Спонтанные аутоиммунные субэпидермальные буллёзные заболевания у животных: обзор

Petra Bizikova¹, Thierry Olivry¹, Keith Linder² and Jan Rybnicek^3
1 Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1060 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607, USA
² Department of Population Health and Pathobiology, College of Veterinary Medicine, North Carolina State University, Raleigh, NC, USA
³ Veterinary Dermatology and Dermatopathology Service, Padochov 175, 66491 Ivancice, Czech Republic

Аннотация

Аутоиммунные субэпидермальные буллёзные заболевания (AISBD) — редкие кожные болезни животных, впервые выявленные у собак, но теперь некоторые AISBD диагностируются и у других видов домашних животных. Большинство AISBD у животных являются гомологами заболеваний человека и, как полагают, имеют сходные патомеханизмы образования булл эпидермиса или слизистых оболочек, обусловленных аутоантителами, направленными против структурных белков зоны базальной мембраны (BMZ). Нарушение их структурной функции аутоантителами и/или привлечённым воспалением приводит к хрупкости BMZ, что клинически проявляется везикулами, буллами и, позднее, глубокими эрозиями и язвами. Собачьи AISBD изучены лучше всего, особенно более распространённые варианты, такие как пемфигоид слизистых оболочек (48%), приобретённый буллёзный эпидермолиз (EBA) (26%) и буллёзный пемфигоид (10%). Крайне редкими AISBD у собак являются соединительный EBA, смешанный AISBD, буллёзная системная красная волчанка 1-го типа, линейный IgA-дерматоз и пемфигоид беременных. Диагноз конкретного AISBD ставят, сочетая клинические признаки (порода, возраст, локализация поражений) с гистологическим подтверждением субэпителиального расщепления, однако не все AISBD удаётся различить этим способом, и требуется специализированное иммунологическое тестирование. К сожалению, оно не является широкодоступным, поэтому специфический диагноз AISBD часто остаётся неподтверждённым. Это ограничивает дальнейшее понимание этих заболеваний, но не мешает клиницистам лечить пациентов, поскольку подходы к терапии разных AISBD у собак сходны. В обзоре основное внимание уделено собачьим AISBD, для которых эти заболевания изучены лучше всего; также приведены более краткие описания вариантов у других видов животных.

Сокращения: AISBD — спонтанные аутоиммунные субэпидермальные буллёзные заболевания; BMZ — зона базальной мембраны; EBA — приобретённый буллёзный эпидермолиз; BP — буллёзный пемфигоид; Ig — иммуноглобулин; ИФ — иммунофлуоресценция; ИГХ — иммуногистохимия; PAS — окраска кислым реактивом Шиффа; ММР — пемфигоид слизистых оболочек; С — комплемент; JEBA — соединительный приобретённый буллёзный эпидермолиз; PG — пемфигоид беременных; BSLE-I — буллёзная системная красная волчанка 1-го типа; СКВ — системная красная волчанка; LAD — линейный IgA-дерматоз.

Введение

Аутоиммунные субэпидермальные буллёзные заболевания (AISBD) — редкие кожные болезни животных, впервые выявленные у собак, а затем, ещё реже, описанные и у других видов домашних животных. Первое описание у домашних животных было сделано у собаки более 40 лет назад [1]. В период с конца 1970-х до 1995 года большинству собак с гистологическими признаками субэпидермального образования булл ставили диагноз буллёзного пемфигоида (BP); сегодня такой диагностический подход уже не соответствует современным критериям (см. обзор в [2]). Лишь с появлением более совершенных лабораторных методов в ветеринарии удалось выделить отдельные варианты AISBD у собак [2–7]. Большинство этих заболеваний являются гомологами болезней человека; некоторые были диагностированы и у других видов животных [8–13]. Общий иммунный механизм этих болезней — аутоантительный ответ, направленный против структурных белков дермо-эпидермального соединения (то есть эпидермальной базальной мембраны; илл. 1), что приводит к образованию дермо-эпидермальных расщеплений. Было предложено несколько патомеханизмов, объясняющих это. Показано, что гуморальный иммунный ответ в сочетании с активацией комплемента, привлечением нейтрофилов и/или эозинофилов и Fc-рецептор-опосредованным воспалением повреждает структуры зоны базальной мембраны (BMZ) при нескольких AISBD у человека [14–17]. Кроме того, в некоторых моделях заболеваний была продемонстрирована патогенная роль аутоантител, независимая от комплемента, особенно IgG4 [15; 16]. Учитывая сходство, предполагается, что патомеханизмы образования булл у видов домашних животных имеют общие черты с человеческими; однако это ещё не изучено.

