Elizabeth Hicks¹ и Pilar Z Murphy²*
¹ Выпускник программы PharmD 2014 г., Samford University McWhorter School of Pharmacy, США
² Департамент фармацевтической практики, Samford University McWhorter School of Pharmacy, США

* Автор, ответственный за переписку: Pilar Z Murphy, PharmD, BCACP, доцент фармацевтической практики, Samford University McWhorter School of Pharmacy, 800 Lakeshore Drive, Birmingham, AL 3529, США

Аннотация

Гипертиреоз — распространённое заболевание у пожилых кошек, вызывающее серьёзные неблагоприятные последствия при отсутствии лечения. Три наиболее рекомендуемых варианта лечения включают тиреоидэктомию, терапию радиоактивным йодом и терапию антитиреоидными препаратами. Пероральный метимазол является наиболее широко применяемым вариантом благодаря низкой стоимости и доступности. Местное нанесение трансдермального метимазола представляет собой идеальный путь введения для владельцев кошек.
Цель данного обзора — дать представление об эффективности и рекомендуемых показаниях к применению трансдермальной системы доставки метимазола на основе плюроникового лецитинового органогеля (ПЛО) при лечении гипертиреоза кошек. Компаундированный метимазол на основе ПЛО уникальным образом транспортируется через кожу, и его длительное применение показало эффективность в лечении гипертиреоза кошек. Во многих случаях однократное ежедневное нанесение геля обеспечивало достаточную активность метимазола для снижения уровня гормонов. Компаундированная форма также позволяет более индивидуализированное дозирование по сравнению с пероральными таблетками. Информация о долгосрочном лечении метимазолом на основе ПЛО ограничена, однако эта форма продолжает удовлетворять как ветеринарных врачей, так и владельцев, и эффективно снижает концентрации сывороточного тироксина (Т4).

Ключевые слова: кошки, гипертиреоз, трансдермальный, метимазол.

Сокращения: ПЛО: плюрониковый лецитиновый органогель.

Введение

За последние 20 лет распространённость гипертиреоза кошек поразительно возросла [1–3]. Это заболевание стало наиболее распространённым эндокринным нарушением у кошек, и риск увеличивается с каждым годом возраста, будучи наиболее характерным для кошек среднего и старшего возраста [1]. Заболевание в первую очередь характеризуется избыточной продукцией и высвобождением тиреоидных гормонов тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), чаще всего вследствие функциональной доброкачественной аденоматозной гиперплазии щитовидной железы. В настоящее время не существует видоспецифичного для кошек теста на тиреотропный гормон (ТТГ), поэтому, в отличие от диагностики гипертиреоза у человека, ветеринарные врачи обычно не опираются на низкий уровень ТТГ для постановки первичного диагноза «гипертиреоз». Диагностика гипертиреоза у кошек, как правило, основывается на высоком уровне свободного Т4 и наличии клинических признаков и симптомов. Некоторые клинические осложнения гипертиреоза, которые могут присутствовать, включают эмоциональную лабильность, гиперактивность, учащённое сердцебиение , тахикардию и множество других проявлений заболевания (табл. 1). Хотя точная этиология неизвестна, предполагается множество пищевых и экологических причин, включая консервированные корма для кошек, содержащие йод, сою, фталаты, полифенолы и полихлорированные бифенилы [2, 4, 5].

Таблица 1. Клинические осложнения гипертиреоза: признаки и симптомы [6, 10]

Независимо от этиологического происхождения, медикаментозное ведение длительного повышения тиреоидных гормонов крайне важно. Нелеченый гипертиреоз может иметь множество последствий для кошки. Многие кошки изначально поступают с изменением характера или поведения, часто становясь более легко возбудимыми и агрессивными, а также с необъяснимой потерей веса, изменениями пищевых привычек, ускоренной частотой сердечных сокращений и зобом. Гипертиреоз при отсутствии лечения может также иметь жизнеугрожающие неблагоприятные эффекты, такие как гипертензия, сердечная тахиаритмия, фибрилляция предсердий и даже смерть [6, 7]. Они являются результатом повышенного уровня тиреоидных гормонов и вызывают активацию различных генов, участвующих в метаболизме организма, термогенезе для регуляции температуры, работе нервной системы, а также в работе мышц и костей. [7]. Они также усиливают активацию симпатической нервной системы, что повышает частоту сердечных сокращений, силу сердечных сокращений и увеличивает сердечный выброс в целом [8, 9]. Очевидно, что как симптомы заболевания, так и усиление этих биохимических путей могут представлять серьёзные риски для здоровья пациента-кошки. Чем дольше кошка остаётся без лечения, тем тяжелее становятся осложнения [6, 10, 11].

