→ Дерматомиозит у собак

Краткая характеристика

Дерматомиозит (dermatomyositis, DM) — это наследственное воспалительное заболевание кожи и скелетных мышц, классифицируемое в группе ишемических дерматопатий. Заболевание характеризуется иммуномедиированной воспалительной ишемической васкулопатией с выраженной генетической предрасположенностью. У собак дерматомиозит преимущественно поражает кожу, в меньшей степени — поперечнополосатую мускулатуру.

Собачий дерматомиозит служит ценной спонтанной моделью для изучения ювенильного дерматомиозита человека, имея с ним выраженные клинические и гистопатологические сходства. Заболевание впервые было описано у колли и шетландских овчарок, где доказана его семейная природа. Современные исследования показали, что дерматомиозит представляет собой сложное полигенное заболевание с эпистатическими взаимодействиями, а не простой аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью, как считалось ранее.

Этиология

Этиопатогенез дерматомиозита многофакторный и включает генетическую предрасположенность, дисрегуляцию иммунной системы и внешние триггерные факторы.

Генетическая компонента. Геномные исследования методом ассоциации (GWAS) выявили три независимых генетических локуса, определяющих риск развития заболевания у колли и шетландских овчарок:

• Локус А (хромосома 10): мутация в гене PAN2, кодирующем субъединицу комплекса поли(А)-нуклеаз деденилирования, участвующего в регуляции деградации мРНК. Эта функция критически важна для контроля воспалительного ответа через стабилизацию транскриптов провоспалительных генов, содержащих аденин-урацил-богатые элементы (ARE), таких как интерлейкин-6.
• Локус В (хромосома 31): инсерция/делеция в некодирующей области 5′ гена MAP3K7CL, кодирующего киназу, преимущественно экспрессирующуюся в периферических лейкоцитах.
• Локус С (MHC класса II): специфический гаплотип DLA-DRB1, особенно в гомозиготном состоянии.

Анализ генотипов показал, что 9 из 27 возможных генотипических комбинаций несут умеренный (33–50% пенетрантность) или высокий (90–100% пенетрантность) риск развития дерматомиозита, объясняя 93% изученных случаев. Генотип AABB в сочетании с хотя бы одним аллелем риска локуса С демонстрирует 100% пенетрантность.

Установлена значимая обратная корреляция между количеством аллелей риска в локусах PAN2 и MAP3K7CL и возрастом начала заболевания: у собак с четырьмя аллелями риска развивается дерматомиоз в медианном возрасте 5 месяцев, тогда как при двух аллелях риска — в 18,5 месяцев.

Иммунологические механизмы. Центральным патогенетическим звеном является гиперактивация сигнального пути интерферона типа I. «ИФН-сигнатура» проявляется системной и тканевой (кожа, мышцы, кровь) гиперэкспрессией генов, индуцируемых интерфероном: MXA, ISG15, CXCL10. Интенсивность сигнатуры в коже прямо коррелирует с активностью кожных поражений и исчезает при ремиссии.

Эпизоотология

Дерматомиозит регистрируется преимущественно у молодых собак до 6 месяцев, хотя описаны случаи развития заболевания у взрослых животных. Половой предрасположенности не выявлено.

К семейному дерматомиозиту предрасположены породы:

• колли;
• шетландская овчарка (шелти);
• босерон (французская овчарка);
• бельгийская овчарка тервюрен;
• португальская водяная собака.

Указанные породы имеют доказанную наследственную предрасположенность с идентифицированными генетическими локусами риска.

Синдромы, клинически и гистологически сходные с дерматомиозитом (dermatomyositis-like disease), описаны у других пород: кувас, немецкая овчарка, вельш-корги, лейкленд-терьер, ротвейлер, чау-чау, пудель. Современные исследования показывают, что историческое различие между «семейным дерматомиозитом» и «подобным дерматомиозиту синдромом» носит скорее семантический, чем биологический характер, так как патогенетические механизмы идентичны.

Патогенез и клиническая картина

Патогенез. Дерматомиозит представляет собой первичную воспалительную васкулопатию. Центральный патологический процесс — иммуномедиированная атака на эндотелий мелких кровеносных сосудов, особенно эндомизиальных капилляров в мышцах и дермальных сосудов кожи. Эндотелиит приводит к сужению просвета сосудов, микротромбозу и гипоперфузии тканей. Результирующая ишемия вызывает атрофию и некроз волосяных фолликулов и эпидермиса (алопеция и язвенные поражения), а также дегенерацию мышечных волокон (атрофия и слабость).

Циркулирующие иммунные комплексы и иммуноглобулин G коррелируют с клинической тяжестью заболевания. Предполагается, что иммунные комплексы откладываются в стенках микрососудов, активируют каскад комплемента и способствуют развитию васкулопатии.