Диагноз конкретного AISBD обычно устанавливают на основании клинических признаков в сочетании с гистологическими и, в зависимости от заболевания и доступности специализированных лабораторных тестов, иммунопатологическими данными (например, прямой иммунофлуоресценцией (ИФ), непрямой ИФ на коже с солевым расщеплением (илл. 2), антиген-специфическим ИФА).

Упрощённый диагностический алгоритм с использованием тестов, потенциально доступных ветеринарному врачу, представлен на илл. 3. К сожалению, коммерческие лаборатории не предлагают рутинное иммунологическое тестирование для домашних животных, поэтому возможности ветеринарных врачей полностью подтвердить диагноз остаются ограниченными. Чтобы компенсировать эти ограничения, ветеринарные врачи часто используют окраску периодической кислотой-Шиффом (PAS) или иммуногистохимию (ИГХ) по коллагену IV для определения уровня расщепления дермо-эпидермального соединения и сужения круга возможных вариантов AISBD. Однако, как показано у людей, эти методы ненадёжны для различения отдельных AISBD из-за нередкого отрицательного окрашивания [18]. В результате несколько недавно опубликованных случаев в ветеринарной литературе не были подтверждены расширенным иммунологическим тестированием (то есть подтверждением антигена) и поэтому описаны как AISBD без дальнейшей спецификации [19–22].

Этот обзор в первую очередь посвящён AISBD собак, для которых эти болезни изучены лучше всего; при необходимости даются более краткие описания вариантов у других видов животных. Отдельные заболевания сгруппированы по распространённости у собак, а не по целевым антигенам. В конце каждого раздела отмечены другие виды, у которых данное заболевание также было распознано.

Аутоиммунные субэпидермальные буллёзные заболевания

Пемфигоид слизистых оболочек

Ранее известный как «рубцующий пемфигоид» был переименован в пемфигоид слизистых оболочек (MMP) в 2002 Chan и соавт. в 2002 году [23] по аналогии с терминологией медицины человека. С тех пор MMP рассматривают как иммунологически гетерогенное заболевание с преимущественным поражением слизистых оболочек и кожно-слизистых зон [23]. Впервые «официально» описанный как отдельная нозологическая единица у собак в 2001 году [6], естественно возникающий MMP также был описан у кошек [10; 13; 24]. Значимая информация о собачьем и кошачьем MMP была извлечена из ранее опубликованного метаанализа (42 собаки; 1970–2002) [25], одной серии случаев (16 собак; 2003–2014) [26] и недавних клинических сообщений о собаках и кошках с AISBD с фенотипом, преимущественно затрагивающим слизистые оболочки/кожно-слизистые зоны (4 собаки, 4 кошки) [7; 10; 13; 20; 21; 24; 27]. В сумме приводятся данные о 62 собаках и 4 кошках с MMP.

Пемфигоид слизистых оболочек у собак

Распространённость и общие данные

Пемфигоид слизистых оболочек — наиболее распространённый AISBD у собак (48% всех AISBD [2]). Он встречается одинаково у самок и самцов (соотношение самцов к самкам 1,1), а немецкая овчарка и её метисы, по-видимому, представлены чаще других пород (18/62; 29%). К другим породам, у которых сообщалось более чем о трёх случаях, относятся колли, шелти и австралийские овчарки (6; 10%), пудели (5; 8%), кокер- и спрингер-спаниели (5; 8%) и метисы сибирского хаски (3; 5%). Средний возраст начала заболевания — 5 лет (диапазон: 1–15 лет), хотя почти треть собак (28%) были в возрасте 8 лет и старше на момент начала болезни.