Как и в случае ведения гипертиреоза у людей, для кошек доступно несколько различных вариантов лечения. Три основных рекомендуемых метода терапии включают хирургическую тиреоидэктомию, терапию радиоактивным йодом и медикаментозное лечение. Тиреоидэктомия и терапия радиоактивным йодом могут привести к окончательному разрешению заболевания. Однако такие ограничения, как стоимость и постоянный гипотиреоз, не позволяют считать их практичными вариантами для большинства пациентов-кошек [7, 11] (табл. 2). Медикаментозная терапия часто является наиболее практичным и доступным способом ведения кошек с гипертиреозом. Метимазол («Тапазол», «Фелимазол») является наиболее распространённым и предпочтительным препаратом в Соединённых Штатах [12]. Другие альтернативы включают карбимазол (пролекарство метимазола, продаваемое только в Великобритании), йодсодержащие средства, диетическое ограничение йода и гомеопатические схемы [6, 12–14]. Ограничение пищевого йода является ещё одним вариантом, однако существует ограниченное количество подтверждающих данных для определения истинной пользы.

Таблица 2. Преимущества и недостатки вариантов лечения гипертиреоза кошек [7, 11]

Хотя для кошек с гипертиреозом доступно несколько вариантов лечения, каждый из них имеет значительные недостатки как для клиента, так и для пациента-кошки. Пероральный метимазол исторически был наиболее доступным и недорогим выбором. Однако желудочно-кишечные побочные эффекты и неблагоприятный график перорального введения дважды в день часто ограничивают его конечные терапевтические результаты у кошек. Оба негативных аспекта устраняются при использовании трансдермального геля метимазола. В связи с ограниченным объёмом данных о трансдермальном метимазоле, данный обзор призван оценить, является ли компаунд метимазола на основе плюроникового лецитинового органогеля (ПЛО) эффективным в лечении кошек с гипертиреозом. Кроме того, он также служит для предоставления информации о рекомендациях по его применению.

Методы

Был проведён поиск в PubMed для выявления статей, в которых оценивалась безопасность или эффективность трансдермального метимазола для лечения гипертиреоза кошек. Ключевые поисковые термины MeSH включали feline hyperthyroidism с подзаголовком treatment. Кроме того, проводился поиск по сочетанию feline hyperthyroidism с одним из следующих поисковых терминов: treatment, drug-related side effects и adverse drug reactions. Также был проведён поиск по свободному тексту для выявления статей, не включённых в поиск по терминам MeSH. мета-анализы, рандомизированные контролируемые клинические исследования и описания клинических случаев были включены в обзор, если основной фокус статьи был связан с применением перорального или трансдермального метимазола при гипертиреозе кошек. Исследования исключались, если они были опубликованы на языках, отличных от английского. Кроме того, исключались исследования, освещающие механизмы действия, исследования фармакодинамических или фармакокинетических эффектов.

Результаты

Клинические данные по теме лечения гипертиреоза кошек ограничены. Поиск в PubMed выявил 14 статей с трансдермальным метимазолом и гипертиреозом кошек в качестве подзаголовка. Из статей, использованных в этом обзоре, шесть непосредственно оценивали применение и эффективность трансдермального метимазола в лечении гипертиреоза кошек. Из этих шести пять были небольшими клиническими исследованиями, и одно — описанием клинического случая/серии случаев.

Оценка перорального метимазола

Пероральный метимазол остаётся основой лечения гипертиреоза кошек с начала 1980-х годов. Он обратимо подавляет уровни тиреоидных гормонов путём ингибирования тиреоидной пероксидазы. Он не инактивирует циркулирующие Т4 и Т3, что приводит к задержке в 2–4 недели до начала нормализации концентраций сывороточного Т4 [8]. Хотя он накапливается в щитовидной железе, он не блокирует высвобождение предобразованного гормона и не способствует уменьшению зоба [8,15]. Пероральный метимазол имеет вариабельную биодоступность в диапазоне от 27 до 100%, поэтому его эффективность варьирует от пациента к пациенту [6]. Рекомендуемая доза для максимальной эффективности составляет 2,5 мг дважды в день.

