→ Идиопатическая тромбоцитопения у мелких домашних животных

Краткая характеристика

Идиопатическая тромбоцитопения, в международной ветеринарной литературе именуемая иммуноопосредованной тромбоцитопенией (immune-mediated thrombocytopenia, ITP) или первичной иммунной тромбоцитопенией (primary ITP, pITP), представляет собой приобретённое иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся разрушением тромбоцитов иммунной системой организма. Заболевание является распространённой причиной тяжёлой тромбоцитопении у собак, тогда как у кошек встречается значительно реже. ITP развивается вследствие образования антитромбоцитарных аутоантител, направленных против поверхностных антигенов циркулирующих тромбоцитов или, реже, мегакариоцитов костного мозга.

Клинически заболевание проявляется развитием кровоточивости вследствие нарушения первичного гемостаза. Тромбоцитопения определяется как снижение количества тромбоцитов в периферической крови ниже референсного диапазона; при ITP количество тромбоцитов обычно составляет менее 30 000/мкл, часто менее 10 000/мкл. Спонтанное кровотечение обычно не развивается до тех пор, пока количество тромбоцитов не снизится примерно до 30 000/мкл, а кровотечение после травмы (включая венепункцию, пункцию органов, хирургические вмешательства) — до уровня примерно 50 000/мкл.

Выделяют первичную (идиопатическую) и вторичную (ассоциативную) формы ITP. При первичной форме иммунное разрушение тромбоцитов развивается без выявимого провоцирующего фактора, тогда как при вторичной ITP тромбоцитопения обусловлена наличием ассоциированного заболевания, инфекции, применением лекарственных препаратов или другого триггера. Заболевание ассоциировано со значительной заболеваемостью и летальностью до 27% у собак.

Этиология

При первичной ITP точные этиологические факторы остаются неизвестными. Предполагается наличие генетической предрасположенности, нарушений иммунологической толерантности и развития аутоиммунной реакции против антигенов мембраны тромбоцитов. Образующиеся аутоантитела относятся к классам иммуноглобулинов, преимущественно IgG, реже IgM.

Вторичная ITP развивается под влиянием различных этиологических факторов. К инфекционным причинам относятся риккетсиозы: инфекции, вызванные Anaplasma platys, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia canis, Ehrlichia ewingii, Rickettsia rickettsii (возбудитель сыпного тифа Скалистых гор). У кошек инфекционные причины включают лейкоз кошек, инфекционный перитонит кошек, панлейкопению, токсоплазмоз.

Новообразования, такие как гемангиосаркома, лимфосаркома и карцинома, могут ассоциироваться с консумптивной тромбоцитопенией вследствие развития диссеминированного внутрисосудистого свёртывания или иммунных механизмов. Значительную роль играет лекарственная индуцированная тромбоцитопения. Механизм подавления костного мозга развивается после применения эстрогенов, хлорамфеникола, фенилбутазона, дифенилгидантоина, фенобарбитала, сульфаниламидов. Механизм ускоренного разрушения тромбоцитов реализуется после применения сульфизоксазола, аспирина, ристоцетина, левамизола, метициллина, пенициллина. Препарат ломустин, применяемый в химиотерапии, может вызывать пролонгированную тромбоцитопению, сохраняющуюся после отмены препарата.

Данные о роли вакцинации как причины ITP у собак ограничены; в редких случаях вакцинация может служить триггером. Наследственная макротромбоцитопения, вызванная мутациями в гене бета-1-тубулина, является доброкачественным состоянием, не требующим терапии, и должна дифференцироваться от патологической тромбоцитопении.

Эпизоотология

ITP является наиболее частой причиной тяжёлой тромбоцитопении у собак и значительно реже регистрируется у кошек. У собак заболевание преимущественно развивается у животных среднего возраста, при этом суки поражаются чаще, чем кобели. Выявлена породная предрасположенность: кокер-спаниели, особенно английские, составляют значительную долю больных животных. Другие предрасположенные породы включают старых английских овчарок, пуделей, ши-тцу, лабрадоров-ретриверов.

