Устройства для долгосрочной подкожной и субдуральной регистрации и анализа ЭЭГ у собак без седации в домашних условиях: новая парадигма в исследовании эпилепсии собак

Печатается с сокращениями

Введение

Эпилепсия, которая характеризуется повторяющимися неспровоцированными (спонтанными) судорогами, является наиболее частым заболеванием головного мозга у домашних собак [1–3]. Хотя фактическая распространённость эпилепсии собак в общей популяции точно не известна, по разным оценкам она составляет от 0,6 до 0,7% [4; 5]. У пород собак, склонных к идиопатической эпилепсии, были зафиксированы более высокие показатели распространённости по сравнению с общей популяцией, что является одной из причин, по которой считается, что у некоторых пород собак присутствует наследственный компонент [6]. Как и у людей [7], эпилепсия у собак — это не отдельное заболевание, а скорее совокупность заболеваний с широким спектром клинических симптомов, возрастом возникновения и первопричинами [8]. В недавнем эпидемиологическом исследовании, в которое были включены 900 собак, которым провели магнитно-резонансную томографию (МРТ) по поводу рецидивирующих судорог, структурные повреждения были выявлены в качестве причины судорог в 45,1% (n = 406) случаев [9]. Собаки с эпилепсией и структурными поражениями классифицируются как страдающие структурной (или симптоматической) эпилепсией, в то время как собаки с эпилепсией без явных структурных поражений или других известных причин классифицируются как страдающие «идиопатической эпилепсией». Идиопатическая эпилепсия включает в себя доказанную наследственную (генетическую) эпилепсию, предполагаемую наследственную эпилепсию и эпилепсию неизвестной этиологии [8]. Эта схема классификации отличается от современной классификации в эпилептологии человека, в которой термин «идиопатическая» заменён на «генетическая» и «неизвестной этиологии» [10].

Что касается классификации припадков по их симптоматике, моторным, сенсорным и поведенческим характеристикам, то у большинства собак наблюдаются генерализованные судорожные припадки (тонические, клонические или тонико-клонические). Генерализованные судорожные припадки могут быть генерализованными изначально или, что наблюдается значительно чаще, развиваться после возникновения очаговых припадков [8]. По крайней мере, у двух третей собак с эпилепсией наблюдаются очаговые припадки с вторичной генерализацией или без неё [8; 11]. Очаговые припадки могут быть незаметными, и владельцу собаки бывает трудно их распознать. У людей проявлением очаговых припадков является аура, которая представляет собой сенсорные аномалии, не сопровождающиеся нарушением сознания или функций. Продромальные симптомы могут предшествовать припадку и, как правило, определяются их длительным характером [8].

Основной проблемой в правильной диагностике и классификации эпилепсии собак является отсутствие рутинных электроэнцефалографических (ЭЭГ) записей без седации у собак без отклонений в поведении [8]. В неврологии человека неинвазивная ЭЭГ является ключевым инструментом в диагностике эпилепсии, определяющим первичную диагностику, классификацию эпилепсии и лечение [7; 12]. У собак же основной проблемой в диагностике является отсутствие таких исследований на начальном этапе заболевания, поскольку в их поведении не проявляется симптомов, позволяющих подозревать патологию ЦНС [8].

ЭЭГ также может быть использована для выявления аномальной интериктальной (между приступами) эпилептиформной активности и играет решающую роль в предоперационном обследовании у людей [13; 14]. Эти нарушения мозговой активности кратковременные, продолжительностью менее секунды, и не сопровождаются симптомами или признаками, характерными только для эпилепсии. Артефакты на записях ЭЭГ, вызванные у собак активностью крупных челюстных мышц (илл. 1А, 2D), не позволяют использовать неинвазивные методы регистрации ЭЭГ в качестве стандарта для диагностики эпилепсии [19]. Кроме того, в отличие от людей, у собак не существует стандартизированного метода регистрации ЭЭГ [22] и, следовательно, не учитывается расположение электродов, способ их установки и фиксации.

Илл. 1. (А) Показана массивная мускулатура головы собаки, которая вызывает артефакты при применении поверхностных электродов для ЭЭГ [15]. (B) У собак породы бигль были зарегистрированы два различных ЭЭГ-припадка с помощью подкожных электродов, установленных под височную мышцу черепа, чтобы свести к минимуму электромиографические артефакты [16]. (C) Система 24/7 EEG™ SubQ, использующая небольшой керамический имплант, который состоит из корпуса, содержащего индуктивную катушку для передачи энергии и данных, и провода с тремя электродами. Центральный электрод используется для сравнения, и, следовательно, записи имеют два биполярных канала. Внешнее устройство обеспечивает питание импланта, обработку данных и подключается к смартфону, сохраняя результаты в облаке. (D) Примерное соотношение размеров системы 24/7 EEG™ SubQ и головы собаки

