→ Аденокарцинома молочной железы кошек

Краткая характеристика

Аденокарцинома молочной железы кошек — злокачественная эпителиальная опухоль, происходящая из железистого эпителия протоков и альвеол молочной железы. В подавляющем большинстве случаев новообразования молочных желёз у данного вида представлены именно карциномами: по разным оценкам, от 80 до 96% всех опухолей молочной железы кошек являются злокачественными, а соотношение злокачественных и доброкачественных форм составляет не менее 4:1. Наиболее распространённый гистологический тип — простая аденокарцинома, развивающаяся из люминального эпителия. Опухоль отличается высокой агрессивностью, склонностью к местной инвазии и раннему лимфогенному и гематогенному метастазированию. Прогноз в значительной степени определяется размером первичного очага на момент диагностики, состоянием регионарных лимфатических узлов и гистологической степенью злокачественности.

Этиология

Ведущим этиологическим фактором развития аденокарциномы молочной железы у кошек признаётся гормональное влияние. Многочисленные исследования демонстрируют выраженный защитный эффект овариогистерэктомии, выполненной в раннем возрасте. Кошки, стерилизованные до шестимесячного возраста, имеют снижение риска развития опухолей молочной железы на 91%; стерилизация до года — на 86%. Интактные кошки представлены в популяции пациентов с опухолями молочной железы в семь раз чаще по сравнению с контрольной группой. При этом стерилизация, выполненная после двухлетнего возраста, не оказывает значимого протективного эффекта.

Важную роль играет экзогенное введение прогестинов. Применение препаратов на основе медроксипрогестерона ацетата для подавления половой охоты или коррекции поведенческих нарушений достоверно повышает риск развития как доброкачественных, так и злокачественных новообразований молочной железы — как у самок, так и у самцов. Описан дозозависимый эффект: регулярное применение сопряжено с большим риском, нежели эпизодическое.

Рецепторы эстрогена и прогестерона обнаруживаются в нормальной ткани молочной железы и доброкачественных новообразованиях, однако в злокачественных опухолях и метастазах их экспрессия часто утрачивается, что свидетельствует о гормон-независимом характере прогрессии опухоли на поздних стадиях. Вирусная этиология, предполагавшаяся в ранних публикациях, не получила убедительного подтверждения. В отличие от собак, ожирение не рассматривается в качестве фактора риска для кошек.

Эпизоотология

Опухоли молочной железы занимают третье место по частоте встречаемости среди всех новообразований кошек после лимфомы и опухолей кожи, составляя порядка 17% от общего числа неоплазий. Заболеваемость оценивается в 25,4 случая на 100 000 кошек в год. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет 10–12 лет. Заболевание регистрируется преимущественно у интактных самок; у котов встречается крайне редко и, как правило, ассоциировано с предшествующей гормональной терапией прогестинами.

Породная предрасположенность не является строго доказанной, однако в ряде исследований отмечена повышенная частота встречаемости у кошек сиамской и ориентальной пород, а также у домашних короткошёрстных кошек. У сиамских кошек описано развитие карциномы молочной железы в более молодом возрасте (до девяти лет). Истинная распространённость может варьировать в зависимости от региональных особенностей и культурных норм в отношении кастрации домашних животных.

Множественное поражение молочных желёз встречается часто: в одном из исследований синхронные опухоли в нескольких пакетах выявлены у 60% кошек. Поражения, как правило, ипсилатеральные, однако возможна и двусторонняя локализация. Некоторые авторы указывают на преимущественное поражение каудальных (абдоминальных) пар молочных желёз, хотя данная закономерность не является строго установленной.

Патогенез и клиническая картина

Патогенез аденокарциномы молочной железы связан с многоступенчатым процессом генетических и эпигенетических изменений в клетках железистого эпителия под влиянием гормональных факторов. Повторяющиеся эстральные циклы создают пролиферативный фон, способствующий накоплению мутаций. На ранних этапах опухолевый рост может быть гормон-зависимым, однако по мере прогрессии и дедифференцировки происходит утрата рецепторов к эстрогену и прогестерону, и опухоль приобретает автономный характер роста.