Триггерные факторы:

• Механическая травма (феномен Кёбнера): локализация поражений на костных выступах и точках давления объясняется действием повторяющихся микротравм.
• Ультрафиолетовое облучение: фотодистрибуция некоторых лицевых поражений и обострение после солнечной экспозиции указывают на роль УФ как триггерного фактора.
• Гормональные факторы: обострения связаны с периодом эструса.
• Вакцинация: поствакцинальная ишемическая дерматопатия, особенно после вакцинации против бешенства, клинически и гистологически неотличима от дерматомиозита. Ретроспективное исследование 177 случаев ишемической дерматопатии показало вероятную связь с недавней вакцинацией в 48,3% случаев. Считается, что вакцинация действует как мощный иммунный стимул, «разоблачающий» генетически детерминированный дерматомиозит.

Клинические проявления. Кожные изменения являются наиболее постоянной манифестацией заболевания. Начальные поражения появляются у молодых собак, часто в возрасте 7–11 недель, в виде транзиторных папул, пустул или везикул, быстро эволюционирующих в характерные эритему, алопецию, чешуйчатость и корочкообразование.

Характерная дистрибуция поражений включает области травматизации и плохого коллатерального кровообращения:

• лицо (периглазничные и периоральные области, морда);
• ушные раковины (особенно кончик и складки);
• кончик хвоста;
• кожа над костными выступами конечностей (запястья, скакательные суставы, пальцы).

Хронические поражения эволюционируют в постоянную рубцовую алопецию, кожную атрофию и пигментарные изменения (гиперпигментацию или гипопигментацию), создавая пятнистый вид (поикилодермия). Возможны изменения когтей (ониходистрофия, онихокоррексис, онихошизия).

Мышечное поражение развивается обычно после появления кожных изменений, и его тяжесть коррелирует с тяжестью дерматологической симптоматики. Наиболее частым мышечным признаком является атрофия жевательных мышц (височной и жевательной), которая может быть единственной миопатической манифестацией. В тяжёлых случаях развивается симметричная атрофия мышц головы, шеи, туловища и конечностей.

Функциональные нарушения включают затруднение захвата пищи, жевания и глотания (дисфагия). Описана патологическая походка — «жёстко-ходкая походка» (stiff-stilted gait) или «гусиная походка».

Развитие мегаэзофагуса — серьёзное осложнение, приводящее к регургитации, потере веса и высокому риску аспирационной пневмонии, частой причине летальности при тяжёлых формах дерматомиозита.

Зуд и болезненность обычно не являются характерными признаками, однако зуд может развиться при вторичных бактериальных инфекциях. Заболевание имеет волнообразное течение с периодами обострений и ремиссий.

Диагностика

Диагноз дерматомиозита базируется на комплексной оценке породной принадлежности, анамнеза, клинических признаков и дополнительных исследований с исключением дифференциальных диагнозов (демодекоз, дерматофитоз, бактериальный фолликулит, дискоидная красная волчанка, простой буллёзный эпидермолиз).

Гистопатология является краеугольным камнем диагностики. Биоптат кожи, взятой из свежего активного поражения, выявляет характерные изменения ишемической дерматопатии:

• пауклеточный интерфейсный дерматит (с минимальным воспалительным инфильтратом);
• атрофия волосяных фолликулов;
• вакуолизация кератиноцитов базального слоя эпидермиса;
• наличие апоптотических тел (тельца Чиватте);
• фиброз или накопление муцина в дерме;
• васкулярные изменения: «размытый» эозинофильный вид периваскулярного коллагена («smudged collagen») вместо явного некротизирующего васкулита.

Биопсия мышцы показывает интерстициальный и периваскулярный миозит с преобладанием лимфоцитов, плазматических клеток и гистиоцитов, ассоциированный с признаками дистресса мышечных волокон (дегенерация, некроз, регенерация, атрофия).

Электромиография (ЭМГ) — высокочувствительный метод обнаружения миопатии даже при отсутствии клинических признаков. Под анестезией регистрируется патологическая спонтанная электрическая активность в поражённых мышцах: фибриллярные потенциалы, положительные острые волны, биарные высокочастотные или миотонические разряды.

Генетическое тестирование для колли, шетландских овчарок и их помесей стало обязательным диагностическим и прогностическим инструментом. Тестирование трёх локусов риска (PAN2, MAP3K7CL, DLA) позволяет подтвердить генетическую предрасположенность и стратифицировать риск животного (низкий, умеренный, высокий).

Клиническая биохимия: определение активности креатинкиназы (КК) в сыворотке. Выраженное повышение указывает на активный миозит и повреждение мышц. Однако нормальное значение КК не исключает диагноза при минимальном, фокальном или хроническом мышечном поражении.

Иммунологические исследования: уровни циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулина G обычно повышены при нормальных уровнях IgA и IgM. Однако эти тесты неспецифичны и не входят в стандартный диагностический протокол.

Лечение

Терапия дерматомиозита симптоматическая, направленная на контроль воспаления и предотвращение прогрессирования заболевания. Выбор тактики зависит от тяжести клинических проявлений.

