Связь между поведенческими расстройствами собак и микробиомом кишечника, а также будущие терапевтические перспективы

Paula Kiełbik и Olga Witkowska-Piłaszewicz
Department of Large Animal Diseases and Clinic, Institute of Veterinary Medicine, Warsaw University of Life Sciences, 02-787 Warsaw, Poland

Аннотация

Поведенческие расстройства собак стали одной из наиболее распространённых проблем и сложных вопросов среди владельцев собак. Таким образом, существует высокий спрос на знания о различных факторах, влияющих на эмоции и благополучие собак. Среди них ось «кишечник–мозг» представляется особенно интересной, тем более что во многих случаях стандартное лечение или поведенческая терапия недостаточно улучшают поведение животных. Следовательно, для решения этой задачи крайне необходим поиск новых терапевтических методов. Существующие данные показывают, что микробиом кишечника, иммунная система и нервная система млекопитающих находятся в непрерывной коммуникации и влияют на физиологию и поведение животных. Целью данного обзора является обобщение и обсуждение наиболее важных научных данных о взаимосвязи между психическими расстройствами и кишечной микробиотой у собак с одновременным представлением сопоставимых результатов, полученных на людях и грызунах. Включён всесторонний обзор ключевых механизмов оси «кишечник–мозг». Это относится особенно к нейромедиаторам, критически важным для поведения животных, которые регулируются микробиомом кишечника, и к основным микробным метаболитам — короткоцепочечным жирным кислотам (КЦЖК). В настоящем обзоре представлены обобщённые данные о кишечном дисбиозе в связи с воспалительным процессом в организме, а также с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси. Все вышеперечисленные механизмы представлены в данном обзоре в строгой корреляции с изменениями мозга и/или поведения животного. Кроме того, согласно исследованиям на людях и лабораторных животных, микробиом кишечника, по-видимому, изменён у особей с психическими расстройствами; поэтому реализуются различные стратегии манипуляции кишечной микробиотой. Это относится также к методу трансплантации фекального микробиома (ТФМ), основанному на переносе фекальной массы от донора в желудочно-кишечный тракт реципиента с целью модуляции кишечной микробиоты. В данном обзоре обсуждаются возможные эффекты процедуры ТФМ на поведенческие расстройства животных.

Ключевые слова: поведенческие расстройства собак; ось «кишечник–мозг»; трансплантация фекальной микробиоты; кишечный дисбиоз; поведение собак

Введение

Поведенческие расстройства собак стали одной из наиболее распространённых проблем и сложных вопросов среди владельцев собак [1–5]. Растёт обеспокоенность по поводу эмоционального состояния и благополучия собак, особенно с учётом того, что домашние питомцы воспринимаются как члены семьи и играют очень важные социальные роли в современном обществе [6–8].

Интересно, что согласно исследованиям, изучавшим опыт владельцев домашних животных во время пандемии COVID-19, собаки стали важной социальной и эмоциональной поддержкой для своих владельцев в этот период [9; 10]. Более того, в одном из исследований авторы предполагают, что животные-компаньоны могут помочь смягчить последствия экстремального стресса и социальной изоляции [11]. Следовательно, в настоящее время мы можем наблюдать возросшие усилия по смягчению не только соматических, но и психических проблем у собак-компаньонов.

Термин «поведенческое расстройство» описывает поведение животного, которое представляется нежелательным или неожиданным для владельца. Таким образом, многие действия собак (классифицируемые как проблемные для людей), по-видимому, являются нормальными и естественными действиями для домашних собак. Это относится к подозрительности по отношению к незнакомцам, копанию, преследованию дичи и лаю, среди прочего. Возможно, именно поэтому многие владельцы собак заявляют, что их собака проявляет какую-либо поведенческую проблему (распространённость около 70–80%). Безусловно, диагностика поведенческих отклонений у собак только на основе субъективных мнений владельцев может вводить в заблуждение.

Тем не менее, даже исследования, касающиеся распространённости поведенческих проблем у собак, о которых сообщают ветеринарные врачи или бихевиористы, показывают высокий процент животных с поведенческими проблемами [12–14]. Фактически, нежелательное поведение собак может серьёзно повлиять на отношения между собакой и владельцем, приводя к отказу от животного [14–18] или даже к эвтаназии [19–21]. Более того, недавние исследования показали, что поведенческие проблемы питомцев могут приводить к ухудшению психического здоровья владельцев [22–25]. В одном из исследований, посвящённом изучению опыта людей, владеющих проблемными собаками, авторы пришли к выводу, что все обследованные владельцы испытывали определённый уровень фрустрации в связи с возбудимым поведением своей собаки, и большинство из них были очень фрустрированы [26]. Кроме того, некоторые поведенческие расстройства собак (агрессивность по отношению к людям и/или животным) могут стать серьёзной проблемой общественного здравоохранения. В особенности укусы собак являются проблемой общественного здравоохранения во всём мире, поскольку они являются основным фактором риска бешенства у людей и затрагивают в основном детей [27–29]. Однако стоит отметить, что поведенческие проблемы напрямую влияют на благополучие самой собаки [30–32]. Стресс, как неотъемлемая часть любого поведенческого расстройства собаки, серьёзно влияет на организм, особенно когда он продолжительный. Нарушение роста, репродуктивной функции, иммунной функции и сокращение продолжительности жизни — примеры многих потенциальных последствий [33; 34]. Можно заключить, что поведенческие расстройства у собак-компаньонов могут иметь серьёзные последствия для качества жизни как собак, так и их владельцев.