В рандомизированном, неослеплённом клиническом исследовании Trepanier и соавт. [11] изучали 40 кошек, ранее не получавших метимазол, с впервые диагностированным гипертиреозом для сравнения эффективности однократного ежедневного применения перорального метимазола с двукратным. Владельцы заполняли опросник о базовом поведенческом статусе их кошки и сообщали о любых изменениях, произошедших в ходе исследования. Общая эффективность однократного ежедневного применения метимазола оказалась ниже, чем при двукратном применении. Концентрации сывороточного Т4 были значительно выше у кошек, получавших однократное ежедневное применение, и только 54% (13/24) достигли эутиреоидного состояния через две недели, по сравнению с 87% (13/15) эутиреоидных в группе двукратного применения [16]. В обеих группах лечения наблюдалось значительное клиническое улучшение многих осложнений, вызванных гипертиреозом. Однако среди первоначально изученных 40 кошек одна кошка в группе однократного ежедневного применения была исключена до двухнедельной точки из-за значительного желудочно-кишечного расстройства. Из оставшихся 38 пациентов-кошек у 17 (44%) развился какой-либо тип неблагоприятного явления в течение четырёхнедельного периода. На протяжении оставшейся части исследования у 23% (9 кошек) сообщалось о сходном желудочно-кишечном расстройстве. Среди 24 кошек, получавших лечение один раз в день, 42% (10/24) потребовали прекращения терапии для разрешения неблагоприятных явлений, вызванных пероральным метимазолом. Об экскориации морды сообщалось у шести пациентов, пять из которых были только из группы однократного ежедневного применения. Пять из шести общих случаев экскориации морды были зарегистрированы в группе однократного ежедневного применения. Проявления дискразий крови и гепатопатии не были значимо зарегистрированы ни в одной из групп [16].

Неблагоприятные явления, такие как желудочно-кишечное расстройство и экскориации лица морды, не только оказались менее распространёнными у кошек, получавших дозу дважды в день, но и эти кошки также с большей вероятностью достигали целевого эутиреоидного состояния. У кошек также наблюдается рикошетное повышение концентраций сывороточного Т4 и возврат к гипертиреоидному состоянию в течение 24–48 часов после прекращения приёма метимазола [3, 16, 17]. Это, вероятно, коррелирует с необходимостью двукратного ежедневного применения у кошек, и дальнейшие исследования должны быть проведены для определения истинного времени внутритиреоидного нахождения метимазола у кошек. Пероральный метимазол не является лекарством от гипертиреоза кошек, и лечение должно продолжаться неопределённо долго. С учётом непереносимого желудочно-кишечного расстройства от пероральных таблеток и трудностей, с которыми сталкиваются многие владельцы при введении препарата дважды в день некооперативным кошкам, альтернативный трансдермальный путь введения представляет значительные преимущества [16].

Трансдермальная форма метимазола

Несмотря на ограниченное количество клинических исследований трансдермального метимазола, некоторые клиницисты достигли хорошего терапевтического эффекта при использовании этой лекарственной формы у кошек. Плюрониковый лецитиновый органогель представляет собой гель на основе микроэмульсии, содержащий лецитин, изопропилпальмитат и плюроновую кислоту для эффективной доставки как гидрофильных, так и липофильных лекарственных средств местно через роговой слой и может способствовать введению метимазола [18–22]. ПЛО состоит из масляной фазы (лецитиновая фаза) и водной фазы (плюрониковая фаза). Входящий в состав изопропилпальмитат действует как растворитель и усилитель проникновения, в то время как лецитин также служит усилителем проникновения, увеличивая текучесть рогового слоя и слегка дезорганизуя структуру кожи для обеспечения проникновения вещества [23–25]. ПЛО обратимо превращается в густой гель при температуре тела, что приводит к увеличению дегидратации водного раствора, формируя оболочечную структуру агрегированных мицелл [7, 24–28]. Метимазол является идеальным препаратом для трансдермальной доставки благодаря низкой молекулярной массе, высокой растворимости в липидах, растворимости в воде, низкой суточной дозе, а также тому, что он не раздражает и не сенсибилизирует кожу [20, 24].

