пептиды с различными функциями. Такие опухоли обычно располагаются в поджелудочной железе (инсулиномы и глюкагономы), мозговом слое надпочечников (феохромоцитомы), а также в кишечнике и в лёгких. Иные локализации нейроэндокринных опухолей также были описаны, однако крайне редко [22, 8, 25, 29, 15], и не были связаны с секрецией АКТГ или клиническими симптомами, связанными с гиперкортицизмом.
Данный доклад касается собаки с диагностированным синдромом Иценко-Кушинга, вызванным внегипофизарной опухолью, которая, как мы выяснили, являлась АКТГ-секретирующей нейроэндокринной опухолью, расположенной в брыжейке толстой кишки.
Описание случая
Пациентом является стерилизованная 8-летняя собака смешанной породы, средних размеров (10,5 кг), которая была доставлена в клинику из Уругвая с клиническим диагнозом: синдром Иценко-Кушинга. Хозяин собаки наблюдал у неё такие симптомы, как: прибавка веса за последние 4 месяца, увеличение размеров живота, а также полиурия, полидипсия, полифагия — в последние 30 дней перед осмотром. Стандартные лабораторные анализы выявили изменения по следующим параметрам: печёночные энзимы, электролиты (Na и K), гликемия, однако все показатели были в пределах референсных значений по нормам, применяемым в нашей лаборатории. Кортизол-креатининовый индекс мочи был определён в целях скрининга на синдром Иценко-Кушинга [24, 14], и составлял 93×10-6 (значения нормы < 10×10-6). Когда мы заподозрили синдром Иценко-Кушинга, мы ввели малую дозу дексаметазона с целью дифференциальной диагностики [7]. Через 4 и 8 часов значительных изменений не наблюдалось (кортизол исходный — 185 ммоль/л; 4 ч: 183,4 ммоль/л; 8 ч: 217,4 ммоль/л). Основываясь на этих результатах, мы провели УЗИ органов брюшной полости, которое выявило наличие гипоэхогенного образования размером 5,2 см, с нечёткими краями, располагавшегося в левом мезогастрии, ассоциировавшегося с областью левого надпочечника. В связи с подозрением на неоплазию, мы рекомендовали владельцу отвезти собаку в госпиталь Буэнос-Айреса, Аргентина, для проведения адреналэктомии и послеоперационного наблюдения.
Компьютерная томография
Перед операцией собаке было показано провести обзорную КТ органов брюшной полости и отдельно области надпочечников. Исследование было проведено с и без контрастирования йодным раствором (Telebrix® Coronario, Temis Lostalo, Argentina).
Исследование показало, что оба надпочечника были правильной формы, увеличены (справа — 8×7 см, слева — 12×14 см). В левом эпимезогастрии обнаружена опухоль размерами 5×6×8 см. Она была не связана с окружающими органами, имела гладкие, немного нечёткие края. Снимки остальных участков брюшной полости не выявили изменений, за исключением гепатомегалии, свойственной синдрому Иценко-Кушинга. Иccледование области гипофиза и окружающих тканей также не выявило каких-либо патологических изменений. В дополнение, в связи с обнаружением экстрагипофизарной опухоли, было проведено обследование органов грудной клетки. Все структуры были нормальной морфологии.
 |
|
Фото 1. Снимок КТ. А — левый надпочечник (показан стрелкой) и В — правый надпочечник (стрелка) и опухоль (обведена) в левой срединной части живота. |
Эндокринная биохимия
Основываясь на данных КТ, мы решили, что синдром Иценко-Кушинга, очевидно, был вызван эктопической секрецией АКТГ. Поэтому было необходимо измерить уровни кортизола и АКТГ в плазме крови. Забор анализов был произведён сначала перед операцией, затем — перед выпиской пациента (на 4-е сутки). Для обоих гормонов образцы крови собирались в охлаждаемые пластиковые пробирки с антикоагулянтом и апротинином, и сразу же центрифугировались. Сыворотка хранилась при –30°С до тех пор, пока пробы не были проведены. Образцы были направлены в биохимическую лабораторию Госпиталя ветеринарной медицины факультета ветеринарных наук Университета Буэнос-Айреса. Проба проводилась с использованием энзимного набора для иммунопроб от Alpco Diagnostics (Windham, NH, USA). Для АКТГ был использован набор ACTH Elisa c уровнем чувствительности 0,46 pg/ml; для кортизола — Cortisol Elisa, чувствительность 0,4 µg/dl.
