→ Иммуносупрессия при терапии глюкокортикоидами у собак и кошек

Краткая характеристика

Непосредственной причиной иммуносупрессии становится применение системных или, реже, длительно используемых местных глюкокортикоидов. К препаратам этой группы относятся преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон, гидрокортизон, будесонид и другие соединения, различающиеся продолжительностью действия, глюкокортикоидной активностью и способностью задерживать натрий.

Риск наиболее высок при использовании иммуносупрессивных доз, длительном непрерывном лечении, применении препаратов продолжительного действия и одновременном назначении циклоспорина, азатиоприна, хлорамбуцила, микофенолата мофетила или противоопухолевых средств. Вероятность осложнений также увеличивается при сахарном диабете, хронической болезни почек, гиперадренокортицизме, истощении, онкологических заболеваниях и уже существующей инфекции.

Кошки в целом менее чувствительны к некоторым эффектам глюкокортикоидов, поэтому для достижения иммуносупрессии им нередко требуются более высокие дозы в пересчёте на массу тела. Вместе с тем у кошек глюкокортикоиды способны вызывать выраженную инсулинорезистентность и провоцировать сахарный диабет. Для перорального лечения кошек предпочтителен преднизолон, поскольку превращение преднизона в активный метаболит у них может быть менее эффективным.

Развитие иммуносупрессии возможно не только при приёме таблеток и инъекциях. Системная абсорбция происходит при продолжительном использовании сильнодействующих дерматологических, ушных и офтальмологических препаратов, особенно при нанесении на повреждённую кожу, большие поверхности или под окклюзионную повязку.

Этиология

Возбудитель — Feline Immunodeficiency Virus (FIV), оболочечный РНК-содержащий вирус, относящийся к роду Lentivirus семейства Retroviridae. Вирион имеет сферическую форму диаметром около 100–120 нм. Геном представлен двумя копиями позитивно-смысловой одноцепочечной РНК длиной приблизительно 9,4 тысячи пар оснований и содержит стандартные для ретровирусов гены gag, pol и env, а также вспомогательные гены vif, rev и orfA. Белок Gag (группоспецифический антиген) после протеолитического расщепления вирусной протеазой даёт начало матриксному (MA, p15), капсидному (CA, p24) и нуклеокапсидному (NC) белкам. Гликопротеины оболочки — поверхностный SU (gp95) и трансмембранный TM (gp40) — опосредуют прикрепление и проникновение вируса в клетку-мишень.

В отличие от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), FIV использует в качестве первичного рецептора не CD4, а молекулу CD134 (OX40), тогда как хемокиновый рецептор CXCR4 выступает корецептором. Широкая экспрессия CD134 на активированных Т-лимфоцитах, B-лимфоцитах, макрофагах и дендритных клетках объясняет относительно широкий клеточный тропизм вируса.

FIV обладает значительной генетической гетерогенностью. На основании нуклеотидных последовательностей гена env выделяют пять основных субтипов (A, B, C, D, E), а также рекомбинантные формы. Субтип B преобладает в Европе и Северной Америке, субтип A — в Австралии и некоторых регионах Азии. Вирус малоустойчив во внешней среде: быстро инактивируется под воздействием стандартных дезинфектантов, ультрафиолетового излучения и высушивания. При температуре выше 60 °C погибает в течение нескольких минут.

Эпизоотология

Точная распространённость иммуносупрессии при терапии глюкокортикоидами у собак и кошек не установлена. Это связано с различиями между заболеваниями, схемами лечения и критериями оценки иммунной функции. Во многих случаях угнетение иммунитета не проявляется самостоятельным синдромом и обнаруживается только после развития вторичной или оппортунистической инфекции.

Иммуносупрессивные осложнения чаще выявляют у животных, получающих высокие дозы глюкокортикоидов в течение нескольких недель или месяцев. Риск увеличивается по мере роста суммарной дозы и продолжительности терапии. При противовоспалительных режимах нежелательные явления обычно менее выражены, чем при лечении иммуноопосредованных заболеваний.

К наиболее частым инфекционным осложнениям относят бактериальные инфекции мочевыводящих путей, пиодермию и инфекции дыхательной системы. Бактериурия может протекать без дизурии, поллакиурии, гематурии и выраженных изменений осадка мочи. В одном из ранних исследований инфекция мочевыводящих путей была выявлена у 39% собак, длительно получавших глюкокортикоиды по поводу хронических заболеваний кожи. Эта цифра относится к конкретной обследованной группе и не должна переноситься на всех пациентов.