Эффективность метимазола на основе ПЛО

В небольшом ретроспективном исследовании, изучавшем данные о выдаче лекарства для 16 кошек с гипертиреозом, проходивших лечение трансдермальным метимазолом, трансдермальная форма была эффективна для снижения концентраций сывороточного Т4 у 15 из 16 изученных кошек. У одной кошки наблюдалось повышение уровня сывороточного Т4, но нет упоминания или уточнения о правильности нанесения или других возможных способствующих факторах. Единственным зарегистрированным неблагоприятным явлением был единичный случай повышения уровня азота мочевины крови, предположительно связанный с демаскированием предшествующего заболевания почек. Это исследование также демонстрирует вариабельность в дозировании и частоте введения топической формы в диапазоне от 5 мг один раз в день до двукратной ежедневной дозы 7,5 мг каждое утро и 5 мг каждый вечер. Этот широкий разброс между каждым пациентом-кошкой ограничивает нашу способность рекомендовать стандартную дозу или частоту введения, но указывает на необходимость индивидуальных для пациента доз и частоты для эффективного достижения эутиреоидной цели [29].

В рандомизированном клиническом исследовании, проведённом Sartor и соавт., у 47 кошек с впервые диагностированным гипертиреозом исследовалось, является ли трансдермальный метимазол на основе ПЛО безопасным и эффективным в контроле гипертиреоза кошек. Через две недели лечения у большего числа кошек в группе перорального метимазола концентрации сывороточного Т4 находились в пределах референсного диапазона (14 из 16 [88%], p = 0,035). К четвёртой неделе различий между пероральным и трансдермальным метимазолом не было. Группе трансдермального метимазола на основе ПЛО потребовалось больше времени для снижения концентраций сывороточного Т4 до приемлемого референсного диапазона, однако он был столь же эффективен, как и пероральное введение, в достижении эутиреоза к четвёртой неделе лечения [30]. Меньше желудочно-кишечных неблагоприятных явлений было зарегистрировано при использовании трансдермальной формы (1/27 против 4/17 в группе перорального применения). Снижение частоты желудочно-кишечных симптомов непереносимости заслуживает внимания, поскольку именно они часто являются причиной прекращения приёма перорального метимазола [30, 31].

Lecuyer и соавт. оценивали эффективность трансдермального метимазола у 13 кошек с впервые диагностированным гипертиреозом. Пациенты-кошки получали 5 мг метимазола, концентрированного в ПЛО, наносимого на внутреннюю поверхность ушной раковины дважды в день. Помимо достижения эутиреоидного состояния, все 10 кошек, завершивших исследование, также показали улучшение клинических признаков, связанных с гипертиреозом, что согласуется с другими ранее опубликованными исследованиями [16, 32–33]. О желудочно-кишечных неблагоприятных явлениях не сообщалось, и исследователи пришли к выводу, что трансдермальный метимазол на основе ПЛО является безопасной и эффективной альтернативой пероральному метимазолу [6].

Продолжительность подавления Т4

В исследовании Boretti и соавт. [33] оценивалась продолжительность подавления сывороточного Т4 у кошек с впервые диагностированным гипертиреозом, получавших однократное ежедневное нанесение трансдермального метимазола по сравнению с двукратным. Двадцать кошек получали форму метимазола на основе ПЛО в дозе либо 2,5 мг каждые 12 часов (10 кошек, группа 1), либо 5 мг каждые 24 часа (10 кошек, группа 2). Концентрации сывороточного Т4 измеряли через одну и три недели после начала терапии, непосредственно перед и каждые два часа после нанесения геля в течение до 10 часов. Кошки были ограничены максимум пятью заборами крови в один день [33]. Устойчивое подавление концентрации Т4 в течение как минимум 24 часов наблюдалось после нанесения геля, и не было значимых различий в изменении концентрации сывороточного Т4 непосредственно перед или в любое время после введения геля ни в одной из групп. Как также обсуждалось в исследовании Lecuyer [6], необходимы дальнейшие исследования относительно продолжительности внутритиреоидного накопления метимазола [6, 33, 34]. В группе двукратного ежедневного применения потребовалось снижение дозы у трёх кошек, а увеличение дозы — у одного пациента. В группе однократного ежедневного применения двум кошкам потребовалось снижение дозы, а одной кошке — увеличение дозы после трёх недель лечения в результате сохраняющихся гипертиреоидных уровней [33]. Исследователи пришли к выводу, что однократное ежедневное нанесение компаунда метимазола на основе ПЛО может эффективно снижать концентрации сывороточного Т4 у большинства кошек с гипертиреозом. Однократное ежедневное применение наиболее удобно для владельца и, таким образом, способствует лучшей комплаентности [33]. Компаундирование этого препарата позволяет изменять дозу или частоту и обеспечивает индивидуализацию терапии.

