Максим Беленсон, Светлана Коробова, ветеринарная клиника «Белый клык», Москва
Спонтанный гиперадренокортицизм (ГАК, синдром Кушинга) — одна из наиболее частых эндокринопатий собак. Он возникает в результате нарушений в системе регуляции синтеза и секреции глюкокортикоидов и сопровождается хронической гиперкортизолемией. Причиной таких нарушений может быть гормонально активная опухоль коры надпочечника, которая действует автономно и не подчиняется регулирующему влиянию гипофиза, или аденома гипофиза, избыточно секретирующая адренокортикотропный гормон (АКТГ) и посредством этого вызывающая гиперфункцию коры надпочечников. Гипофизарная форма — самый распространённый вариант ГАК. На её долю приходится около 85% всех случаев спонтанного гиперадренокортицизма.
Препаратами выбора при лечении гипофизарной формы гиперадренокортицизма на сегодняшний день являются митотан и трилостан (Веторил). Последний становится всё более популярным в силу некоторых преимуществ. Среди них можно назвать меньшую инцидентность побочных эффектов, большую предсказуемость на начальном этапе лечения и лучшие показатели средней выживаемости пациентов. Рассмотрим небольшую справочную информацию о трилостане.
Трилостан (Trilostane (4, 5-epoxy-17-hydroxy-3-oxoandrostane-2-carbonitrile) — гормонально неактивный препарат стероидной природы, предназначенный для перорального приёма, селективно ингибирующий 3-гидроксистероиддегидрогеназу (3B-HSD). Чтобы понять механизм его действия, необходимо обратить внимание на этапы стероидогенеза. Предшественником всех стероидных гормонов является холестерин. Синтез стероидных гормонов осуществляется путём последовательных ферментативных реакций, в результате которых он превращается в конечный продукт — необходимый гормон.
Применяемый при лечении ГАК трилостан целенаправленно подавляет действие фермента — 3B-HSD. В отсутствие этого фермента невозможно протекание дальнейших реакций превращения: из прегненолона в прогестерон, из 17-гидрокси-прегненолона в 17-гидрокси-прогестерон и из дегидроэпиандростерона (DHEA) в андростендион. Таким образом, блокируется синтез конечных продуктов стероидогенеза в надпочечниках, гонадах и плаценте.
Установлено, что для ингибирования синтеза стероидов в надпочечниках требуются меньшие дозы трилостана, чем для подавления стероидогенеза в других органах. Также отмечено, что применение трилостана значительно снижает концентрацию кортизола в сыворотке крови, но не приводит к значительному снижению базальной концентрации альдостерона. Из этого следует вывод, что правильно подобранная доза действует локально, в нужном направлении и предотвращает негативные последствия избыточной продукции АКТГ гипофизом.
Лечение трилостаном обычно не представляет сложностей. Предложено несколько протоколов применения этого препарата. Несмотря на некоторые их различия, принцип лечения трилостаном остаётся общим. Лечение начинается с назначения минимальной дозы, которая в последующем увеличивается на основании результатов тестов с АКТГ.
Официальные рекомендации по применению Веторила (трилостана) предполагают его назначение в стартовой дозе 2,2–6,7 мг/кг один раз в сутки с кормом (таб. 1).
Таблица 1. Стартовая доза Веторила
| Вес животного (кг) | Стартовая доза (мг × 1 раз в день) |
| ≥ 1,7 до < 4,5 | 10 |
| ≥ 4,5 до < 10 | 30 |
| ≥ 10 до < 20 | 60 |
| ≥ 20 до < 40 | 120 (2 × 60 мг) |
| ≥ 40 до < 60 | 180 (3 × 60 мг) |
Через 10–14 дней после начала лечения рекомендуется проведение теста с АКТГ (через 4–6 часов после применения Веторила) для коррекции стартовой дозы (таб. 2).
Мы практикуем следующий подход: на первом этапе трилостан назначается в дозе 2–3 мг/кг в сутки, обычно разделённой на два приёма. Контроль адекватности дозы проводится при помощи тестов с АКТГ один раз в 10–12 дней (назначается на время через 2–4 часа после применения трилостана). На их основании осуществляется коррекция дозы до необходимой, как показано в таблице 2. Далее, после выбора окончательной дозы трилостана, контрольные тесты с АКТГ выполняются с интервалом один раз в 3–4 месяца на протяжении всего срока применения препарата.
Таблица 2. Коррекция дозы в зависимости от результатов теста с АКТГ
| Концентрация кортизола после стимуляции АКТГ (нмоль/л) | Действие |
| < 40 | Остановить лечение. Возобновить с меньшей дозой |
| 40–150 | Продолжать в той же дозе |
| > 150–250 | Оставить дозу неизменной, если отмечается устранение клинических признаков ГАК. |
| Увеличить дозу, если клинические признаки ГАК не устраняются | 120 (2 × 60 мг) |
| > 250 | Увеличить дозу |
В отличие от лечения митотаном применение трилостана кажется более прогнозируемым. Контрольные тесты могут быть запланированы заранее, что кажется удобным и для владельца животного, и для клинициста.