У кошек ITP регистрируется редко; описаны единичные случаи у британских короткошёрстных кошек. Заболевание может развиваться в любом возрасте, однако у собак чаще поражаются животные в возрасте от трёх до семи лет.

Патогенез и клиническая картина

Патогенез ITP многофакториален и включает несколько механизмов. Основным является образование антитромбоцитарных аутоантител, которые приводят к ускоренному клиренсу тромбоцитов ретикулоэндотелиальной системой, преимущественно в селезёнке. Антитела могут быть направлены против различных поверхностных антигенов тромбоцитов, включая гликопротеины интегриновой семьи. Комплемент-опосредованное разрушение тромбоцитов также играет значительную роль в патогенезе.

Цитотоксические Т-лимфоциты вносят вклад в развитие тромбоцитопении и могут вызывать разрушение тромбоцитов в отсутствие детектируемых поверхностно-ассоциированных иммуноглобулинов. Продукция тромбоцитов может быть ингибирована антителами и Т-клетками, направленными против мегакариоцитов, а также вследствие неадекватной концентрации тромбопоэтина.

Клиническая картина ITP вариабельна и не всегда коррелирует со степенью тромбоцитопении. Некоторые животные с крайне низким количеством тромбоцитов остаются клинически бессимптомными, тогда как другие с аналогичными показателями развивают угрожающее жизни кровотечение. Характерные клинические признаки включают петехии на слизистых оболочак и коже, экхимозы, мелену, гематурию, кровотечение из носа, кровоизлияния в глазное яблоко. Могут отмечаться слабость, летаргия, анорексия, бледность слизистых оболочек вследствие анемии, вызванной кровопотерей.

При массивном кровотечении развивается анемия, тахикардия, тахипноэ, признаки гиповолемического шока. Кровотечение в центральную нервную систему или лёгкие является показателем тяжести заболевания и требует неотложной терапии.

Диагностика

Диагноз ITP является исключительным и требует подтверждения иммуноопосредованного разрушения тромбоцитов с одновременным исключением других причин тромбоцитопении. Согласно консенсусу Американского колледжа внутренних болезней ветеринарной медицины (ACVIM), диагностический подход включает несколько этапов.

Общий анализ крови выявляет тромбоцитопению различной степени тяжести; при ITP количество тромбоцитов обычно менее 30 000/мкл. Важно исключить псевдотромбоцитопению, вызванную агглютинацией тромбоцитов в пробирке с ЭДТА или их адгезией к лейкоцитам. Мазок крови позволяет оценить морфологию тромбоцитов и исключить инфекционные агенты.

Биохимический анализ крови и анализ мочи направлены на выявление основного заболевания при вторичной ITP и оценку кровопотери. Исследование на инфекционные заболевания включает тестирование на болезнь Лайма, риккетсиозы, эрлихиоз, анаплазмоз у собак; на лейкоз кошек, инфекционный перитонит кошек, токсоплазмоз у кошек.

Диагностическим критерием иммунной природы тромбоцитопении служит детекция антитромбоцитарных антител. Прямая проба Кумбса для тромбоцитов выявляет иммуноглобулины и комплемент на поверхности тромбоцитов, однако чувствительность и специфичность метода варьируют. Тест на агглютинацию тромбоцитов может выявлять аутоантитела. При доступности применяется проточная цитометрия для детекции иммуноглобулинов на мембране тромбоцитов.

Биопсия костного мозга выполняется редко; она позволяет определить, являются ли мегакариоциты мишенью иммунного ответа, однако при ITP мегакариоциты редко являются первичной мишенью, и лечение не зависит от наличия или отсутствия гипомегакариоцитоза.

Исключаются другие причины тромбоцитопении: диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, портальная гипертензия, гиперспленизм, инфильтрация костного мозга, вирусные инфекции, токсикозы. Наследственная макротромбоцитопения исключается путём генетического тестирования у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей и других предрасположенных пород.

Лечение

Терапия ITP включает иммуносупрессию, применение иммуномодуляторов, гемотрансфузионную поддержку и лечение осложнений.