Клинические признаки

Сведения о клинической картине собачьего MMP основаны на 54 опубликованных случаях, для которых доступно подробное описание [7; 20; 21; 25–27]. Первичные поражения, такие как везикулы и/или буллы, не всегда удаётся зафиксировать; если они присутствуют, то быстро исчезают, переходя в глубокие эрозии и/или язвы (илл. 4). Поражения обычно распределены билатерально-симметрично. Рубцевание у собак описано нечасто (10; 19%), что может быть связано либо с недостаточным вниманием к этому признаку, либо, потенциально, с вариациями клинического течения, как это бывает у людей. Например, полость рта, наиболее часто поражаемая область у собак с MMP (34; 63%), у людей с MMP редко сопровождается выраженным рубцеванием [23]. В полости рта чаще всего поражаются дёсны (31; 57%) и твёрдое и/или мягкое нёбо (24; 44%), а поражения языка встречаются реже (9; 17%). К другим часто поражаемым зонам у собак относятся губы и прилежащие области (29; 54%), носовое зеркало/периназальная область (32; 59%), веки/периокулярная область (24; 44%), перианальная/перигенитальная область (25; 46%) и вогнутая поверхность ушных раковин (19; 35%) (илл. 4). Слизистая глаз (в том числе конъюнктива, склера) и веки у собак поражаются редко (2/54; 4%), тогда как вовлечение носоглотки, гортани и пищевода, которые у людей относятся к фенотипам высокого риска и часто ассоциированы с утратой функции вследствие хронического рубцевания [28], у собак пока не описано. Поражения покрытой волосами кожи встречаются нечасто (10; 19%), обычно затрагивают зоны давления и повышенного трения (например, мошонку, локоть, пах, подмышки, межпальцевые промежутки, околоногтевые области) и имеют меньшую тяжесть. Это схоже с симптоматикой людей, у которых кожные поражения встречаются редко (3/30; 10%) [29].

Недерматологические признаки, такие как вялость, боль, галитоз и птиализм, описаны примерно у половины собак; как правило, они зависят от тяжести поражения слизистых и кожи.

Гистопатология

Гистопатологические признаки MMP собак сходны с таковыми у людей [23]. Субэпидермальные или субмукозные везикулы, часто уже повреждённые, нередко лишены клеток воспаления (илл. 5) [26], но могут содержать немного нейтрофилов, эозинофилов, скудный фибрин и/или отдельные эритроциты. Везикулы очень малы или крупные, иногда захватывают несколько волосяных фолликулов и могут распространяться вниз по воронкам волосяных фолликулов (илл. 5). Разрозненные одиночные апоптотические кератиноциты могут обнаруживаться в базальном и/или супрабазальном эпидермисе или слизистой, но обычно они редки или единичны. Воспаление дермы вариабельно и может характеризоваться от невоспалительных поражений до более типичных от лёгких до умеренных периваскулярных инфильтратов нейтрофилов (73%) в сочетании с лимфоцитами и плазматическими клетками, часто с эозинофилами (55%) [26]. Скопление отдельных нейтрофилов и/или гистиоцитов непосредственно под BMZ иногда встречается, но реже, чем при приобретённом буллёзном эпидермолизе собак [26; 30]. Субэпидермальные микровезикулы могут быть от едва заметных до выраженных, но встречаются нечасто.

В большинстве случаев, хотя и не во всех, под везикулами или интактным эпителием отмечается поверхностный фиброз дермы (илл. 5), который имеет признаки организации или выглядит как тонкая полоса гиперплазированной фиброваскулярной стромы, имитируя грануляционную ткань. При необходимости можно выполнить PAS-окраску и/или иммуногистохимию (ИГХ) на коллаген IV в биопсийных срезах. Ожидается положительное окрашивание на дермальной стороне (дне) везикулы/буллы; это можно использовать для дифференцировки MMP от приобретённого буллёзного эпидермолиза (EBA) (илл. 3). Действительно, EBA с фенотипом, имитирующим MMP (так называемый MMP-подобный EBA), распознанный у людей, можно отличить от истинного MMP либо с помощью антиген-специфического твердофазного ИФА (ELISA), либо по определению уровня расщепления путём визуализации положения плотной пластинки (lamina densa) с помощью PAS или ИГХ по коллагену IV [31]. К сожалению, чувствительность этих методов, особенно PAS-окраски, ограничена из-за деградации BMZ при формировании везикулы/буллы [18].