Связь «кишечник–мозг»

Во многих случаях стандартное лечение или поведенческая терапия недостаточно улучшают поведение животных; поэтому для решения этой задачи крайне необходим поиск новых терапевтических методов [35; 36]. Передовые подходы в этой области должны включать детальное распознавание лежащих в основе физиологических механизмов, а не только широко признанных, таких как неврологические и гормональные изменения или боль. Среди многочисленных факторов, способствующих поведенческим расстройствам собак, влияние механизмов, связанных с кишечником, представляется особенно интересным. Целью данного обзора является обобщение и обсуждение наиболее важных научных данных о взаимосвязи между психическими расстройствами и кишечной микробиотой у собак, наряду с сопоставимыми результатами, наблюдаемыми у людей и грызунов. В данный обзор включён всесторонний обзор ключевых механизмов оси «кишечник–мозг». Эти механизмы включают гомеостатический баланс кишечного микробиома и важнейших нейромедиаторов и метаболитов (в основном КЦЖК), регулируемые микробиомом кишечника, а также влияние микробиома кишечника на воспаление и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) ось. Все вышеперечисленные механизмы представлены в данном обзоре в строгой корреляции с изменениями мозга и/или поведения животного. Кроме того, обсуждаются возможные последствия манипуляции кишечным микробиомом с помощью трансплантации фекального микробиома на психическое здоровье.

Микробиом кишечника собак и дисбиоз

Термин «микробиота» относится к живым микроорганизмам, обнаруживаемым в определённой среде, например, кишечная микробиота. Эти микробные сообщества находятся в симбиозе с хозяином, способствуя гомеостазу и действуя путём регуляции физиологических функций организма [37]. В различных сегментах желудочно-кишечного тракта собак могут быть обнаружены различные микробные сообщества, но большинство бактериальных последовательностей принадлежит к следующим типам: Firmicutes, Fusobacteria, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria [38]. Состав кишечной микробиоты различается у разных особей, что связано с различными диетами, возрастом или географическим положением хозяина. Интересно, что исследования выявили определённый уровень сходства микробиоты между собаками и их владельцами [39; 40]. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что прямой и частый контакт с нашими сожителями может значительно формировать состав наших микробных сообществ. Стоит помнить, что термин «микробиом» относится не только к составу микроорганизмов, но и к конкретным условиям окружающей среды, микробным структурным элементам и метаболитам, связанным с микробной активностью. Таким образом, микробиом создаёт динамическую и интерактивную экосистему, которая может изменяться со временем и взаимодействовать с хозяевами [41].

Гомеостатический баланс кишечного микробиома исключительно полезен для хозяина. Правильный, здоровый кишечный микробиом обеспечивает благотворное влияние на иммунную систему хозяина, защиту от патогенов или снабжение витаминами и питательными веществами. Кишечный дисбиоз определяется как нарушение гомеостаза кишечной микробиоты с дальнейшими изменениями в их функциональном составе и метаболической активности [42; 43]. Дисбиоз может иметь серьёзные последствия для здоровья, что было доказано и у собак. Микробиом кишечника изменён при многих желудочно-кишечных заболеваниях, таких как диарея, хронические энтеропатии и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), а также при ожирении, недостаточности поджелудочной железы или заболеваниях сердца у людей и собак [44–47]. В то время как вышеупомянутые заболевания были изучены относительно широко в связи с дисбиозом, по-прежнему ограничены знания о том, как микробиом кишечника влияет на психическое здоровье, настроение и поведение собак.

Ось «кишечник–мозг»

Термин «ось кишечник–мозг» относится к постоянной связи между мозгом и желудочно-кишечным трактом, и поэтому энтеральную нервную систему часто называет «вторым мозгом» организма. Эта связь является двунаправленной и влияет на различные сферы жизни животного, включая настроение и поведение. Ось «кишечник–мозг» состоит из иммунологических, метаболических, эндокринологических и нейронных медиаторов [48]. Микробиом может влиять на центральную нервную систему животного посредством блуждающего нерва [49], регуляции уровня нейромедиаторов [50], гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси [51], влияния на иммунную систему [52] и продукции метаболитов [53] (илл. 1).

