→ Карцинома молочной железы собак

Краткая характеристика

Карцинома молочной железы собак — злокачественное новообразование, исходящее из эпителиальной ткани молочных желёз, занимающее первое место среди всех неоплазий у некастрированных сук. На долю опухолей молочной железы приходится 50–70% всех новообразований, диагностируемых у интактных самок. В отличие от кошек, у которых до 96% опухолей молочной железы злокачественны, у собак соотношение доброкачественных и злокачественных новообразований составляет примерно 1:1. Наиболее распространённые злокачественные гистотипы — простая карцинома, комплексная карцинома, тубулопапиллярная карцинома и солидная карцинома. Метастазирование происходит преимущественно лимфогенным путём в регионарные лимфатические узлы и гематогенным — в лёгкие, реже в печень, селезёнку, почки и костную ткань. При своевременной диагностике и радикальном хирургическом лечении прогноз может быть благоприятным; решающее значение имеют размер опухоли, гистологическая градация и статус регионарных лимфатических узлов

Этиология

Этиология карциномы молочной железы собак многофакторна и до конца не выяснена, однако ведущая роль принадлежит гормональным влияниям. Овариальные стероиды — эстрогены и прогестерон — выступают митогенами для эпителия молочной железы, стимулируя пролиферацию протоков и долек. В лютеиновую фазу полового цикла ткань молочной железы подвергается воздействию высоких концентраций прогестерона, что приводит к повышению экспрессии гормона роста (GH). GH, в свою очередь, увеличивает продукцию инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) — мощного местного фактора пролиферации, способствующего инициации и поддержанию опухолевого роста. Эстрогены реализуют проканцерогенное действие через подавление апоптоза, индукцию генетических и эпигенетических изменений, а также через образование генотоксичных метаболитов в процессе окислительного метаболизма эстрадиола.

Ключевым доказательством гормональной природы заболевания служит прямая зависимость риска от возраста кастрации. У сук, кастрированных до первой течки, риск развития опухоли молочной железы составляет 0,05%; после первой течки — 8%; после второй — 26%. Кастрация после третьей течки не обеспечивает защитного эффекта, и риск сопоставим с таковым у интактных животных. Применение синтетических прогестинов (медроксипрогестерона ацетат) для контрацепции индуцирует развитие доброкачественных новообразований молочной железы, имитируя эффекты эндогенного прогестерона.

Ожирение признано независимым фактором риска: у собак с избыточной массой тела чаще регистрируются карциномы высокой гистологической градации и отмечается меньшая продолжительность жизни. Жировая ткань служит источником ароматазы, конвертирующей андрогены в эстрогены, что обеспечивает длительную гормональную стимуляцию молочной железы. Диета с высоким содержанием красного мяса у молодых собак ассоциирована с повышенным риском развития опухолей и дисплазии молочной железы. Генетическая предрасположенность подтверждается породной вариабельностью заболеваемости и выявлением мутаций генов BRCA1, BRCA2, PIK3CA, PTEN и KRAS, аналогичных таковым при раке молочной железы у человека.

Эпизоотология

Опухоли молочной железы — наиболее часто диагностируемая неоплазия у некастрированных сук, составляющая 50–70% всех онкологических диагнозов в этой группе. Заболеваемость варьирует в зависимости от географического региона и культуры кастрации. В странах Южной Европы, где рутинная кастрация не практикуется, заболеваемость выше: в Италии — 193–264 случая на 100 000 собак в год, в Великобритании — 205 на 100 000. В Швеции, по данным страховых регистров, показатель достигает 111 случаев на 10 000 собак в год. В США и Западной Европе благодаря широкому распространению ранней кастрации заболеваемость существенно снизилась за последние десятилетия.

Медианный возраст манифестации составляет 8–10 лет; пик заболеваемости приходится на средний и пожилой возраст (5–10 лет). У собак старше 10 лет рак является ведущей причиной смерти: 50% животных этой возрастной группы имеют онкологическое заболевание, каждая четвёртая собака погибает от рака. Каудальные абдоминальные пакеты молочной железы (M4–M5) поражаются чаще краниальных — до 60% случаев.

Породная предрасположенность неоднородна и зависит от исследуемой популяции. В США и Великобритании повышенный риск отмечен у пуделей, такс и спаниелей; в Италии — у самоедов, доберманов, шнауцеров и йоркширских терьеров; в Швеции — у английских спрингер-спаниелей, доберманов и боксёров; в Аргентине — у английских кокер-спаниелей, пекинесов и немецких овчарок. Чистопородные собаки заболевают чаще метисов, хотя в регионах с высокой долей беспородных животных (например, в Мексике) до 80% случаев приходится именно на метисов.

