→ Псевдопаралитическая миастения у собак и кошек

Краткая характеристика

Приобретённая миастения гравис (myasthenia gravis acquisita), в отечественной ветеринарной литературе известная как псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis pseudoparalytica), представляет собой аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся патологической утомляемостью и слабостью поперечнополосатой мускулатуры вследствие нарушения нервно-мышечной передачи. Заболевание является наиболее распространённой нервно-мышечной патологией у взрослых собак, тогда как у кошек регистрируется значительно реже.

Патологический механизм заболевания связан с образованием аутоантител против никотиновых ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечного синапса, что приводит к блокаде нервно-мышечной передачи и развитию клинической симптоматики в виде мышечной слабости. Ключевой диагностической чертой является чётко выраженная утомляемость мышц при физической нагрузке с восстановлением силы после отдыха.

Выделяют три основные клинические формы заболевания: генерализованную (наиболее частую), фокальную и фульминантную (бурную). При генерализованной форме поражаются скелетные мышцы конечностей и туловища, при фокальной — преимущественно жевательные, глотательные и глоточно-гортанные мышцы, при фульминантной форме развивается острое быстропрогрессирующее паралитическое состояние с тяжёлыми нарушениями дыхания. Ключевым осложнением приобретённой миастении является мегапищевод с последующим аспирационным пневмонитом.

Этиология

Приобретённая псевдопаралитическая миастения является аутоиммунным заболеванием, при котором иммунная система образует антитела класса IgG к ацетилхолиновым рецепторам постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса. Точные причины развития аутоиммунной реакции остаются не полностью известными.

Установлена ассоциация миастении с опухолями тимуса (тимомами). У 30–50% животных с тимомой развивается миастения, и наоборот, у 3–5% собак с миастенией выявляется тимома. Предполагается, что тимоциты содержат гетероантитела, кросс-реагирующие с ацетилхолиновыми рецепторами скелетных мышц, либо тимоциты экспрессируют ацетилхолиновые рецепторы, что приводит к нарушению иммунологической толерантности и развитию аутоантител.

Идентифицированы случаи параопластической миастении, развивающейся при различных неоплазиях вне тимуса. Отдельно выделяют серонегативную форму миастении, при которой стандартное серологическое тестирование не выявляет аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам. Возможные причины серонегативности включают предшествующее лечение иммуносупрессивными препаратами, связывание большинства аутоантител с рецепторами в скелетных мышцах и недоступность для детекции в сыворотке, повреждение антигенных эпитопов при проведении исследования, а также образование аутоантител против других компонентов постсинаптической мембраны.

Ряд лекарственных препаратов и токсических веществ может вызывать фармакологическую миастению с клинической картиной, сходной с аутоиммунной формой. К антихолинэстеразным веществам относятся кураре и подобные ему, некоторые антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины), бета-блокаторы, фенотиазины, антиритмические препараты.

Эпизоотология

Приобретённая миастения гравис является наиболее частой нервно-мышечной патологией у взрослых собак, тогда как у кошек встречается значительно реже. Заболевание регистрируется с двухгорбым возрастным распределением: первая волна приходится на возраст от 4 месяцев до 4 лет, вторая — от 9 до 13 лет. Средний возраст собак с миастенией составляет 5–7 лет.

Выявлена породная предрасположенность к заболеванию у собак крупных и гигантских пород: немецкие овчарки, золотистые ретриверы, лабрадоры-ретриверы, далматины, бриары, хаски, борзые. Однако болезнь может развиваться у представителей любой породы. У кошек описаны случаи миастении у британских короткошёрстных и абиссинских пород. Половой предрасположенности не выявлено.

У кошек генерализованная форма миастении встречается чаще, чем фокальная (в отличие от собак), а мегапищевод развивается реже — в 15–40% случаев против 70–85% у собак.

Патогенез и клиническая картина

Патогенез приобретённой миастении базируется на аутоиммунном разрушении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса. Аутоантитела класса IgG связываются с рецепторами, вызывая их комплемент-опосредованную деструкцию, функциональную блокаду и ускоренную деградацию. При этом происходит снижение плотности ацетилхолиновых рецепторов на мышечной мембране, что нарушает передачу нервного импульса.