Тест CRH, который различает гипофиз-зависимый и эктопический АКТГ [20, 10] не мог быть проведён, так как в нашей стране нет необходимых для него реактивов.
Операция
Пациенту была проведена операция, в ходе которой хирурги удалили опухоль размерами 5×7×9 см, располагавшуюся в мезогастральной области между двумя слоями брыжейки ободочной кишки. Опухоль находилась вблизи левого надпочечника, была хорошо васкуляризована и имела чёткие, обрывистые контуры. Поджелудочная железа, печень, почки, ободочная кишка, желудок, 12-перстная кишка и регионарные лимфоузлы были тщательно осмотрены на предмет метастазов, однако никаких структурных изменений не было выявлено, за исключением диагностированной ранее гепатомегалии. Поэтому мы определили образование как первичную опухоль.
Пациент был отпущен через 72 часа после операции и ещё через 48 часов (5-е сутки) возвратился в Уругвай, где проводились дальнейший клинический контроль и наблюдение.
Гистология и иммунохимия
Опухоль была исследована методом гистологии (окраска гематоксилин-эозином), а также иммуногистохимическим (ИГХ) в 10% растворе формалина, с определением реакции на АКТГ, так как мы подозревали его эктопическую секрецию. Слои толщиной 3 µm были окрашены гематоксилин-эозином. Иммуногистохимическая реакция проводилась с использованием авидин-биотинового комплекса (АВС) и иммунопероксидазной системой выявления (Millipore IHC Select), с использованием мышиных моноклональных антител (1:400 в PBS) к аминоациным участкам АКТГ (Santa Cruz Biotechnology, SPM333). Снимки были сделаны на цифровую камеру DC180 и микроскоп DMLS Leica.
 |
|
Фото 2. Гистология (а) и иммуногистохимия (b,c). (а) Расположение опухолевых клеток, образующих группы в форме тяжей и розеток с интенсивно окрашенным ядром (H-E (40×)). (b) негативный снимок ИГХ (окраска гематоксилином), (с) коричневая окраска реакции на АКТГ в ядре и цитоплазме. Поликлональные анти-АКТГ-антитела, метод АВС, гематоксилин (40×) |
Этические аспекты
Данное исследование было одобрено Комитетом по этике факультета ветеринарных наук (CICUAL), согласно законодательству об экспериментах над животными в Аргентине и рекомендациям ВОЗ. Было получено подписанное владельцем согласие на проведение необходимых исследований, операцию и публикацию полученного материала.
Результаты
Перед операцией уровень АКТГ плазмы крови составлял 28,6 pmol/l (при норме 5,5–14,3 pmol/l), а кортизола — 220,7 nmol/l (при норме 22,07–110,4 nmol/l). Через 4 суток после операции эти показатели снизились и составляли 11 pmol/l — для АКТГ и 88,3 nmol/l — для кортизола.
Гистология и иммуногистохимия
Гистологическое исследование выявило наличие полигональных кубовидных клеток, формирующих розетки и псевдоальвеолярные структуры, васкуляризованную фиброзную строму карциномы, увеличенное гиперхроматозное ядро и атипичную эозинофильную цитоплазму, что соответствует описанию строения нейроэндокринной опухоли (Ashley 1990). Иммуногистохимический анализ дал положительную реакцию на АКТГ в виде активной диффузной иммунореактивности ядра и цитоплазмы клеток опухоли к анти-АКТГ-антителам.