Патогенез и клиническая картина

Патогенез карциномы молочной железы собак включает многоступенчатый процесс: инициацию (генетические и эпигенетические изменения в стволовых клетках молочной железы под действием гормональных и средовых факторов), промоцию (клональную экспансию инициированных клеток) и прогрессию (приобретение инвазивного и метастатического потенциала). Опухолевое микроокружение — внеклеточный матрикс, опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF), макрофаги (TAM) и другие иммунные клетки — играет центральную роль в инвазии и метастазировании. В карциномах молочной железы собак коллагеновые волокна дезорганизованы, укорочены и более выровнены по сравнению с нормальной тканью, что коррелирует с меньшей выживаемостью. Экспрессия подопланина в CAF и периостина положительно коррелирует со степенью гистологической злокачественности.

Молекулярный патогенез включает нарушения сигнальных путей PI3K/Akt/mTOR, инактивацию генов-супрессоров p53, BRCA1 и BRCA2, гиперэкспрессию HER-2 (выявляется в 30–55% случаев, коррелирует с высокой степенью злокачественности), активацию EGFR и циклооксигеназы-2 (Cox-2). Экспрессия Cox-2 регистрируется в 56–100% злокачественных клеток и ассоциирована с лимфогенным метастазированием и меньшей продолжительностью жизни. Утрата E-кадгерина способствует эпителиально-мезенхимальному переходу, инвазии и диссеминации опухолевых клеток. Экспрессия Ki-67 достоверно выше в злокачественных новообразованиях и положительно коррелирует с метастазированием и неблагоприятным прогнозом.

Клинически карцинома молочной железы проявляется одиночными или множественными узлами различного размера (от миллиметров до нескольких сантиметров), плотной или упруго-эластической консистенции. Узлы могут быть подвижными или фиксированными к подлежащим тканям. Кожа над опухолью нередко изъязвляется; возможны выделения из соска. Большинство пациентов на момент диагностики клинически здоровы. При метастатическом поражении появляются неспецифические симптомы: вялость, потеря веса, одышка, кашель (при лёгочных метастазах), хромота и болезненность (при костных метастазах). Отдельная форма — воспалительная карцинома молочной железы — характеризуется диффузным отёком, выраженной гиперемией и гипертермией поражённых пакетов, быстрым прогрессированием и крайне неблагоприятным прогнозом.

Диагностика

Диагностический алгоритм при подозрении на карциному молочной железы у собак включает несколько последовательных этапов. Первичный приём: тщательный сбор анамнеза и полное физикальное обследование с пальпацией всех молочных пакетов и регионарных лимфатических узлов (подмышечных и паховых). Тонкоигольная аспирационная биопсия (цитология) обладает ограниченной диагностической ценностью при новообразованиях молочной железы, поскольку не позволяет оценить инвазивный характер роста — ключевой критерий злокачественности. Тем не менее цитология регионарных лимфатических узлов обязательна для предоперационного стадирования.

Золотой стандарт диагностики — эксцизионная биопсия с гистологическим исследованием, которая одновременно является лечебной процедурой. Гистологическая классификация (Goldschmidt и соавт., 2011) учитывает клеточный состав (эпителиальный, миоэпителиальный, мезенхимальный), степень тубулярной дифференцировки, ядерный плеоморфизм и митотический индекс. Сумма баллов определяет градацию злокачественности: Grade I (низкая, 3–5 баллов), Grade II (умеренная, 6–7 баллов), Grade III (высокая, 8–9 баллов). Иммуногистохимическое исследование (ERα, PR, HER-2, Ki-67, Cox-2, E-кадгерин) расширяет прогностические возможности и в перспективе открывает путь к таргетной терапии.

Стадирование включает: общий клинический и биохимический анализы крови, рентгенографию грудной клетки в трёх проекциях (правая и левая латеральные, вентродорсальная), ультразвуковое исследование органов брюшной полости. При подозрении на костные метастазы показана рентгенография скелета. Компьютерная томография обеспечивает более точную оценку состояния лёгких и регионарных лимфатических узлов, особенно при планировании обширных хирургических вмешательств. Применяется система TNM (T — размер первичной опухоли, N — статус регионарных лимфатических узлов, M — наличие отдалённых метастазов).