Физиологически нервный импульс, достигая пресинаптической мембраны, вызывает высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. Ацетилхолин должен связаться с рецепторами постсинаптической мембраны для генерации потенциала концевой пластинки и мышечного сокращения. При миастении плотность функциональных рецепторов критически снижена, что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и развитию мышечной слабости. При повторной стимуляции (физическая нагрузка) запас функционирующих рецепторов быстро исчерпывается, и слабость нарастает.

Клинически приобретённая миастения проявляется в одной из трёх форм. Генерализованная форма характеризуется выраженной утомляемостью и слабостью скелетных мышц конечностей и туловища, которая усиливается при физической нагрузке и уменьшается после отдыха. Животные демонстрируют короткую походку, склонность к приседанию, слабость при попытке встать после лежания. Присутствуют булбарные симптомы: мегапищевод с регургитацией, дисфагия, изменение голоса, снижение роговичного рефлекса вследствие слабости лицевых мышц.

Фокальная форма проявляется изолированным поражением отдельных мышечных групп, чаще всего глоточно-гортанных и пищеводных. Животные сохраняют нормальную силу конечностей, но имеют выраженную регургитацию вследствие мегапищевода, дисфагию, афонию или изменение голоса, птоз век, слюнотечение.

Фульминантная (бурная) форма встречается редко и характеризуется острым развитием генерализованного паралича с тетрапарезом или тетраплегией, снижением мышечного тонуса, подавлением спинномозговых рефлексов, быстрым прогрессированием дыхательной недостаточности. Данная форма имеет крайне неблагоприятный прогноз.

Характерной особенностью является колебание выраженности симптомов в течение суток с наилучшим состоянием утром после сна и нарастанием слабости к вечеру. Мышечная слабость проходит после отдыха.

Основным осложнением является развитие аспирационной пневмонии вследствие регургитации содержимого мегапищевода и нарушения глоточного рефлекса. Аспирационная пневмония является ведущей причиной смерти при миастении.

Диагностика

Диагноз приобретённой миастении базируется на клинических признаках, характерной динамике симптомов (утомляемость при нагрузке с восстановлением после отдыха), фармакологических тестах и лабораторном подтверждении наличия аутоантител.

Золотым стандартом диагностики является определение титра антител к ацетилхолиновым рецепторам (AChR antibody titer). Положительный результат подтверждает диагноз. Нормальные значения составляют менее 0,6 нмоль/л. От 2% до 20% случаев являются серонегативными даже при наличии клинически выраженной миастении. При отрицательном результате рекомендуется повторное тестирование через 1–2 месяца, поскольку некоторые пациенты могут сероконвертировать в процессе заболевания.

Фармакологические пробы с антихолинэстеразными препаратами служат дополнительным диагностическим методом. Тест с эдрофониумом (тензилоновая проба) проводится внутривенным введением короткодействующего антихолинэстеразного препарата эдрофониума в дозе 0,1–0,2 мг/кг. При миастении отмечается быстрое (в течение 30–60 секунд) и кратковременное (5–10 минут) восстановление мышечной силы. Необходимо учитывать риск холинергического криза, проявляющегося брадикардией, слюнотечением, мочеиспусканием, дефекацией, угнетением дыхания. Рекомендуется наличие атропина для экстренного применения.

Тест с неостигмином предполагает введение препарата в дозе 0,02 мг/кг внутривенно или внутримышечно собакам и 0,01 мг/кг кошкам после вызванной утомляемости. Ожидаемый ответ — восстановление силы в течение 15 минут. Ложноположительные результаты возможны при миопатических и нейропатических заболеваниях, ложноотрицательные — при фокальной и фульминантной формах.

Рентгенография грудной клетки является обязательным исследованием для выявления мегапищевода (расширения пищевода, содержащего воздух, жидкость или пищу), аспирационной пневмонии и опухолей средостения. Мегапищевод выявляется у 70–85% собак с генерализованной формой и у 15–40% кошек. Тимома определяется у 3–5% пациентов.