ПЛО в сравнении с новой липофильной основой

В 12-недельном проспективном исследовании Hill и соавт. изучалась новая липофильная форма метимазола. В исследование было включено 45 кошек с впервые диагностированным, нелеченым, естественно возникшим гипертиреозом [12]. В исследовании использовалась новая липофильная форма, приготовленная с метимазолом, «соединениями-носителями» (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 4000, диметилформамид и циклодекстрин) и несколькими усилителями проникновения, выбранными из жирных кислот, терпенов, пирролидонов, короткоцепочечного спирта, гликолевых эфиров, ацетинов и триглицеридов. Стабильность формы была определена как 12 месяцев после приготовления в соответствии с Международным сотрудничеством по гармонизации технических требований к регистрации ветеринарных препаратов. Кошек лечили начальной дозой либо перорального карбимазола (5 мг дважды в день), либо новой трансдермальной формы метимазола (10 мг, или 0,1 мл наносили на внутреннюю поверхность ушной раковины один раз в день). Как однократное ежедневное нанесение нового трансдермального метимазола, так и двукратный ежедневный приём перорального карбимазола были эффективны в лечении гипертиреоза кошек у кошек с комплаентными владельцами. Все владельцы были удовлетворены улучшением клинических симптомов.

Новая липофильная трансдермальная форма имела несколько преимуществ перед пероральным карбимазолом, поскольку трансдермальное лекарство переносилось лучше и не вызывало желудочно-кишечных побочных эффектов у кошек. Владельцы сообщали, что дача таблеток их кошкам была проблемой, и 35% признались в пропуске доз или в том, что кошки выплёвывали лекарство [12]. В отличие от редких случаев зуда, зарегистрированных при использовании формы метимазола на основе ПЛО, неблагоприятных явлений в виде зуда или эритемы внутренней поверхности ушной раковины не сообщалось [6, 12]. Исследование предполагает, что, поскольку метимазол является липофильным препаратом, липофильный носитель может быть более подходящим, чем основа ПЛО.

Хотя это исследование ясно подчёркивает эффективность однократного ежедневного использования этой новой липофильной формы, было бы более уместно изучить её в сравнении с топической формой метимазола на основе ПЛО. Новая липофильная форма, по-видимому, меньше раздражает кожу кошек, чем ПЛО. Однако это не было показано как клинически значимое ни в одном исследовании и, следовательно, не предоставляет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать одну трансдермальную форму вместо другой [6, 12 ,33]. Необходимы дальнейшая оценка и изучение для сравнения стоимости, эффективности, стабильности, доступности и частоты неблагоприятных явлений между формами метимазола на основе ПЛО и новой липофильной основой.

Обсуждение

Трансдермальная доставка лекарств является привлекательным путём введения для ветеринарной медицины, особенно для клиентов с некооперативными питомцами. ПЛО, используемый для метимазола, признан жизнеспособным инструментом трансдермальной доставки благодаря своим улучшенным возможностям транспорта лекарств. Он может эффективно доставлять как гидрофильные, так и липофильные препараты. Трансдермальный метимазол обходит первый печёночный метаболизм, потенциально позволяя использовать более низкую дозу препарата для равного эффекта, одновременно избегая непереносимого желудочно-кишечного расстройства, часто вызываемого пероральными препаратами и приводящего к прекращению лечения. После хронического ежедневного нанесения метимазола на основе ПЛО на внутреннюю поверхность ушной раковины кошек с гипертиреозом отмечались успешное разрешение клинических признаков и снижение уровней Т4 [6, 18, 30,31, 33].