Лёгкие случаи могут спонтанно регрессировать без лечения. Рекомендуется назначение перорального витамина Е (200–800 МЕ/сут) и морских липидных добавок (100 мг/кг массы тела комбинированных ЭПК и ДГК).

Пентоксифиллин («Трентал») — препарат выбора для лёгких и умеренных случаев, часто используется в комбинации с другими препаратами при тяжёлых формах. Доза 25–30 мг/кг дважды в день с пищей для предотвращения рвоты. Механизм действия включает улучшение тканевой оксигенации и противовоспалительные свойства. Терапевтический эффект развивается через 2–3 месяца.

Глюкокортикоиды применяются при тяжёлых случаях. Преднизолон в дозе 1–2 мг/кг/сут с последующим снижением до минимальной эффективной дозы через день. Необходимо учитывать, что глюкокортикоидная терапия может усугубить существующую мышечную атрофию.

Ингибиторы киназ Януса (JAK-ингибиторы): оклацитиниб («Апоквел») представляет современный подход к терапии, блокируя сигнальный путь интерферона типа I. Доза 0,4–0,7 мг/кг дважды в день с последующим переходом на поддерживающую схему один раз в день. При резистентных случаях доза может быть увеличена до 1,0 мг/кг/сут. Перед началом терапии и регулярно в первый год проводится общий анализ крови и биохимический профиль для мониторинга побочных эффектов (в частности, миелосупрессии).

Циклоспорин — ингибитор кальциневрина, может рассматриваться как альтернатива или дополнение к основной терапии. Средняя доза 5,5 мг/кг/сут.

Топическая терапия: мазь такролимуса 0,1% дважды в день на поражённые участки показала эффективность и рекомендуется как вспомогательное лечение при умеренных и тяжёлых случаях.

Тетрациклин и ниацинамид описаны в единичных сообщениях как эффективные при некоторых случаях: 250 мг каждого препарата трижды в день для собак менее 10 кг и 500 мг каждого для собак более 10 кг. Пробная терапия проводится в течение двух месяцев.

Вспомогательные меры: защита от солнечного света (УФ-облучение усугубляет поражения), предотвращение механической травмы, контроль веса. При развитии мегаэзофагуса необходима коррекция способа кормления (вертикальное положение во время еды и 10–15 минут после).

Профилактика

Первичная профилактика дерматомиозита базируется на генетическом консультировании и ответственном разведении. Собаки с клиническими признаками заболевания независимо от тяжести не должны использоваться в племенной работе.

Генетическое тестирование щенков колли и шелти позволяет стратифицировать риск и осуществлять проактивный отбор племенных пар с целью минимизации производства щенков с высокорисковыми генотипическими комбинациями. Современное понимание эпистатических взаимодействий генов позволяет перейти от простой рекомендации не разводить клинически больных собак к активной стратегии селекции.

Для щенков пород с риском с неизвестным или высокорисковым генетическим статусом важна бдительность в период после вакцинации. Необходимо информировать владельцев о возможности развития кожных поражений в течение нескольких недель и месяцев после инъекций для обеспечения раннего вмешательства.

Вторичная профилактика включает предотвращение триггерных факторов: защиту от солнечной радиации, минимизацию механической травмы, контроль гормонального статуса у сук.

Заключение

Дерматомиозит у собак эволюционировал от загадочного наследственного заболевания к хорошо изученному комплексному генетическому расстройству с понятными молекулярными механизмами. Современное понимание патогенеза — ишемической васкулопатии, обусловленной дисрегуляцией сигнального пути интерферона типа I на фоне специфических генетических взаимодействий — трансформировало клинический подход к заболеванию.

Диагностика интегрирует генетическое тестирование как обязательный элемент наряду с гистопатологией и электромиографией, позволяя осуществлять раннюю стратификацию риска и точный прогноз. Терапевтический арсенал расширился от неспецифических иммуносупрессантов с выраженными побочными эффектами к таргетным препаратам, специфически блокирующим идентифицированные патогенетические пути. Ингибиторы киназ Януса, в частности оклацитиниб, представляют новую границу лечения, предлагая более эффективный и безопасный контроль заболевания.

Прогноз при дерматомиозите вариабелен: лёгкие случаи могут спонтанно регрессировать, тогда как тяжёлые формы с мышечным и эзофагеальным поражением имеют осторожный или неблагоприятного прогноз. Развитие мегаэзофагуса и аспирационной пневмонии остаётся основной причиной летальности. Долгосрочное управление хроническими формами требует регулярного мониторинга и адаптации терапии.

Модель собачьего дерматомиозита благодаря своей клинической релевантности и генетической сложности продолжает служить бесценным ресурсом для продвижения понимания и лечения этого инвалидизирующего заболевания как в ветеринарии, так и в медицине человека.

Читайте статьи о дерматомиозите:

30 октября, 2006

Дерматомиозит у щенка породы босерон