Гистологически большинство опухолей молочной железы кошек представляют собой простые аденокарциномы, происходящие из люминального эпителия протоков и альвеол. Выделяют тубулопапиллярный, солидный, криброзный и муцинозный подтипы. Сложные и смешанные карциномы, вовлекающие как люминальный, так и миоэпителиальный компоненты, у кошек встречаются значительно реже, чем у собак, однако ассоциированы с относительно лучшим прогнозом. Отдельную форму представляет воспалительная карцинома молочной железы, характеризующаяся крайне агрессивным течением, диффузным отёком, гиперемией и болезненностью желёз вследствие массивной лимфатической эмболии.

Клинически аденокарцинома молочной железы проявляется в виде одиночного или множественных подкожных узловых образований в проекции одного или нескольких пакетов молочных желёз. На ранних стадиях узел может быть подвижным и дискретным; по мере прогрессии опухоль фиксируется к подлежащим тканям, возможно изъязвление кожи. В ряде случаев макроскопическая картина не позволяет оценить истинную распространённость процесса без предварительной стрижки шерсти. Регионарные лимфатические узлы (подмышечные и паховые) могут быть пальпируемо увеличены, однако нормальный размер узла не исключает метастатического поражения. При воспалительной карциноме железы отёчны, горячи на ощупь и резко болезненны, что может напоминать мастит или фиброаденоматозную гиперплазию. Системные проявления — снижение массы тела, вялость, анорексия — характерны для поздних стадий заболевания. Следует отметить, что почти у половины кошек с отдалёнными метастазами клинические признаки общего заболевания могут отсутствовать.

Диагностика

Диагностический алгоритм при подозрении на аденокарциному молочной железы у кошки включает клинический осмотр, цитологическое исследование, полное стадирование и обязательное гистологическое исследование операционного материала.

При клиническом осмотре оценивают размер, консистенцию, подвижность и количество узловых образований, состояние кожи над ними, а также пальпируют доступные регионарные лимфатические узлы. Цитологическое исследование тонкоигольного аспирата у кошек обладает большей диагностической ценностью, чем у собак, ввиду преобладания злокачественных форм: обнаружение атипичных эпителиальных клеток с признаками анизоцитоза и анизокариоза позволяет подтвердить неопластическую природу образования. Однако окончательный диагноз и определение гистологического подтипа возможны только при гистологическом исследовании.

Стадирование проводится в соответствии с системой TNM Всемирной организации здравоохранения, адаптированной для домашних животных. Стадия I: опухоль менее 2 см (T1), лимфатические узлы не поражены (N0), отдалённых метастазов нет (M0). Стадия II: опухоль 2–3 см (T2), N0, M0. Стадия III: опухоль более 3 см (T3) либо любое T при N1 (поражение регионарных узлов), M0. Стадия IV: любое T, любое N при наличии отдалённых метастазов (M1).

Обязательный объём стадирования включает: трёхпроекционную рентгенографию грудной полости (предпочтительно под анестезией с расправленными лёгкими) для выявления лёгочных метастазов, ультразвуковое исследование брюшной полости для оценки медиальных подвздошных лимфатических узлов и паренхиматозных органов, а также цитологическое исследование регионарных лимфатических узлов вне зависимости от их размера. При сомнительных результатах рентгенографии показана компьютерная томография грудной полости, обладающая большей чувствительностью в выявлении мелких метастатических очагов. Гематологическое и биохимическое исследование крови, а также анализ мочи выполняют для оценки общего состояния и выявления сопутствующих заболеваний у возрастных пациентов. Гистологическое исследование удалённой опухоли включает определение гистологического подтипа и градацию злокачественности по системе Elston и Ellis (оценка тубулярной дифференцировки, ядерного полиморфизма и митотической активности). Дополнительными прогностическими маркерами служат митотический индекс и индекс пролиферации Ki-67.

Лечение

Основным методом лечения аденокарциномы молочной железы кошек является хирургический. Ввиду высокой агрессивности опухоли и особенностей лимфатического дренажа у данного вида, операцией выбора признана унилатеральная мастэктомия — удаление единым блоком всей гряды молочных желёз вместе с подлежащими тканями и регионарными лимфатическими узлами. Паховый лимфатический узел, расположенный в толще каудальной молочной железы, удаляется вместе с ней; подмышечный узел подлежит обязательному иссечению при его увеличении или цитологическом подтверждении метастатического поражения. При двустороннем поражении выполняют билатеральную мастэктомию — одномоментно либо, что предпочтительнее с точки зрения снижения послеоперационной заболеваемости, в два этапа с интервалом две-три недели.