Улучшение клинического состояния после операции
Через 5 суток после операции, перед возвращением в Уругвай, владелец отметил у собаки нормализацию аппетита, собака могла принимать твёрдую пищу и жидкость. Контроль электролитов на 10-е сутки выявил небольшую гиперкалиемию (5,8 mEq/l, при норме 3,7–5,5 mEq/l), нормальный уровень Na (140 mEq/l, при норме 140–155 mEq/l), но с нарушением Na/K соотношения — 24,1/1 (при норме 27/1–31/1), без признаков надпочечниковой недостаточности. В связи с этими данными, а также с возможностью развития надпочечниковой недостаточности, пациенту было назначено: гидрокортизон 0,5 мг/кг каждые 12 ч. в течение 3 дней, далее та же доза 1 раз в день в течение 3 дней, далее 0,25 мг/кг/в день в течение 3 дней и, наконец, последние три дозы 0,25 мг/кг вводились каждые 48 часов. Повторный анализ после курса лечения гидрокортизоном выявил нормализованные значения К, Na и Na/K соотношения (148 mmol/l, 4,2 mmol/l и 35,2/1 соответственно). Через 60 дней, по словам владельца, он отметил снижение объёма живота собаки и её веса (8 700 кг), также не отмечалось симптомов, связанных с синдромом Иценко-Кушинга. Биохимические анализы, взятые в этот раз, выявили снижение уровня печёночных энзимов, в анализе электролитов и уровня глюкозы не было отклонений от нормы. Через год после операции пациент был стабилен, без признаков рецидива, клинические анализы также были в пределах нормы.
Таблица 1. Биохимический анализ крови
|
Биохимия |
До операции |
После операции |
После операции |
|
Постановка диагноза |
60 дней |
1 год |
|
|
AP (UI/l) |
1250 |
450 |
200 |
|
GPT/ALT (UI/l) |
120 |
60 |
36 |
|
GOT/AST (UI/l) |
55 |
32 |
45 |
|
Glu (mmol/l) |
5,9 |
3,8 |
4,8 |
|
Na+ (mEq/l) |
147 |
157 |
152 |
|
K+ (mEq/l) |
5,0 |
4,8 |
5,2 |
AP — щелочная фосфатаза (норма до 300 UI/l); GPT/ALT — ГПТ/АЛТ (норма до 50 UI/l); GOT/AST — ГОТ/АСТ (норма до 50 UI/l); глюкоза (норма 3,4–6,2 mmol/l); Na — натрий (норма 140–155 mEq/l), K — калий (норма 3,7–5,5 mEq/l)
Выводы
В данном докладе нами был описан клинический случай развития синдрома Иценко-Кушинга у собаки вследствие эктопической секреции АКТГ клетками нейроэндокринной опухоли, располагавшейся в брыжейке ободочной кишки, что было подтверждено иммуногистохимическим анализом.
Случаи, описанные Churcher [3] и Galac et al.[6], оба в чём-то схожи с нашим, однако есть и различия. В случае, который описывает Churcher, гиперкортицизм был вызван наличием печёночного карциноида, а в случае у Galac et al. — нейроэндокринной опухолью, располагавшейся в поджелудочной железе. В нашем случае опухоль не относилась к каким-либо конкретным органам, а располагалась в брыжейке кишечника. Остальные авторы описывали случаи эктопической секреции АКТГ нейроэндокринными опухолями, которые имели редкую или атипичную локализацию и проявление [12, 21, 27]. Наиболее типичными местами локализации для АКТГ-секретирующих карцином являются лёгкие, щитовидная железа, а также мозговая зона надпочечников [4, 26, 21].