Реже регистрируют глубокие бактериальные инфекции, демодекоз, дерматофитию, системные микозы, дископондилит и реактивацию латентных инфекционных процессов. Наиболее тяжёлые оппортунистические инфекции описаны при сочетании глюкокортикоидов с другими иммунодепрессантами.

Патогенез и клиническая картина

Глюкокортикоиды связываются с внутриклеточными рецепторами и изменяют экспрессию большого числа генов. Они подавляют образование провоспалительных цитокинов, простагландинов и лейкотриенов, уменьшают экспрессию молекул клеточной адгезии и нарушают миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.

Одновременно снижаются фагоцитарная и бактерицидная активность макрофагов, представление антигенов, пролиферация лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов. Подавление функции Т-лимфоцитов ослабляет клеточный иммунитет, имеющий особое значение для контроля внутриклеточных микроорганизмов, грибов и некоторых вирусов. Уменьшение воспалительной реакции способно маскировать локальные признаки инфекции.

В общем анализе крови часто выявляют стероидную лейкограмму: зрелую нейтрофилию без выраженного сдвига влево, лимфопению, эозинопению и иногда моноцитоз. Нейтрофилия при этом связана преимущественно с изменением распределения нейтрофилов и замедлением их выхода из кровотока, поэтому увеличение их количества не означает усиления противомикробной защиты.

Сама иммуносупрессия обычно не имеет специфических клинических признаков. Её проявления связаны с основным заболеванием, побочными эффектами глюкокортикоидов и возникшими инфекциями. Возможны вялость, снижение аппетита, лихорадка или гипотермия, кашель, одышка, выделения из носа, рвота, диарея, дизурия, кожные пустулы, корки, эрозии, алопеция, зуд и плохо заживающие раны.

На фоне глюкокортикоидной терапии лихорадка, болезненность, гиперемия и лейкоцитарный ответ могут быть слабо выражены. Поэтому тяжесть инфекции иногда не соответствует внешней клинической картине. Одновременно часто наблюдаются полиурия, полидипсия, полифагия, увеличение массы тела, отвисание живота, мышечная слабость, истончение кожи, комедоны и симметричная алопеция, характерные для ятрогенного гиперадренокортицизма.

Диагностика

Диагноз основывается на анамнезе, оценке схемы лечения и выявлении инфекционных либо других осложнений. Необходимо уточнить название всех препаратов, дозу, кратность, продолжительность применения, наличие инъекционных депо-форм, мазей, ушных капель и комбинированных средств. Важно установить, получал ли пациент другие иммунодепрессанты и не изменял ли владелец дозировку самостоятельно.

Минимальное обследование обычно включает клинический осмотр, общий анализ крови, биохимическое исследование крови и общий анализ мочи. Оценивают концентрации глюкозы, общего белка и альбумина, активность печёночных ферментов, показатели функции почек и электролитный состав. У собак нередко значительно повышается активность щелочной фосфатазы вследствие стероидной индукции соответствующего изофермента.

Исследование мочи желательно дополнять бактериологическим посевом, особенно при длительной иммуносупрессивной терапии, сочетании нескольких иммунодепрессантов, сахарном диабете, рецидивирующих инфекциях или наличии мочевых симптомов. Отсутствие пиурии и бактериурии при микроскопии осадка не исключает положительного результата посева.

При кожных поражениях проводят цитологическое исследование, глубокие соскобы, трихоскопию, посев и определение чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. В зависимости от клинических признаков могут потребоваться рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование, посев крови, исследование бронхоальвеолярного лаважа, серологические и молекулярные тесты, биопсия либо диагностика системных микозов.

Исследование функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не подтверждает непосредственно иммуносупрессию, но может потребоваться при подозрении на ятрогенный гипоадренокортицизм после резкого прекращения длительной терапии. Интерпретация эндокринологических проб затруднена, если глюкокортикоиды ещё применяются или были отменены недавно.

Лечение

Основной принцип — снизить выраженность лекарственной иммуносупрессии, не допустив рецидива заболевания, ради которого были назначены глюкокортикоиды. Решение об изменении схемы принимают индивидуально с учётом тяжести основного процесса, наличия инфекции и риска отмены лечения.