Несмотря на то, что препарат в конечном итоге оказался эффективным, было отмечено замедленное начало действия, и для достижения терапевтических концентраций Т4 в сыворотке крови при трансдермальном применении требуется больше времени по сравнению с пероральным применением метимазола. Пероральное введение может быть более подходящим для кошек с очень тяжёлым гипертиреозом, требующим быстрого снижения уровней тиреоидных гормонов. Повторное применение формы на основе ПЛО может приводить к эксфолиации внутренней поверхности ушной раковины, лёгкому воспалению и может вызывать депо препарата в коже [30, 35]. Поскольку ПЛО со временем нарушает кожный барьер, всасывается больше препарата. Следовательно, максимальная эффективность не наблюдается немедленно, но большинство пациентов-кошек достигнут эутиреоидного уровня к 4-й неделе лечения. Трансдермальный метимазол может считаться не уступающим широко одобренной пероральной форме.

Пероральный метимазол доказал эффективность только при двукратном ежедневном применении у кошек [16]. Однократное ежедневное применение трансдермального метимазола было успешным, однако необходимость двукратного ежедневного применения была признана на ранних этапах лечения. Однократное ежедневное применение представляет очевидное преимущество, поскольку оно наиболее удобно для владельца и способствует хорошей комплаентности. Почти идеальная комплаентность крайне важна при лечении гипертиреоза, поскольку концентрации сывороточного Т4 могут вернуться к гипертиреоидному уровню в течение 48 часов после последней дозы. Ещё одним уникальным преимуществом трансдермальной формы является то, что она может быть компаундирована в любой необходимой концентрации для удобного дозирования.

В прошлом трансдермальный метимазол рекомендовался только для краткосрочного применения в случаях желудочно-кишечного расстройства, вызванного пероральным метимазолом, или при некооперативной кошке. Пероральный метимазол косвенно предпочитался из-за стоимости, вариабельной стабильности и неизвестной фармакокинетической информации о трансдермальной форме. Однако более поздние исследования предположили продлённую эффективность при долгосрочном использовании трансдермального метимазола. Кроме того, при диагностике гипертиреоза большинство кошек находятся ближе к концу жизни, и краткосрочного лечения обычно достаточно для разрешения гипертиреоидного заболевания до тех пор, пока кошка не умрёт от других, не связанных с этим заболеваний. Хотя трансдермальная форма дороже, её стоимость всё же более приемлема по сравнению с расходами на тиреоидэктомию и терапию радиоактивным йодом. Владельцы кошек сообщали о пропуске пероральных доз или о том, что кошки выплёвывали таблетки, поэтому трансдермальный гель может оправдать дополнительные затраты, необходимые для контроля заболевания. Клиенты в целом сообщали об удовлетворённости компаундированным лекарством, и лишь в нескольких случаях сообщалось о преципитации геля [6].

Заключение

Трансдермальное применение компаундированного метимазола на основе ПЛО является эффективной терапией для снижения концентраций сывороточного Т4 у кошек. Он безопасен, вызывая меньше неблагоприятных эффектов, чем пероральная форма. Он может эффективно использоваться для лечения гипертиреоза кошек посредством индивидуализированного дозирования и частоты введения. Владельцы должны чередовать ушные раковины при каждом нанесении и удалять любые остатки влажным ватным тампоном перед следующим нанесением. Кошки переносят его очень хорошо, и он предпочитается владельцами за удобство и устранение желудочно-кишечных неблагоприятных явлений. Рекомендуется частый мониторинг функциональных проб печени, азота мочевины крови, креатинина, общего анализа крови, количества тромбоцитов и концентрации сывороточного Т4. Существует очень мало данных относительно его фармакокинетических свойств и стабильности формы, а значимость доступной информации ограничена малыми размерами изученных выборок.

Информация о лицензии. Данная работа публикуется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
Источник: Hicks E, Murphy PZ. Transdermal Methimazole for Feline Hyperthyroidism. Open Acc J of Toxicol. 2019; 4(1): 555630. DOI: 10.19080/OAJT.2019.04.555630

2026

Читайте также: Заболевания щитовидной железы у кошек и собак: консенсус ALIVE (определения и критерии диагностики)