Несмотря на все сходства, ни в одном из 3 случаев не произошло супрессии кортизола после введения дексаметазона, поскольку его уровень был изначально снижен [3, 6]. Неэффективность супрессии дексаметазоном ожидаема в случаях неоплазии надпочечников и гипофизарной микроаденомы [13, 18, 14]; оба эти сценария были исключены нами после проведения комплексного обследования. Тем не менее в медицине человека подобная низкая эффективность дексаметазона вкупе с отсутствием изменений в гипофизе и надпочечниках обязывают врача провести обследование на предмет карциномы, продуцирующей экстрагипофизарный АКТГ [18, 19].
На снимках КТ гипофиз не был изменён, а оба надпочечника были гиперплазированы, так же, как и в докладах о похожих случаях у собак. То, что мы нашли интраабдоминальную опухоль, вкупе с клиническими и биохимическими проявлениями синдрома Иценко-Кушинга, дало нам основание предполагать эктопическую секрецию АКТГ, что клинически подтверждалось высокими уровнями АКТГ и кортизола в плазме. В случаях эктопической секреции АКТГ, описанных в медицине человека, концентрация в плазме обоих гормонов значительно выше, чем в случаях гипофиз-зависимого синдрома Иценко-Кушинга [9, 19, 1, 16]. Согласно этим отчётам, высокий уровень АКТГ без признаков гипофизарной опухоли говорит в пользу его эктопической секреции. В медицине человека CRH-тест рекомендуется проводить с целью дифференциальной диагностики между кортикотропной аденомой и эктопической секрецией АКТГ. Большинство пациентов с эктопической секрецией не реагируют на этот тест, за исключением небольшого количества [17, 20, 10]. В ветеринарии этот тест проводился только в случае Galac et al. [6]. К сожалению, в нашей стране нет реактивов, необходимых для данного теста, поэтому мы не смогли его провести. Таким образом, предполагая наличие эктопической секреции АКТГ, мы опирались на уровни кортизола и АКТГ в крови. Тот факт, что уровень этих гормонов был повышен при неизменённом гипофизе, а также наличие вненадпочечниковой опухоли, согласуется с докладами о схожих случаях из медицины человека, а также с докладом Galac et al. [6]. В докладе Churcher [3] концентрация АКТГ была в пределах нормы, что было неожиданным для клиники эктопической секреции АКТГ моментом.
Уровень калия в нашем случае находился в пределах нормы. Однако в отчётах из исследований в области медицины человека, а также в отчётах Churcher и Galac, гипокалиемия была бы ожидаема [9, 28, 11]. Возможно, что относительно малый промежуток времени между появлением клинических симптомов и началом лечения не дал возможности развиться патогенетическим механизмам, приводящим к гипокалиемии. Изменения электролитного баланса вместе с недостаточностью надпочечников, которые были выявлены позднее и требовали поддержки гидрокортизоном на короткий период, можно объяснить резким снижением АКТГ после удаления опухоли. Тест на стимуляцию АКТГ, который мог подтвердить недостаточность надпочечников, не был выполнен ввиду нехватки времени: хозяин собаки оставался в Буэнос-Айресе для проведения курса терапии гидрокортизоном, основанной на результатах ионограммы, которая свидетельствовала о надпочечниковой недостаточности. Тот факт, что этот эпизод не повторялся после прекращения терапии гидрокортизоном, говорит о том, что секреция гипофизом АКТГ вернулась в норму.
Существенное отличие нашего случая от двух других в том, что иммуногистохимический анализ для АКТГ был положительным, что говорит о том, что опухоль вырабатывала собственный АКТГ, что представляет собой классический случай эктопической секреции АКТГ. В двух других случаях, упомянутых выше, иммуногистохимический анализ не дал положительной реакции на АКТГ, что также бывает в подобных случаях, и было описано в докладах из медицины человека [5, 1].