При длительной терапии глюкокортикоиды нельзя резко отменять. Подавление секреции адренокортикотропного гормона приводит к атрофии коры надпочечников, поэтому внезапная отмена может вызвать вторичный гипоадренокортицизм с вялостью, слабостью, анорексией, рвотой, диареей, гипотензией и коллапсом. Дозу уменьшают постепенно, ориентируясь на клинический ответ и особенности основного заболевания.

После достижения контроля иммуноопосредованного процесса стремятся перейти к минимальной эффективной дозе. В некоторых случаях используют приём через день, однако такая схема подходит не всем пациентам и не для всех заболеваний. Применение препаратов местного действия или лекарственных средств с меньшей системной биодоступностью может уменьшить общую стероидную нагрузку, но не исключает системных нежелательных реакций.

При невозможности снизить дозу рассматривают добавление стероидсберегающего препарата. При этом циклоспорин, азатиоприн, хлорамбуцил и микофенолата мофетил сами обладают иммуносупрессивным действием, поэтому их назначение не устраняет риск инфекций и требует отдельного лабораторного контроля. Азатиоприн обычно не применяют у кошек из-за высокой вероятности тяжёлой миелотоксичности.

Выявленные инфекции лечат на основании локализации процесса и, по возможности, результатов цитологического, бактериологического или микологического исследования. Профилактическое назначение антибиотиков всем животным, получающим глюкокортикоиды, не рекомендуется: оно не предотвращает большинство инфекций и способствует отбору устойчивых микроорганизмов. Клинически бессимптомная бактериурия также не всегда требует антимикробной терапии; решение принимают с учётом состояния пациента и действующих рекомендаций по рациональному применению антибиотиков. Специфических препаратов с доказанной способностью безопасно устранить вызванную глюкокортикоидами иммуносупрессию у собак и кошек нет. Использование неспецифических «иммуностимуляторов» не заменяет коррекцию дозы, поиск инфекции и лечение основного заболевания.

Профилактика

Перед началом иммуносупрессивной терапии необходимо подтвердить показания и по возможности исключить активные инфекции. Объём обследования зависит от заболевания и эпизоотологического анамнеза, но обычно включает общий анализ крови, биохимическое исследование и анализ мочи. При подозрении на инфекционный процесс диагностические образцы желательно получить до введения первой высокой дозы глюкокортикоида.

Следует выбирать минимальную дозу, обеспечивающую контроль заболевания, и регулярно оценивать возможность её снижения. Предпочтение отдают препаратам короткой или средней продолжительности действия, дозу которых можно быстро скорректировать. Депо-формы менее удобны при развитии осложнений, поскольку после введения невозможно прекратить их действие.

Во время лечения контролируют массу тела, аппетит, потребление воды, мочеиспускание, состояние кожи и слизистых оболочек, температуру тела и признаки основного заболевания. Частота общего и биохимического анализов крови, исследования мочи и посева определяется препаратом, дозой, продолжительностью терапии и сопутствующими заболеваниями.

Животное следует ограждать от контакта с пациентами, имеющими заразные заболевания, не кормить сырым мясом и не допускать поедания падали, экскрементов и содержимого мусорных контейнеров. Владельцу необходимо объяснить, что кашель, одышка, рвота, диарея, дизурия, гнойные поражения кожи, выраженная вялость и отказ от корма требуют внепланового осмотра.

План вакцинации составляют до начала иммуносупрессивного лечения, когда это возможно. Живые вакцины во время выраженной иммуносупрессии обычно не применяют. Иммунный ответ на инактивированные вакцины может быть недостаточным, поэтому сроки вакцинации и необходимость последующего контроля защиты определяют индивидуально.

Заключение

Иммуносупрессия при терапии глюкокортикоидами у собак и кошек является ожидаемым фармакологическим эффектом, необходимым при лечении многих иммуноопосредованных заболеваний, но одновременно создающим риск вторичных и оппортунистических инфекций. Вероятность осложнений определяется главным образом дозой, продолжительностью лечения, сочетанием иммунодепрессантов и состоянием пациента.

Безопасность терапии зависит от обоснованности назначения, обследования до начала лечения, регулярного контроля и своевременного снижения дозы после достижения клинической ремиссии. Отсутствие типичных воспалительных признаков не исключает тяжёлой инфекции. Глюкокортикоиды после длительного применения отменяют постепенно, а антимикробные препараты назначают только при подтверждённых или клинически обоснованных показаниях.