Лечение

Хирургическое вмешательство — основной метод лечения карциномы молочной железы собак. Объём операции определяется локализацией, размером, количеством опухолевых узлов и вовлечением регионарных лимфатических узлов. Применяются следующие варианты: нодулэктомия (иссечение узла без удаления железы — преимущественно с диагностической целью), простая мастэктомия (удаление одной железы), регионарная мастэктомия (удаление поражённой железы с соседними в соответствии с лимфооттоком: при опухоли M1 — M1–M2; M2 — M1–M3; M3 — M1–M5 или M3–M5; M4 — M4–M5; M5 — M4–M5 с паховым лимфатическим узлом), унилатеральная мастэктомия (удаление всей гряды молочных желёз с лимфаденодиссекцией — при множественных поражениях одной гряды) и билатеральная мастэктомия (двустороннее удаление в два этапа с интервалом 3–4 недели). Радикальность резекции (чистые хирургические края) — важнейший прогностический фактор.

Роль адъювантной химиотерапии при карциноме молочной железы собак остаётся предметом дискуссий. Убедительных данных крупных проспективных исследований, однозначно доказывающих увеличение общей выживаемости, на сегодняшний день нет. Однако химиотерапия рекомендована при опухолях высокой градации (Grade III), метастатическом поражении лимфатических узлов, размере первичной опухоли более 3–5 см и неполных хирургических краях. Наиболее изученные препараты: доксорубицин (монорежим, 1 раз в 21 день, 3–5 введений), карбоплатин, митоксантрон, а также комбинация доксорубицина с доцетакселом. Метрономная химиотерапия (низкодозный циклофосфамид + НПВС) рассматривается как опция при воспалительной карциноме и продвинутых стадиях. Назначение НПВС (ингибиторов Cox-2) патогенетически обосновано гиперэкспрессией циклооксигеназы-2 в опухолевой ткани.

Лучевая терапия в ветеринарной онкологии при данной патологии изучена недостаточно; ограниченные данные свидетельствуют о возможной эффективности при неоперабельных опухолях, неполной резекции и воспалительной карциноме (в комбинации с НПВС). Овариогистерэктомия, выполненная одновременно с мастэктомией, по данным большинства исследований не предотвращает развитие новых опухолей и не влияет на метастатический потенциал уже существующих, однако одно исследование показало увеличение продолжительности жизни у сук, кастрированных в момент удаления опухоли или в течение двух лет после него. Гормональная терапия (тамоксифен и аналоги) у собак не применяется ввиду отсутствия доказательной базы.

Профилактика

Единственный доказанный метод профилактики карциномы молочной железы собак — ранняя овариогистерэктомия. Стерилизация до первой течки снижает риск до 0,05%. Стерилизация в возрасте от 6 до 12 месяцев у сук с худощавой конституцией обеспечивает максимальный защитный эффект. Отказ от применения синтетических прогестинов для контроля полового поведения — вторая по значимости мера.

Дополнительные профилактические стратегии включают: поддержание нормальной массы тела (ожирение ассоциировано с развитием карцином высокой градации и сокращением выживаемости), сбалансированное кормление (избегание диет с высоким содержанием красного мяса у молодых собак) и регулярную диспансеризацию нестерилизованных сук старше 5–6 лет с обязательной пальпацией всех молочных пакетов и регионарных лимфатических узлов. При обнаружении любого узлового образования молочной железы показано безотлагательное обращение к ветеринарному врачу-онкологу: размер опухоли на момент хирургического вмешательства — один из важнейших прогностических факторов. Опухоли диаметром менее 3 см ассоциированы со значительно лучшим прогнозом, чем новообразования большего размера.

Заключение

Карцинома молочной железы собак — широко распространённое гормон-зависимое злокачественное новообразование, прогноз при котором напрямую зависит от своевременности диагностики и радикальности хирургического лечения. Ключевые прогностические факторы — размер первичной опухоли, гистологическая градация, статус регионарных лимфатических узлов и чистота хирургических краёв. Собаки с карциномами низкой градации (Grade I) и размером опухоли менее 3 см имеют благоприятный прогноз после радикальной мастэктомии. При карциномах высокой градации (Grade III), опухолях более 5 см и метастатическом поражении лимфатических узлов показана адъювантная химиотерапия. Воспалительная карцинома и саркомы молочной железы сопряжены с неблагоприятным прогнозом. Ранняя стерилизация остаётся наиболее эффективной профилактической мерой. Дальнейшие перспективы связаны с внедрением молекулярной классификации, разработкой собак-специфичных диагностических антител и таргетных препаратов, направленных на ключевые сигнальные пути канцерогенеза (PI3K/Akt/mTOR, EGFR, Cox-2).