Исследования на людях показали, что люди с тревожными расстройствами и депрессией имеют больше желудочно-кишечных симптомов (таких как симптомы, подобные синдрому раздражённого кишечника), по сравнению со здоровыми индивидами [54–56]. Аналогично, было обнаружено, что изменённый состав микробиоты чаще встречается при других психических заболеваниях человека, включая тревожность [57–59], шизофрению [60; 61] или посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) [62; 63].

Подобные исследования, которые проводились на людях, не проводились столь широко на собаках-пациентах с поведенческими расстройствами. Значимость этой области исследований представляется высокой, особенно с учётом того, что собаки демонстрируют многочисленные физиологические сходства с людьми [64–66]. Это относится также к желудочно-кишечному тракту. Недавнее исследование показало, что микробиом кишечника собак более схож с микробиомом человека, чем мышей и свиней, особенно когда многие собаки едят ту же пищу, что и их владельцы [67]. Интересно, что были обнаружены возрастные различия в составе микробиома кишечника собак, указывающие на сниженное разнообразие кишечного микробиома и уменьшенное количество лактобацилл у более старых особей [68; 69]. Эти результаты свидетельствуют о том, что микробиом кишечника собак, вероятно, изменяется с возрастом, как это происходит у других животных, включая людей. Кроме того, собаки с лучшей производительностью памяти показали меньшее количество одного из родов бактерий (Actinobacteria) в их фекальных образцах, что согласуется с высокой численностью Actinobacteria в желудочно-кишечном тракте людей, с болезнью Альцгеймера [70]. Таким образом, изменения схожи с теми, о которых сообщается у людей.

Хотя большая часть текущей литературы сосредоточена на людях, недавние исследования показали различия в составе кишечного микробиома между собаками с поведенческими расстройствами и здоровыми особями. В одном из исследований структура кишечного микробиома и адренокортикальная активность были исследованы у собак с агрессивными и фобическими поведенческими расстройствами [71]. Полученные результаты показали, что агрессивное поведенческое расстройство характеризуется специфической структурой кишечного микробиома с высоким биоразнообразием и обогащением в целом субдоминантными бактериальными родами (Catenibacterium и Megamonas, среди прочих), по сравнению как с фобической, так и с нормальной поведенческими группами. С другой стороны, страдающие фобиями собаки характеризовались обогащением рода Lactobacillus с хорошо известными пробиотическими свойствами. Авторы выдвинули гипотезу, что дисбиотическая микробиота собак с поведенческими расстройствами (строго связанная с длительным стрессом) может влиять на локальную кишечную среду путём высвобождения потенциально нейроактивных микробных побочных продуктов [71]. Аналогично, другое исследование показало, что состав кишечного микробиома различается между агрессивными и неагрессивными собаками [72]; однако результаты противоречат данным, полученным Mondo и соавт. [71]. Представители бактерий Lactobacillus были более многочисленны в кишечных микробиомах агрессивных собак [72], тогда как в ранее цитированном исследовании [71] обогащение родом Lactobacillus было связано с собаками, страдающими фобией. Это несоответствие может быть связано с методологией классификации поведенческих расстройств собак. Многие виды агрессивного поведения основаны на страхе; таким образом, в зависимости от выбранных критериев, животные могут быть классифицированы как фобические (в зависимости от основной причины нежелательного поведения) или агрессивные (в зависимости от наблюдаемого, нежелательного поведения) собаки. Тем не менее, дальнейшие исследования роли микробиома кишечника собак, безусловно, помогут прояснить, может ли он влиять на агрессию собак и каким образом. Kirchoff и соавт. также сообщили о более высоком содержании Proteobacteria и Fusobacteria у неагрессивных собак, тогда как Firmicutes были более многочисленны у агрессивных животных [72]. Craddock и соавт. охарактеризовали микробиоту служебных собак и определили, связан ли состав микробиоты с поведенческими и рабочими результатами [73]. Полученные результаты показали повышенное содержание Firmicutes у агрессивных собак, что согласуется с данными Kirchoff и соавт. [72]. Авторы также наблюдали повышенное содержание Lactobacillus в связи с фобическим поведением, а также увеличение разнообразия кишечной микробиоты среди более агрессивных особей, что согласуется с исследованием Mondo и соавт. [71]. Craddock и соавт. [73] также идентифицировали повышенное содержание Ruminococcus в связи с повышенной агрессией собак, в то время как Mondo и соавт. [71] связали этого представителя кишечной микробиоты собак с фобическим поведением. Другие результаты, полученные Pellowe и соавт. [74], показали увеличение разнообразия кишечной микробиоты как в агрессивной, так и в тревожной группах собак, аналогично результатам, полученным Mondo и соавт. [71] и Craddock и соавт. [73]. Исследования, проведённые Pellowe и соавт., также предполагают сильную связь между родом Blautia и тревожностью у домашних собак [74]. Интересно, что у собак значительно сниженный уровень рода Blautia в составе кишечной микробиоты наблюдался у собак с желудочно-кишечными заболеваниями, особенно с острой геморрагической диареей [75].