Иммунопатология

Прямая иммнофлуоресценция на неповреждённой коже или слизистой выявила тканесвязанные аутоантитела, особенно IgG (52/56; 93%), отложенные вдоль BMZ у большинства собак с MMP [6; 7; 20; 21; 25; 26; 32]. Эти показатели кажутся выше, чем у людей с одиночной биопсией (69%) [15], что может объясняться тем, что в публикациях, использованных для анализа, для подтверждения диагноза MMP у собак требовались положительные результаты прямой и/или непрямой иммунофлуоресценции. Напротив, из-за низкой чувствительности прямой и непрямой иммунофлуоресценции при MMP человека обнаружение тканесвязанных или циркулирующих анти-BMZ-антител не является обязательным диагностическим критерием у людей с клинически и гистологически совместимыми признаками [15]. Кроме того, прямая иммунофлуоресценция выявляла отложения C3, связанного с BMZ (33/44; 75%), IgM (19/40; 48%) и IgA (13/30; 43%) у поражённых собак [7; 20; 25; 26; 32].

Использование субстрата из расщеплённой солью слизистой оболочки щёки для непрямой иммунофлуоресценции повышает чувствительность выявления циркулирующих анти-BMZ-аутоантител при AISBD, включая MMP [33]. Тем не менее, циркулирующий анти-BMZ IgG удалось выявить только у 33 из 43 собак (77%) [7, 25, 26]. Этот более низкий уровень выявления не уникален для собачьего MMP; низкая частота циркулирующего анти-BMZ IgG также описана у людей, особенно когда поражения ограничены полостью рта [15; 23]. Циркулирующие анти-BMZ IgE и IgA были выявлены у 8 из 15 собак (53%) и у 2 из 27 собак (7%) соответственно [33]. Выявление циркулирующих анти-BMZ IgM-антител у собак с MMP не сообщалось [7; 25; 26].

Как и при человеческом заболевании, собачий MMP оказался иммунологически гетерогенным: аутоантитела направлены против белков базальной мембраны, таких как домен NC16A коллагена XVII (BP180), основной аутоантиген, BPAG1e (BP230) или ламинин-332 [6; 7; 25]. Из-за этой гетерогенности по целевым антигенам непрямая иммунофлуоресценция на ткани с солевым расщеплением может давать три различных паттерна флуоресценции при этом заболевании: циркулирующие аутоантитела IgG против BMZ могут связываться с эпидермальной стороной (в большинстве случаев), дермальной стороной или обеими сторонами солевого расщепления (илл. 2). Аутоантитела к другим белкам базальной мембраны, описанным у некоторых больных людей, таким как интегрин α6β4, ламинин-311 или коллаген VII, у собак пока не подтверждены.

Лечение и исход

Как и у людей, у собак MMP, по-видимому, протекает хронически с волнообразным течением и обострениями; поражения нередко рецидивируют в тех же местах, что при длительном заболевании, вероятно, и объясняет формирование рубцов. Информация о лечении и исходах, приведённая ниже, получена для 25 собак с MMP, описанных ранее. Спонтанная ремиссия ни у одной из этих собак не отмечалась, однако, различные схемы терапии позволяли добиться полной ремиссии у большинства пациентов. Часто использовались препараты: преднизон/преднизолон перорально (0,5–4 мг/кг/сут), тетрациклин (250 или 500 мг 3 раза в сутки в зависимости от размера собаки) или доксициклин (5–10 мг/кг 1–2 раза в сутки) и ниацинамид (250 или 500 мг 2–3 раза в сутки), циклоспорин (5–10 мг/кг/сут), азатиоприн (1,5–2,4 мг/кг/сут), хлорамбуцил (0,1–0,2 мг/кг/сут), микофенолата мофетил (20 мг/кг 2 раза в сутки) или дапсон (1,2 мг/кг 2 раза в сутки) [20; 21; 25–27]. Эти препараты применялись как в монотерапии, так и в различных комбинациях. Чаще всего ремиссию вызывала комбинация тетрациклиновых антибиотиков и ниацинамида, самостоятельно или вместе с другим иммуносупрессантом, тогда как монотерапия глюкокортикоидами, по-видимому, была наименее успешной для контроля болезни [25–27]. Медианное время до полной ремиссии MMP собак на фоне лечения составило 33 недели и варьировало от 6 до 64 недель [26]. Частые обострения отмечали большинство авторов; преимущественно они были связаны со снижением дозы препарата или его отменой, однако, в некоторых случаях причина обострения не была установлена.