Тот факт, что клинические симптомы, вызванные гиперкортицизмом, начали регрессировать сразу после операции, а концентрация АКТГ и кортизола вернулась в норму без дополнительной гормональной терапии, подтверждает, что причиной синдрома Иценко-Кушинга была абдоминальная опухоль, без метастазов или других гипофизарных или надпочечниковых опухолей на момент операции. Это важный момент, так как в случае, изложенном Galac et al. [6], были обнаружены метастазы первичной опухоли, и было необходимо проводить терапию трилостаном, чтобы контролировать гиперкортицизм, а в случае Churcher [3] собака после операции умерла.
В заключение: в случаях, когда симптоматические проявления не реагируют на введение дексаметазона и не характеризуются наличием гипофизарной или надпочечниковой опухоли (что подтверждается, к примеру, КТ), следует принять в расчёт возможность эктопической секреции АКТГ нейроэндокринной опухолью. На наличие этих опухолей могут указывать высокие уровни кортизола АКТГ в плазме крови, а также важным является проведение CRH-теста, если есть такая возможность, как это делается в медицине человека. Обследование органов брюшной полости и грудной клетки посредством МРТ или сцинтиграфии с октреотидом в таких случаях необходимо проводить, чтобы выявить наличие карциномы. Наконец, эктопическая секреция как почва для развития синдрома Иценко-Кушинга у собак должна рассматриваться как потенциальный этиологический фактор для данного заболевания.
Литература
1. Alexandraki KI, Grossman AB (2010): The ectopic ACTH syndrome. Review Endocrinology Metabolism Disorder 11, 117–126.
2. Ashley DJB (1990): Carcinoid (amine-secreting) tumour. In: Evans' Histological Appearances of Tumours, 4th ed. Churchill Livingstone, London. 341–353.
3. Churcher RK (1999): Hepatic carcinoid, hypercortisolism and hypokalaemia in a dog. Austraian Veterinary Journal 77, 641–645.
4. Clark ES, Carney JA (1987): Pancreatic islet cell tumor associated with Cushingʼs syndrome. American Journal Surgery Pathology 8, 917–924.
5. Coates PJ, Doniach I, Howlet TA, Rees LH, Besser GM (1986): Immunocytochemical study of 18 tumours causing ectopic Cushingʼs syndrome. Journal of Clinical Pathology 39, 955–960.
6. Galac S, Kooistra HS, Voorhout G, van den Ingh TSGAM, Mol JA, van den Berg G, Meij BP (2005): Hyperadrenocorticism in a dog due to ectopic secretion of adrenocorticotropic hormone. Domestic Animal Endocrinology 28, 338–348.
7. Feldman EC, Nelson RW, Feldman MS (1996): Use of low- and high-dose dexamethasone tests for distinguishing pituitary-dependent from adrenal tumor hyperadrenocorticism in dogs. Journal American Veterinary Medical Association 209, 772–775.
8. Harkema JR, Jones SE, Naydan DK, Wilson DW (1992): An atypical neuroendocrine tumor in the lung of a Beagle dog. Veterinary Pathology 29, 175–179.
9. Howlett TA, Drury PL, Perry L, Doniach I, Rees LH, Besser GM (1986): Diagnosis and management of ACTH-dependent Cushingʼs syndrome: comparison of the features in ectopic and pituitary ACTH production. Clinical Endocrinology 24, 699–713.
10. Isidori AM, Kaltsas GA, Mohammed S, Morris DG, Jenkins P, Chew SL, Monson JP, Besser GM, Grossman AB (2003): Discriminatory value of the low-dose dexamethasone suppression test in establishing the diagnosis and differential diagnosis of Cushingʼs syndrome. Journal Clinical Endocrinology Metabolism 88, 5299–5306.
11. Isidori AM, Lenzi A (2007): Ectopic ACTH syndrome. Arquivos Brasileiros Endocrinologia and Metabologia 51, 1217–1225.
12. Johnson FD (1982): Ectopic ACTH syndrome in APUD tumors. Oncology 39, 358–361.
13. Kooistra HS, Voorhout G, Mol JA, Rijnberk, A (1997): Correlation between impairment of glucocorticoid feedback and the size of the pituitary gland in dogs with pituitary dependent hyperadrenocorticism. Journal Endocrinology 152, 387–394.