Исследования, цитируемые в настоящем обзоре, свидетельствуют о том, что существует настоятельная необходимость углубить знания о механизмах, лежащих в основе взаимосвязи между поведенческими расстройствами собак и изменённым составом кишечного микробиома. Будущие исследования в этой области должны также учитывать индивидуальную основную микробную популяцию в кишечнике собаки. Биоразнообразие кишечного микробиома собак может естественным образом варьировать в зависимости от состава диеты или географического положения.

Микробиом кишечника и нейромедиаторы

Кишечная микробиота может влиять на функцию мозга путём регуляции критически важных для поведения животных нейромедиаторов, таких как серотонин (5-HT), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, дофамин или норадреналин [76]. Дисбаланс нейромедиаторов является одной из причин, ответственных за дистресс и психические расстройства; таким образом, можно предположить, что микробиом кишечника влияет на психическое здоровье, настроение и поведение. Обобщённая информация о серотонине, ГАМК и дофамине в связи с поведением животных представлена в таблице 1.

Серотонин играет ключевую роль в поведении животных, регулируя настроение, сон, когнитивные функции, социальные взаимодействия и тревожность [77]. В целом, серотонин известен как «гормон счастья», вырабатываемый в результате трансформации триптофана. Согласно исследованиям, более 90% общего серотонина организма вырабатывается в кишечнике специализированными эндокринными клетками — энтерохромаффинными клетками (ЭК), тучными клетками слизистой оболочки и нейронами энтеральной нервной системы [78]. Серотонин является важным фактором, действующим локально в желудочно-кишечном тракте, влияя на кишечную перистальтику, моторику, секрецию, вазодилатацию и всасывание питательных веществ. Точный механизм, объясняющий, как периферический серотонин может влиять на функциональность мозга, не ясен; однако связь между системной серотониновой системой и поведением животных установлена [79; 80]. Важность роли микробиома кишечника в регуляции уровня серотонина в крови была доказана. У безмикробных мышей (модель животных без микробной колонизации) было обнаружено значительное снижение уровня серотонина в сыворотке крови [81]. В другом исследовании на мышах после 4 недель лечения антибиотиками богатство и разнообразие кишечной микробиоты и уровни серотонина значительно снизились [82]. Кроме того, в одном из исследований авторы сообщили о сниженных уровнях серотонина у пациентов с дисбиозом, связанным с микробиомом кишечника — синдромом раздражённого кишечника (СРК) — по сравнению со здоровыми контрольными группами. Интересно, что это исследование также выявило корреляцию между сниженными уровнями серотонина и изменениями психологического состояния у обследованных пациентов [83]. Аналогично, 50%-е снижение серотонина в слизистой оболочке кишечника было обнаружено у мышей, имитирующих синдром аутизма [84], что согласуется с другим исследованием, где сниженный синтез кишечного серотонина был обнаружен у детей с расстройством аутистического спектра [85]. Таким образом, результаты исследований (в основном на мышах и людях) показывают, что расстройства психического здоровья могут быть связаны с нарушениями метаболизма серотонина в кишечнике.

В случае поведенческих расстройств собак несколько исследований сообщили о связи между сниженным уровнем серотонина и нежелательным поведением. Исследователи обнаружили значительно более низкие концентрации серотонина в сыворотке крови у агрессивных собак по сравнению с неагрессивными особями [86–88]. Насколько известно авторам, не было проведено ни одного исследования для изучения взаимосвязи между поведенческими расстройствами собак и нарушением метаболизма серотонина, связанного с кишечником. В одном из исследований изучалось влияние новой нутрицевтической добавки (содержащей 5-HTP — промежуточный метаболит L-триптофана в биосинтезе серотонина) на фекальный микробиом и поведение, связанное со стрессом, у собак. Уровни серотонина в сыворотке крови в этом исследовании не измерялись; однако применение добавки показало улучшение как желудочно-кишечных расстройств (эпизодов рвоты и диареи), так и поведенческих расстройств (агрессивности, нервозности, насторожённости, стремления прятаться и изолироваться, пугливости) [89].