Менее радикальные вмешательства — нодулэктомия, простая или региональная мастэктомия — у кошек не рекомендуются, так как объём операции достоверно влияет на безрецидивный интервал и общую выживаемость. В ряде исследований радикальная мастэктомия ассоциирована с трёхкратным увеличением продолжительности жизни по сравнению с локальным иссечением. Овариогистерэктомия, выполненная одновременно с мастэктомией, не продемонстрировала влияния на выживаемость или частоту рецидивирования, однако может быть целесообразна для исключения необходимости дальнейшего применения прогестинов.

Роль адъювантной химиотерапии остаётся предметом дискуссии. Наиболее изученным препаратом является доксорубицин в монорежиме или в комбинации с циклофосфамидом. В ретроспективных исследованиях медиана выживаемости кошек, получавших адъювантную химиотерапию доксорубицином, составила 448–460 дней, а в одном из исследований с контрольной группой — 1406 дней против 848 дней при только хирургическом лечении, однако различия не достигли статистической значимости. Несмотря на отсутствие безусловных доказательств эффективности, многие ветеринарные онкологи рекомендуют адъювантную химиотерапию при опухолях высокой степени злокачественности (grade III), размере более 3 см, поражении лимфатических узлов или наличии отдалённых метастазов. В терапии метастатического процесса определённый интерес представляет тоцераниб — ингибитор тирозинкиназ с антиангиогенным действием, однако данные об его эффективности ограничены малыми ретроспективными исследованиями.

Иммуномодулирующая терапия (БЦЖ, Corynebacterium parvum, левамизол, липосомальный мурамил-трипептид) не показала клинически значимого улучшения исходов. Применение антиэстрогенов (тамоксифен) у кошек не описано, что, по-видимому, связано с преимущественной эстроген-рецептор-негативностью злокачественных опухолей молочной железы у данного вида. Лучевая терапия и гормональная терапия не входят в стандартные протоколы лечения.

Профилактика

Наиболее эффективной мерой профилактики аденокарциномы молочной железы кошек является ранняя овариогистерэктомия. Стерилизация до шести месяцев снижает риск развития заболевания на 91%, до года — на 86%. Стерилизация в любом возрасте уменьшает риск на 40–60% по сравнению с интактными животными. Данный эффект объясняется устранением циклического гормонального воздействия на ткань молочной железы.

Категорически не рекомендуется применение прогестинов для контроля полового поведения. В случаях, когда гормональная терапия неизбежна, предпочтение следует отдавать эпизодическому, а не регулярному применению. Владельцев необходимо информировать о прямой связи между использованием препаратов на основе медроксипрогестерона ацетата и риском развития опухолей молочной железы как у самок, так и у самцов.

Вторичная профилактика сводится к раннему выявлению. Рекомендуется регулярная пальпация молочных желёз у некастрированных кошек старше шести-семи лет. Любое уплотнение, узел или изменение кожи в области молочных желёз является показанием для безотлагательного обращения к ветеринарному врачу-онкологу. Учитывая, что размер опухоли является одним из важнейших прогностических факторов (образования менее 2 см ассоциированы с медианой выживаемости свыше трёх лет, тогда как при размере более 3 см медиана выживаемости составляет от четырёх до двенадцати месяцев), ранняя диагностика имеет решающее значение для исхода заболевания.

Заключение

Аденокарцинома молочной железы кошек — одна из наиболее агрессивных неоплазий в ветеринарной онкологии мелких домашних животных. Преобладание злокачественных форм, высокая частота метастазирования уже на момент постановки диагноза (более чем у четверти пациентов) и ограниченная эффективность адъювантной терапии обусловливают настороженный прогноз для большинства пациентов. Ключевыми факторами, определяющими исход, являются размер первичной опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов и гистологическая степень злокачественности. Единственным методом лечения с доказанной эффективностью остаётся радикальное хирургическое вмешательство — унилатеральная мастэктомия, выполненная на ранней стадии заболевания. Профилактическая овариогистерэктомия в возрасте до шести месяцев является наиболее действенной стратегией снижения заболеваемости. Для практикующего ветеринарного врача принципиально важно рассматривать любое узловое образование молочной железы у кошки как потенциально злокачественное и проводить полное стадирование до начала лечения.