Иммуносупрессивная терапия является основой лечения первичной ITP. Глюкокортикоиды назначаются в иммуносупрессивных дозах: преднизон или преднизолон в дозе 2–4 мг/кг/сут в разделённых дозах. Дексаметазон может использоваться в стационарных условиях в дозе 0,1–0,2 мг/кг. При благоприятном ответе отмечается увеличение количества тромбоцитов в течение 5–7 дней.

Винкристин применяется как вспомогательное средство при клинически значимом кровотечении в дозе 0,02 мг/кг внутривенно однократно. Он ускоряет восстановление количества тромбоцитов и сокращает срок госпитализации. Препараты с этим действующим веществом следует с осторожностью применять у пород с мутацией гена ABCB1 (MDR1): колли, шелти, австралийские овчарки.

Человеческий внутривенный иммуноглобулин (hIVIg) в дозе 0,5–1,0 г/кг внутривенно в течение 6–12 часов однократно используется при тяжёлом кровотечении в сочетании с глюкокортикоидами. Препарат ускоряет восстановление тромбоцитов, однако его применение ограничено высокой стоимостью и ограниченной доступностью.

При отсутствии ответа на глюкокортикоиды или развитии рецидива назначаются вторичные иммуносупрессанты: азатиоприн (у собак в дозе 2 мг/кг/сут), модифицированный циклоспорин (5–10 мг/кг/сут с терапевтическим мониторингом), микофенолата мофетил (10–20 мг/кг/сут), лефлуномид. У кошек азатиоприн противопоказан вследствие неспособности эффективно метаболизировать препарат; применяются хлорамбуцил и циклоспорин.

Тромбоцитарные агонисты рецепторов тромбопоэтина (ромиплостим, элтромбопаг) зарегистрированы для применения у людей и изучаются в ветеринарной медицине для лечения рефрактерных случаев.

Гемотрансфузионная терапия показана при тяжёлой анемии или угрожающем жизни кровотечении. Свежая цельная кровь или концентрат эритроцитов переливаются при анемии; тромбоцитарная масса не нормализует количество тромбоцитов, но может замедлить кровотечение при массивной кровопотере.

Спленэктомия резервируется для животных с рецидивирующими или рефрактерными формами ITP, не поддающимися медикаментозной терапии.

Поддерживающая терапия включает ограничение физической активности, защиту от травм, применение ингибиторов протонной помпы для профилактики язв желудочно-кишечного тракта, вызванных глюкокортикоидами. Препараты, влияющие на свёртываемость крови (аспирин, другие НПВП, антикоагулянты), следует избегать.

Профилактика

Первичная профилактика ITP затруднена неизвестностью этиологии первичной формы. Рекомендуется регулярная профилактика клещевых инфекций для снижения риска вторичной ITP, связанной с риккетсиозами. При назначении потенциально триггерных лекарственных препаратов необходим тщательный мониторинг показателей крови.

У собак пород с известной мутацией гена ABCB1 следует проводить генетическое тестирование перед назначением винкристина и других субстратов P-гликопротеина. Вакцинацию следует проводить с учётом индивидуального риска, избегая избыточной иммунизации.

Вторичная профилактика направлена на предупреждение рецидивов. Иммуносупрессивную терапию отменяют постепенно в течение 4–6 месяцев с контролем количества тромбоцитов. При рецидиве требуется возобновление полной дозы иммуносупрессантов; при повторных рецидивах рассматривается пожизненная поддерживающая терапия низкими дозами преднизолона или спленэктомия.

Заключение

Идиопатическая тромбоцитопения представляет собой серьёзное иммуноопосредованное заболевание, требующее своевременной диагностики и интенсивной терапии. Диагноз требует исключения многочисленных вторичных причин тромбоцитопении. Современный подход к лечению базируется на ранней иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами с применением винкристина или человеческого иммуноглобулина при тяжёлом кровотечении. При рефрактерных формах используются вторичные иммуносупрессанты, тромбопоэтиновые агонисты и спленэктомия. Благоприятный ответ на терапию достигается у большинства собак, однако возможны рецидивы, требующие длительного наблюдения и индивидуализации подхода к лечению.