Другим примером нейромедиатора, регулируемого микробной функцией кишечника, является дофамин. Этот катехоламин регулирует ключевые функции центральной и периферической нервной системы, включая вознаграждение и мотивацию [90–93]. Дофамин является жизненно важным нейромедиатором при психических расстройствах, включая депрессию, которая ранее ассоциировалась только с дисфункцией норадренергической и серотонинергической систем. Современные исследования доказали роль дофаминергической дисфункции в патофизиологии большой депрессии [94,95]. Большое значение имеет то, что у людей более 50% дофамина синтезируется в желудочно-кишечном тракте, и общий уровень дофамина находится под влиянием кишечной микробиоты [96]. У безмикробных мышей уровень свободного дофамина был снижен по сравнению с мышами, свободными от специфических патогенов. Безмикробные мыши также демонстрировали повышенную скорость оборота дофамина в мозге [97]. Полученные результаты указывают на то, что кишечная микробиота играет ключевую роль в продукции свободных катехоламинов (включая дофамин) в просвете кишечника. Значительные данные подтверждают участие некоторых ключевых микробных родов в продукции, высвобождении и биодоступности дофамина. Дисбиоз микробиоты может приводить к дофаминергическим дефицитам, которые связаны с патологическими состояниями, такими как болезнь Паркинсона [98]. У собак более низкие уровни соотношения дофамина к серотонину в моче были ассоциированы с импульсивностью [99], тогда как повышенные уровни дофамина и серотонина в плазме были обнаружены у тревожных собак [100]. В одном исследовании собаки с поведением, подобным СДВГ, показали более низкие концентрации серотонина и дофамина в сыворотке крови [101]. К сожалению, ни в одном из цитируемых исследований не проводился анализ кишечной микробиоты и её потенциального участия в дисрегуляции дофаминовой системы в корреляции с поведенческими расстройствами собак.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе с важными физиологическими и поведенческими функциями, такими как регуляция настроения, тревожности, сна или улучшение памяти [102–104]. ГАМКергическая нейротрансмиссия ингибирует миндалевидное тело и предотвращает неадекватные эмоциональные и поведенческие реакции [105]. Сниженные концентрации ГАМК в плазме и концентрации ГАМК в префронтальных областях мозга были зарегистрированы при состояниях тревоги, расстройствах, связанных со стрессом, и депрессии у людей [106–108]. Сообщалось, что широкий спектр бактерий продуцирует/влияет на ГАМК в микробиоте кишечника человека, и данные свидетельствуют о том, что манипуляции с кишечной микробиотой могут влиять на уровни ГАМК [109]. Более того, исследователи обнаружили, что пероральное введение ГАМК мышам может повышать продукцию общих КЦЖК (короткоцепочечных жирных кислот), которые играют ключевую роль в здоровье кишечного тракта [110]. Многообещающие результаты в этой области исследований привели к увеличению числа исследований по разработке пищевых продуктов, содержащих ГАМК, для успокаивающего эффекта [111–113]. Облегчающие эффекты вводимой ГАМК также оценивались в отношении поведенческих отклонений у пожилых собак. Полученные результаты показали улучшение эмоционального состояния без побочных эффектов [114]. Аналогично, успокаивающие эффекты наблюдались в другом исследовании, где перорально вводимая ГАМК снижала активность и уровни кортизола в моче у обследованных собак [115]. По-видимому, на ГАМК также может влиять диета у собак. В одном исследовании собаки на диете BARF (кормление костями и сырой пищей) показали более высокие уровни ГАМК в фекалиях, а также иной микробный состав (значительно более высокая численность Escherichia coli и Clostridium), по сравнению с собаками на коммерческом кормлении [116].

В таблице представлены вероятная роль нейромедиатора в поведении животных, данные о роли кишечной микробиоты в его регуляции и исследования на собаках в области поведенческих расстройств в связи с данным нейромедиатором

Основные микробные метаболиты — короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК)

Кишечная микробиота продуцирует метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые, по-видимому, играют ключевую роль в кишечном и общем гомеостазе. Ацетат, пропионат и бутират являются тремя основными КЦЖК, образующимися в результате кишечной микробной ферментации непереваренных пищевых волокон [117–119]. Более того, поскольку эти непереваренные полисахариды ферментируются кишечной микробиотой, анализ уровней КЦЖК может напрямую помочь оценить состав кишечной микробиоты. КЦЖК действуют как источник энергии для эпителиальных клеток толстой кишки с многочисленными полезными для здоровья эффектами, включая противовоспалительную, иммунорегуляторную, противодиабетическую, противораковую, сердечно-сосудистую защитную и гепатопротекторную активность, а также эффект против ожирения [120]. Также широко признано, что микробный дисбиоз может приводить к изменённой продукции микробных метаболитов, включая снижение уровней КЦЖК [121]. Это относится и к собакам. Острая диарея приводит к дисбиозу со значительным изменением профилей фекальных КЦЖК, среди прочего. Численность бактерий, продуцирующих КЦЖК, была снижена в фекальных образцах собак с острой диареей [122], хроническими энтеропатиями [123] или воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [124].

Стоит отметить, что КЦЖК также играют ключевую роль в коммуникации между мозгом и желудочно-кишечным трактом, однако механизмы, посредством которых КЦЖК влияют на мозг и поведение, не были полностью выяснены. Эти соединения участвуют в поддержании целостности кишечного барьера и предотвращении транслокации бактериальных продуктов, что может приводить к повышенной продукции цитокинов и влиять на гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [125]. Аналогично, КЦЖК регулируют функции микроглии и целостность ГЭБ. Повышенная проницаемость ГЭБ связана с различными неврологическими расстройствами, такими как нейровоспаление или нейродегенерация [126]. Нарушение целостности ГЭБ, вызванное как следствие изменённых концентраций КЦЖК, может приводить к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси или системному воспалению и косвенно влиять на настроение и поведение животных [127].