Ингибируя 3B-HSD, трилостан подавляет продукцию кортизола, способствуя снижению его концентрации в крови. Действие это обратимо. Кроме того, трилостан теоретически не должен оказывать непосредственного токсического влияния на какой-либо из органов. Губительное действие его на организм в основном связано со способностью провоцировать гипоадренокортицизм при передозировке. Прекращение лечения трилостаном в этом случае приводит к увеличению концентрации кортизола в крови и устранению признаков гипоадренокортицизма. Короткая заместительная терапия глюкокортикоидом в этот период часто бывает необходима. Дальнейшая отмена трилостана теоретически должна приводить к рецидиву клинических признаков гиперадренокортицизма.
Назначая трилостан, клиницист ориентируется на пожизненное применение этого препарата и не ожидает его непосредственного губительного действия на какой-либо из органов. Однако существует ряд сообщений, констатирующих возникновение признаков гипоадренокортицизма на фоне лечения трилостаном, которые отмечались и после отмены этого препарата и имели стойкий характер.
В 2004 году P. S. Chapman, D. F. Kelly, J. Archer, D. J. Brockman и R. Neiger сообщили о клиническом случае стойкого гипоадренокортицизма у 10-летнего стаффордширского терьера, который развился вскоре после начала лечения ГАК трилостаном. Гистологический анализ надпочечников показал некроз коры с явлениями реактивного воспаления и фиброза.
В 2008 году опубликована статья I.K. Ramsey, J. Richardson, Z. Lenard, A. Tebb и P. Irwin, в которой описывался 12-летний миниатюрный пудель с гипофизарным ГАК, продемонстрировавший клинические и лабораторные признаки изолированного гипокортицизма после начала лечения трилостаном. Структура надпочечников была оценена при помощи УЗИ, были выявлены признаки, характерные для некроза коры.
В нашей практике также имеются два случая возникновения гипоадренокортицизма, которые развились в начале лечения трилостаном и проявили себя в ближайшее время после первой пробы с АКТГ.
Случаи, описанные в литературных источниках и зафиксированные клиницистами в своей практике, заставили подозревать, что трилостан всё же способен каким-то образом приводить к некрозу коры надпочечников. Эта проблема вызвала некоторый интерес. C.E. Reusch, N. Sieber-Ruckstuhl, M. Wenger, H. Lutz, A. Perren, A. Pospischil в 2007 году представили обзор гистологических исследований надпочечников собак, страдавших ГАК и получавших лечение трилостаном. Пять из семи гистологичесих заключений демонстрировали разную степень некроза коры надпочечников, в двух из которых эти поражения были тяжёлыми. Среди прочего в этом исследовании было отмечено, что у некоторых собак обнаруживались поражения надпочечников, способные привести к гипоадренокортицизму.
В 2011 году были опубликованы результаты исследования, проведённого на крысах, которое демонстрировало, что причиной негативных изменений коры надпочечников у этих животных является не трилостан, а АКТГ (W.A. Burkhardt, F. Guscetti и др.). По итогам исследования возникло предположение, что трилостан, вероятно, может быть косвенным участником развития стойкого гипоадренокортицизма у собак, подвергшихся лечению гипофизарного ГАК. Не исключено, что подобное явление может иметь место и при лечении митотаном, но маскируется действием самого препарата или приписывается его свойству разрушать кору надпочечников. На сегодняшний день, на наш взгляд, клиницисту можно сделать один полезный вывод. Лечение собак, страдающих гипофизарной формой ГАК, при помощи трилостана может сопровождаться развитием стойкого гипоадренокортицизма. К счастью, частота подобных осложнений очень невелика. Однако этот момент должен учитываться клиницистами и доводиться до сведения владельцев больных ГАК животных в случаях, когда планируется применение трилостана.
Список литературы
1. Histological evaluation of the adrenal glands of seven dogs with hyperadrenocorticism treated with trilostane. C. E Reusch, N. Sieber-Ruckstuhl, M. Wenger, H. Lutz, A. Perren, A. Pospischil, The Veterinary Record, February 17, 2007.
2. Persistent isolated hypocortisolism following brief treatment with trilostane. RAMSEY, RICHARDSON, LENARD, TEBB, IRWIN, Australian Veterinary Journal Volume 86, No 12, December, 2008.
3. Adrenocorticotropic hormone, but not trilostane, causes severe adrenal hemorrhage, vacuolization, and apoptosis in rats. W.A. Burkhardt et al. / Domestic Animal Endocrinology 40 (2011) 155–164.
4. Adrenal necrosis in a dog receiving trilostane for the treatment of hyperadrenocorticism. P. S. CHAPMAN et al. / Journal of Small Animal Practice (2004) 45, 307–310.
СВМ № 2/2014