14. Kooistra HS, Galac S (2012): Recent Advances in the Diagnosis of Cushingʼs Syndrome in Dogs. Topics in Companion Animal Medicine 27, 21–24.
15. Kuwata K, Shibutani M, Kemmochi Y, Taniai E, Morita R, Ogawa B, Mitsumori K (2010): A neuroendocrine carcinoma of undetermined origin in a dog. Journal of Toxicology Pathology 23, 151–155.
16. Ma Y, Aitelli C, Dobson RW, Konduri K (2010): Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome: a diagnostic challenge and review of the literature. Proceedings (Baylor University Medical Center) 23, 426–428.
17. Malchoff CD, Orth DN, Abboud C, Carney JA, Pairolero PC, Carey PM (1988): ectopic ACTH syndrome caused by a bronchial carcinoid tumor responsive to dexamethasone, metyrapone and corticotrophin-realising factor. American Journal Medicine 84, 760–764.
18. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A (1998): The diagnosis and differential diagnosis of Cushingʼs syndrome and pseudo-Cushingʼs states. Endocrine Reviews 19, 647–672.
19. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK (2006): Cushingʼs syndrome. Lancet 367, 1605–1617.
20. Nieman LK, Oldfield EH, Wesley R, Chrousos GP, Loriaux DL, Cutler GB Jr (1993): A simplified morning ovine corticotrophin releasing hormone stimulation test for the differential diagnosis of adrenocorticotro- pin-dependent Cushingʼs syndrome. Journal Clinical Endocrinology Metabolism 77, 1308–1312.
21. Otsuka F, Miyoshi T, Murakami K, Inagaki K, Takeda M, Ujike K, Ogura T, Omori M, Doihara H, Tanaka Y, Hashimoto K, Makino H (2005): An extra-adrenal abdominal pheochromocytoma causing ectopic ACTH syndrome. American Journal Hypertension 18, 1364–1368.
22. Patnaik AK, Lieberman PH, Hurvitz AI, Johnson GF (1981): Canine hepatic carcinoids. Veterinary Pathology 18, 445–453.
23. Pivonello R, De Martino MC, De Leo M, Lombardi G, Colao A (2008): Cushingʼs syndrome. Endocrinology Metabolism Clinics North America 37, 135–149.
24. Rijnberk A, van Wees A, Mol JA (1988): Assessment of two tests for the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. Veterinary Record 122, 178–180.
25. Sako T, Shimoyama Y, Akihara Y, Ohmachi T, Yamashita K, Kadosawa T, Nakade T, Uchida E, Okamoto M, Hirayama K, Taniyama H (2005): Neuroendocrine carcinoma in the nasal cavity of ten dogs. Journal Comparative Pathology 133, 155–163.
26. Terzolo M, Reimondo G, Ali A, Bovio S, Daffara F, Paccotti P, Angeli, A (2001): Ectopic ACTH syndrome: molecular bases and clinical heterogeneity. Annals Oncology 12, S83–S87.
27. Thomas T, Zender S, Terkamp C, Jaeckel E, Manns MP (2013): Hypercortisolaemia due to ectopic adrenocorticotropic hormone secretion by a nasal paraganglioma: a case report and review of the literature. BMC Research Notes 6, 331–635.
28. Ulick S, Wang JZ, Blumenfeld JD, Pickering TG (1992): Cortisol inactivation overload: a mechanism of mineralocorticoid hypertension in the ectopic adrenocorticotropin syndrome. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 74, 963–967.
29. Vergine M, Pozzo S, Pogliani E, Rondena M, Roccabianca P, Bertazzolo W (2005): Common bile duct obstruction due to a duodenal gastrinoma in a dog. The Veterinary Journal 170, 141–143.
Источник: Veterinarni Medicina 59, 2014 (7): 352–358. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/ by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
СВМ № 1/2015