Исследования показали, что изменённая кишечная микробиота с нарушенной продукцией КЦЖК связана с психическими и неврологическими патологиями, включая болезнь Паркинсона [128], болезнь Альцгеймера [129] и расстройство аутистического спектра [130]. Также рассматривались потенциальные взаимодействия между численностью бактерий, продуцирующих КЦЖК, и поведенческими патологиями. В одном исследовании авторы пришли к выводу, что желудочно-кишечные заболевания или любые нарушения, связанные с микробиомом кишечника (такие как ВЗК), часто усугубляются в стрессовые периоды [131]. Аналогично, была показана связь между уровнями фекальных КЦЖК и депрессивными симптомами у женщин [132]. Исследование на модели депрессии у приматов, не относящиеся к человекообразным, также показало, что периферические (сывороточные) и центральные (цереброспинальная жидкость) КЦЖК вовлечены в развитие депрессии [133]. Интересный эксперимент был недавно проведён на мышах с истощённым микробиомом. Авторы исследования показали, что перорально вводимые КЦЖК снижали тревожное поведение у тестируемых мышей [134]. Подобные исследования не проводились на собаках; однако более глубокое понимание взаимодействия между уровнями КЦЖК и поведенческими расстройствами собак крайне необходимо.

Кишечный дисбиоз и воспаление

Здоровый микробиом защищает организм от чрезмерных воспалительных реакций, одновременно индуцируя кишечные иммунные ответы при вторжении патогенов. Таким образом, можно заключить, что правильно функционирующий микробиом может иметь как провоспалительные, так и противовоспалительные эффекты, в зависимости от ситуации [135]. Изменения в микробном составе кишечника и/или общем гомеостатическом дисбалансе организма приводят к провоспалительному состоянию, индуцированному кишечной микробиотой. В ответ организм вырабатывает эффекторные молекулы (цитокины и другие медиаторы) для инициации воспалительного ответа [136–138]. Хроническое воспаление и кишечный дисбиоз лежат в основе многих хронических мультисистемных состояний у собак, включая хроническую воспалительную энтеропатию [139; 140], ВЗК [141; 142], сердечно-сосудистые заболевания [143; 144] и артрит [145]. Всё больше данных указывает также на роль продолжающегося воспаления в поведенческих расстройствах. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов (включая фактор некроза опухоли-альфа (TNF-альфа) и интерлейкин 6 (IL-6)) влияют на функцию мозга, приводя к депрессии, тревожности и гневу у людей [146–148]. Добавление пробиотиков к стандартным препаратам, используемым для лечения психических расстройств, может снизить уровень провоспалительных цитокинов, как было доказано у пациентов [149] и мышей [150], страдающих хроническим воспалением. В одном исследовании ингибирование провоспалительных цитокинов было достигнуто путём введения Lactobacillus mucosae NK41 и Bifidobacterium longum NK46 мышам с индуцированным тревожно-подобным/депрессивным поведением [151]. Полученные результаты показали, что введённые кишечные бактерии могут облегчать тревожность/депрессию и колит, подавляя кишечный дисбиоз.

Исследования на людях и мышах указывают на то, что депрессия и тревожные расстройства связаны с хроническим воспалением и кишечным дисбиозом. В случае поведенческих расстройств собак подобных исследований не проводилось. Воспалительные процессы широко изучались в связи с диетой и её возможным противовоспалительным эффектом [152–154]. В одном исследовании авторы проверили гипотезу о том, что повышение воспалительных маркеров (C-реактивный белок, IL-6) может быть связано с наличием агрессивного поведения у собак. Полученные результаты показали более высокие уровни воспалительных маркеров у собак с агрессией по сравнению с неагрессивными особями [155]. Однако возможные взаимодействия между кишечным дисбиозом, воспалением и поведением не были изучены у собак.

Кишечный дисбиоз и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось

Другим важным механизмом, участвующим во взаимодействии между кишечной микробиотой и мозгом, является модуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси. ГГН-ось является основной физиологической системой, которая модулирует широкий спектр поведенческих процессов, особенно реакцию организма на стресс, но также поведение, связанное с вознаграждением, обучение и память [156–158]. Стрессовые ситуации приводят к активации ГГН-оси, вызывая высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) из гипоталамуса и секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ). Циркулирующий АКТГ стимулирует синтез и секрецию глюкокортикоидных гормонов из надпочечников [159,160]. Поскольку активация ГГН-оси необходима для выживания во время стрессовых ситуаций, хроническое повышение гормонов стресса может приводить к дисрегуляции множества систем органов и иметь клинические последствия [161].