Краткий вывод

MMP собак — естественно возникающий хронический и рецидивирующий AISBD, преимущественно поражающий слизистые оболочки и кожно-слизистые зоны (илл. 6). Это наиболее частый AISBD у собак, а немецкая овчарка — предрасположенная порода.

Из-за иммунологической гетерогенности и отсутствия доступных специализированных лабораторных тестов в клинической практике, идентификация целевого антигена базальной мембраны в настоящее время не требуется для подтверждения диагноза. Как и при MMP человека, мы предлагаем, чтобы диагноз MMP у собак основывался на клинических признаках (буллёзное заболевание у животного взрослого возраста, преимущественно поражающее слизистые оболочки и кожно-слизистые зоны) и гистологическом подтверждении дермо-эпидермального расщепления (илл. 5). Положительное окрашивание PAS и/или ИГХ по коллагену IV должно маркировать дермальную сторону (дно) везикулы/буллы в биоптатах; однако этот результат не помогает отличить MMP от большинства AISBD, но должен способствовать дифференциации MMP от EBA.

Хотя у большинства собак удаётся добиться полной ремиссии болезни на фоне лечения, частые обострения возможны.

Пемфигоид слизистых оболочек у других видов животных

Естественно возникающий MMP описан у четырёх кошек (одна из них первоначально была опубликована как BP [случай №1 в исходной публикации] до переименования MMP в 2002 году) [10; 13; 24]. Возраст начала заболевания варьирует от 1 до 7 лет, и все четыре кошки имели буллёзное заболевание с преобладающим поражением слизистых/кожно-слизистых зон с везикулами и/или эрозиями и язвами на губах (4/4; 100%) и в полости рта (3/4; 75%), включая нёбо (3/4; 75%), дёсны (2/4; 50%) и язык (1/4; 25%) (илл. 4e–g). Кроме того, поражаться могут носовое зеркало (2/4; 50%), конъюнктива (2/4; 50%), веки (1/4; 25%) и вогнутая поверхность ушных раковин (2/4; 50%). У этих кошек гистопатологически выявляли дермо-эпидермальное расщепление без воспаления или с минимальным воспалением, представленным дендритными/гистиоцитарными клетками и редкими нейтрофилами, эозинофилами [10;, 13; 24]. У двух из четырёх кошек в период активных кожных поражений отмечалось необъяснимо выраженное повышение активности аланинаминотрансферазы; в одном из случаев, за которым наблюдали, активность фермента снижалась на фоне успешного лечения MMP [24]. Иммунологическое тестирование выполнялось у двух из четырёх кошек и выявило аутоантитела к коллагену XVII у одной кошки и к ламинину-332 у другой [10; 13]. Две кошки ответили на монотерапию пероральными глюкокортикоидами; тип и доза (преднизон 2 мг/кг 2 раза в сутки) были указаны только для одного из этих случаев [10, 13]. Две другие кошки успешно лечили дексаметазоном (0,1–0,2 мг/кг/сут) и доксициклином (5 мг/кг 2 раза в сутки) [24]. Попытки отменить все препараты приводили к быстрому обострению у трёх из четырёх животных (75%), поэтому требовалось периодическое назначение глюкокортикоидов в более низких дозах. Длительная ремиссия без препаратов (6 месяцев) была отмечена у одной кошки (25%) [10].

Источник:BMC Veterinary Research (2023) 19:55. © The Author(s) 2023. Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http:// creat iveco mmons. org/ licen ses/ by/4. 0/.

СВМ 3/2026