Электромиография с репетитивной стимуляцией нерва демонстрирует характерное снижение амплитуды суммарного мышечного потенциала более чем на 10% при генерализованной и фульминантной формах.

Дифференциальный диагноз проводится с полирадикулоневритом, полимиозитом, электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипокалиемия), гипотиреозом, гипоадренокортицизмом, ботулизмом, тиковым параличом, дистрофией миокарда, медикаментозной миастенией.

Лечение

Терапия приобретённой миастении включает симптоматическое лечение антихолинэстеразными препаратами, иммуносупрессивную терапию при недостаточной эффективности, хирургическое удаление тимомы при её наличии, интенсивную терапию при фульминантной форме и обязательное поддерживающее лечение.

Препараты на основе пиридостигмина («Местинон») — антихолинэстеразное средство, блокирующее разрушение ацетилхолина в синаптической щели и повышающее его концентрацию, являются препаратами первого выбора. Дозировка для собак составляет 0,5–3 мг/кг перорально каждые 8–12 часов, подбирается индивидуально до достижения оптимального эффекта. У кошек чувствительность к препарату выше, поэтому начальная доза составляет ¼–½ от собачьей. Начало терапии рекомендуется проводить в стационаре с учётом риска холинергического криза.

При недостаточной эффективности пиридостигмина или при тяжёлом течении добавляют иммуносупрессивную терапию. Преднизолон назначают в дозе 1–2 мг/кг/сут с последующим снижением при достижении эффекта. Необходимо учитывать, что глюкокортикоиды в высоких дозах могут усугублять мышечную слабость. Альтернативы — препараты с такими действующими веществами, как азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин.

При наличии тимомы показано хирургическое удаление опухоли. Ремиссия миастении без удаления тимомы маловероятна. Прогноз зависит от гистологического типа опухоли.

Фульминантная форма требует интенсивной терапии в условиях реанимации: инвазивная вентиляция лёгких, терапевтический плазмаферез с удалением патологических антител, внутривенный иммуноглобулин.

Поддерживающая терапия имеет первостепенное значение для профилактики аспирационной пневмонии. Кормление проводится в вертикальном положении с использованием специальных приспособлений (кресло Бейли) либо при поддержании животного в вертикальном положении в течение 15–20 минут после приёма пищи. Подбирается оптимальная консистенция корма. Рекомендуется дробное питание небольшими порциями, контроль потребления воды. Антибиотикотерапия при аспирационной пневмонии подбирается с учётом микробиологических данных. Физиотерапия способствует сохранению мышечной массы.

Профилактика

Специфическая первичная профилактика приобретённой миастении не разработана ввиду неизвестности точных этиологических факторов. Рекомендуется периодическое обследование животных предрасположенных пород и возрастных групп с целью раннего выявления заболевания. При наличии тимомы в анамнезе у собаки или её родственников следует учитывать риск развития миастении.

При назначении потенциально миастеногенных препаратов (аминогликозидов, бета-блокаторов, противоаритмических средств) необходим тщательный мониторинг неврологического статуса. Избегают применения курареподобных миорелаксантов у пациентов с миастенией.

Вторичная профилактика направлена на предупреждение аспирационной пневмонии и рецидивов заболевания. После достижения клинической и серологической ремиссии терапия отменяется постепенно в течение 4–6 недель с тщательным наблюдением. Контроль титра антител проводится каждые 3–6 месяцев до нормализации.

Заключение

Приобретённая псевдопаралитическая миастения представляет собой серьёзное аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, требующее комплексного диагностического подхода и длительной терапии. Диагноз базируется на клинических признаках утомляемости мышц, фармакологических пробах и определении аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам. Ключевыми компонентами лечения являются антихолинэстеразные препараты, иммуносупрессивная терапия при необходимости и тщательное поддерживающее лечение для профилактики аспирационной пневмонии. Спонтанная ремиссия развивается у 60–90% собак, получающих терапию пиридостигмином, в среднем в течение 6 месяцев. Однако общая летальность в течение года составляет 40–60%, преимущественно вследствие аспирационной пневмонии. Пациенты с мегапищеводом, тимомой и фульминантной формой имеют более осторожный прогноз.