Большое значение имеет то, что повышенная активность и дисрегуляция ГГН-оси наблюдаются у пациентов с психическими расстройствами [162]. Повышенные уровни кортизола также связаны с когнитивными нарушениями, которые могут влиять на поведение [163]. Стрессовые ситуации с дальнейшей активацией ГГН-оси могут также приводить к изменениям в микробиоме кишечника. Изменённый состав микробиоты наблюдался после воздействия различных стрессовых факторов (включая физическое ограничение, шум или разлуку с матерью) на животных моделях. До настоящего времени были предложены различные механизмы для объяснения связи между кишечной микробиотой и ГГН-осью. Как упоминалось выше, кишечный дисбиоз может способствовать повышенной продукции провоспалительных цитокинов. Некоторые из этих малых биоактивных молекул (включая TNF-альфа и IL-6) могут пересекать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и действовать как активаторы ГГН-оси [164]. Активация ГГН-оси способствует повышенной кишечной проницаемости, что приводит к изменению кишечного микробного состава и продукции нейромедиаторов (включая серотонин), а также к бактериальной миграции (илл. 2).

ГГН-ось также может активироваться бактериальным эндотоксином — липополисахаридом (ЛПС), который стимулирует системное воспаление и транслоцируется из кишечника в мозг через повреждённый слизистый барьер. Пероральное введение ЛПС, полученного из Escherichia coli, индуцировало аномальное поведение и повышало экспрессию генов пути глюкокортикоидных рецепторов у мышей [165]. Аналогично, колонизация Escherichia coli у безмикробных мышей усиливала реакцию ГГН-оси на стрессовые ситуации [166]. В совокупности появляющиеся данные указывают на то, что изменения в микробиоме кишечника могут влиять на функции мозга, что приводит к дисрегуляции ГГН-оси, хроническому системному воспалению, дисбалансу нейромедиаторов и, наконец, к поведенческим расстройствам.

ГГН-ось обычно считается основным механизмом стрессовой реакции собак, и уровни кортизола в плазме широко использовались в качестве показателей стресса у собак [167–169]. В одном исследовании авторы сосредоточились на сравнении кишечной микробиоты между собаками, проявляющими агрессивное, фобическое или нормальное поведение, с определёнными ассоциациями с адренокортикальной активностью. Полученные результаты показали специфический состав кишечного микробиома агрессивных собак по сравнению с фобическими и нормальными особями, без различий в уровнях фекального кортизола [71]. Эти противоречивые результаты (хорошо известно, что агрессивные собаки имеют более высокие концентрации кортизола в крови) могут быть связаны с методологией эксперимента, поскольку уровни кортизола тестировались в фекальных образцах, а не в крови. Это требует дальнейших экспериментальных исследований для глубокого изучения механизмов, лежащих в основе взаимосвязи между микробиомом кишечника, активностью ГГН-оси и поведенческими расстройствами собак.

Трансплантация фекального микробиома (ТФМ)

Накопленные данные показывают, что микробиом кишечника, иммунная система и нервная система млекопитающих находятся в непрерывной коммуникации и влияют на физиологию и поведение животных. Согласно исследованиям на людях, микробиом кишечника, по-видимому, изменён у людей с депрессивными расстройствами [54–56], тревожностью [57–59], шизофренией [60,61], посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) [62; 63] или болезнью Альцгеймера [70]. Различный состав кишечной микробиоты также связан с поведенческими расстройствами у собак, включая агрессивные и фобические поведенческие расстройства [71–74]. Таким образом, модификация кишечного микробиома потенциально может быть полезным инструментом для лечения расстройств психического здоровья. Существуют различные стратегии манипуляции кишечной микробиотой, такие как изменения диеты, введение пребиотиков, пробиотиков или постбиотиков, или трансплантация фекального микробиома (ТФМ) [170–172]. Метод ТФМ основан на переносе фекальной массы от донора в желудочно-кишечный тракт реципиента с целью модуляции кишечной микробиоты. ТФМ в настоящее время показана для лечения изнурительных желудочно-кишечных инфекций [173]. Доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что ТФМ является перспективной стратегией для улучшения симптомов психических расстройств [170]. Исследования показали, что трансплантация фекального микробиома от людей с депрессией крысам и мышам с истощённой микробиотой может индуцировать депрессивно-подобное и тревожное поведение у реципиентов [174–176]. ТФМ также использовалась для коррекции кишечной флоры и повреждения кишечного барьера у крыс с депрессивно-подобным поведением, индуцированным стрессом. Животные в этом исследовании подвергались воздействию различных стрессоров (включая социальную изоляцию, тепловой стресс и иммобилизационный стресс) в течение 4 недель. Впоследствии процедура ТФМ была выполнена с использованием свежих фекальных образцов от контрольной группы. Полученные результаты показали улучшение депрессивно-подобного поведения, концентрации серотонина, дисрегуляции кишечной флоры и состояния мукозального барьера у крыс после ТФМ [177]. Подобные исследования также проводились на людях с большим депрессивным расстройством. Метод ТФМ использовался в качестве дополнительной терапии и показал коррекцию депрессивных симптомов у пациентов через 4 недели после трансплантации [178]. Эти благотворные терапевтические эффекты ТФМ были также заметны у пациентов с синдромом раздражённого кишечника и сопутствующими психическими симптомами (тревожное и депрессивное поведение) [179; ,180]. Хотя исследования в этой области далеки от завершения, потенциальное использование лечения ТФМ для облегчения симптомов тревожности и депрессии у пациентов является многообещающим.

ТФМ также является недавно адаптированным терапевтическим подходом у собак; однако исследования его применения ограничены (таблица 2).

В таблице представлены исследования, использующие процедуру ТФМ в качестве лечения, направленного на различные заболевания собак, с указанием количества реципиентов, включённых в исследование, использованного метода ТФМ и наблюдаемых эффектов

В одном исследовании на собаках с синдромом острой геморрагической диареи лечение ТФМ не дало никакой клинической пользы [181]. С другой стороны, исследование на собаках с острой диареей, получавших либо трансплантацию фекальной микробиоты, либо метронидазол, показало благотворные эффекты процедуры ТФМ. Собаки, получавшие метронидазол, не показали надлежащих микробных и метаболических профилей через 28 дней, тогда как лечение ТФМ эффективно стабилизировало параметры микробиома через 7 дней после лечения [182]. Фекальная трансплантация недавно была протестирована в качестве лечения ВЗК собак. Процедура ТФМ была выполнена 16 собакам с идиопатическим ВЗК, не отвечающим на обычную терапию. Результаты показали клиническое улучшение у большинства пациентов после трансплантации (пероральным и эндоскопическим методами) [183]. Аналогично, другое исследование, изучавшее метод ТФМ в качестве лечения ВЗК собак, показало улучшение клинических признаков (включая рвоту, диарею и потерю веса) после фекальной имплантации. По мнению авторов, наблюдаемые улучшения были связаны с изменениями в составе микробиоты, особенно с увеличением Fusobacterium [184]. Эффекты ТФМ в качестве вспомогательной терапии также оценивались у собак с хроническими энтеропатиями. Полученные результаты показали хорошие клинические исходы и предполагают, что ТФМ может быть полезна в качестве дополнения к стандартной терапии у собак с хронической энтеропатией [185]. Кроме того, терапия ТФМ недавно была признана возможным новым терапевтическим подходом при атопическом дерматите собак [186].

Хотя процедура ТФМ была протестирована в качестве нового терапевтического подхода, направленного на различные соматические расстройства собак, не существует исследований, изучающих возможный эффект этой процедуры на улучшение симптомов поведенческих расстройств.

Заключение

Поведенческие расстройства собак стали одной из наиболее распространённых проблем и сложных вопросов среди владельцев собак в настоящее время. Представляется важным исследовать этиопатогенез психических расстройств собак и искать более эффективные терапевтические средства или медицинские вмешательства для улучшения психического здоровья собак и, в то же время, комфорта жизни их владельцев.

В последнее время научное внимание уделяется кишечной микробиоте как мишени в лечении и профилактике аномального поведения. Точные механизмы, посредством которых кишечная микробиота модулирует психическое здоровье, не полностью изучены. Однако хорошо известно, что микробиом кишечника может влиять на центральную нервную систему животного посредством различных механизмов, таких как блуждающий нерв, регуляция уровня нейромедиаторов (серотонин и дофамин, среди прочих), продукция метаболитов (особенно короткоцепочечных жирных кислот) и модуляция ГГН-оси или воспалительного состояния в организме. Все эти факторы серьёзно влияют не только на соматическое состояние собаки, но и на её настроение и поведение.

Однако в настоящее время влияние кишечной микробиоты на поведенческие расстройства более признано в медицине человека по сравнению с исследованиями на собаках. Следует изучить возможную взаимосвязь между изменёнными уровнями ключевых для психического здоровья нейромедиаторов (таких как серотонин, дофамин и ГАМК), нежелательным поведением собак и состоянием кишечной микробиоты. В частности, согласно исследованиям на людях и грызунах, трансплантация фекального микробиома может быть полезным инструментом для лечения расстройств психического здоровья также у собак-пациентов.

В заключение, будущие исследования, изучающие взаимосвязь между осью «мозг–кишечник» и поведенческими расстройствами собак, должны включать более широкий набор биомаркеров, нейромедиаторов, метаболитов и лабораторных методов для тестирования различных взаимодействий между мозгом и микробиомом.

Источник: Animals 2024, 14, 2048. https://doi.org/10.3390/ani14142048. © 2024 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

СВМ № 4/2026