То, что у собак отмечаются низкие показатели выявления аномалий ЭЭГ-картины, связано в основном с применением седативных препаратов или анестетиков, небольшой продолжительностью записи и проблемами с артефактами [23]. Кроме того, как и у людей, подавляющее большинство записей ЭЭГ у собак проводятся в больнице и являются кратковременными. Такие методы не позволяют достоверно выявлять эпилепсию у собак. В этом обзоре авторы описывают новые подкожные и внутричерепные устройства для беспроводной записи и анализа непрерывной (24/7) ЭЭГ у собак в повседневной жизни. Важно отметить, что непрерывные записи внутричерепной ЭЭГ (ВЧЭЭГ) у собак, страдающих эпилепсией, были неотличимы от записей ЭЭГ у людей, как с точки зрения иктальных, так и интериктальных изменений ЭЭГ [2; 24; 25], что ещё раз подтверждает сходство между эпилепсией у людей и собак (примеры ЭЭГ-припадков у собак показаны на илл. 1B, 2F и G, что подчёркивает сходство зарегистрированных припадков у собак и людей). Кроме того, непрерывный мониторинг ЭЭГ позволил бы точно определять временные формы приступов, их циклы и частоту возникновения, а также, вероятно, улучшил бы оптимизацию лечения.

Подкожные устройства для длительного ЭЭГ-мониторинга

В 2017 году Джеймс c соавт. [32] сообщили о результатах экспериментального исследования диагностической полезности беспроводной видео-ЭЭГ на 81 собаке с подозрением на эпилептические судороги. В ходе исследования использовались подкожные проводные и игольчатые электроды, крепившиеся к коже головы с помощью пластыря. Исследователи расширили ранее описанный протокол с 8 каналами для записи ЭЭГ [33], добавив ещё 5 электродов для увеличения охвата коры головного мозга. Средняя продолжительность регистрации ЭЭГ составила 1,5 часа (диапазон: 0,17–22,5 часа). Исследователи хотели установить связь между аномалиями поведения этих собак и наличием эпилептиформной активности мозга, поскольку у собак за эпилептические судороги часто ошибочно принимают такую симптоматику, как, например, пароксизмальные дискинезии [34]. В результате исследования анализ ЭЭГ позволил установить/исключить диагноз эпилепсии у 58 собак (72%); у 25 собак эпилепсия была подтверждена на основании регистрации иктальных или интериктальных эпилептиформных разрядов, и у 33 собак не было нарушений ЭЭГ, связанных с наблюдаемыми поведенческими аномалиями. Авторы пришли к выводу, что беспроводная видео-ЭЭГ-диагностика у собак без седации имела большой успех при анализе необычных поведенческих явлений. Однако основным ограничением этого исследования была короткая продолжительность мониторинга. Эпилепсия не может быть надёжно исключена при мониторинге ЭЭГ только в течение 24 часов. Кроме того, в этом исследовании видео-ЭЭГ-мониторинг проводился в ветеринарной клинике, а не в домашних условиях. Эти недостатки могут быть частично устранены с помощью имплантируемых ЭЭГ-устройств, которые обеспечивают непрерывную запись в течение нескольких месяцев и более.

Несколько исследований на людях помогли прояснить другие аспекты подкожной регистрации ЭЭГ [35]. Например, Бачер и соавт. [36] провели регистрацию ЭЭГ в состоянии бодрствования и во время эпилептической активности у 21 человека с помощью подкожных (субгалеальных) электродов и сравнили их с синхронными записями инвазивной ЭЭГ (иЭЭГ). Для каждого пациента, участвовавшего в сборе данных, был разработан индивидуальный алгоритм обнаружения приступов, который затем оценивался в автономном режиме, в результате чего чувствительность составила 97%, специфичность 91% и точность 93% [36]. Исследователи пришли к выводу, что простой алгоритм обнаружения припадков на основе анализа ЭЭГ может обеспечить адекватную клиническую ценность и точность при долговременной маломощной регистрации мозговой активности при помощи подкожных электродов. Та же группа сообщила, что одноканальная субгалеальная ЭЭГ, снятая в области высшей точки темени или вблизи неё, точно идентифицировала 98% эпилептических приступов, подтверждённых с помощью иЭЭГ, с чувствительностью 98% и специфичностью 99% [37].

До Валле и соавт. [38] описали конструкцию восьмиканального регистратора ЭЭГ и детектора судорожных припадков, который имеет два режима работы: диагностику и подсчёт количества припадков. Авторы предположили, что их устройство имеет преимущества по сравнению с амбулаторными накожными системами ЭЭГ, которые работают всего до 3 дней и, таким образом, далеки от идеала для пациентов с редкими судорогами, а также в сравнении с системами ЭЭГ, требующими трепанации черепа.

В последние годы было разработано несколько устройств для регистрации подкожной ЭЭГ (таблица 1) [35]. Одна из них — система SubQ 24/7 EEG™ от UNEEG Medical (Лиллеред, Дания, илл. 1С), по-видимому, особенно хорошо подходит для исследований на собаках. Однако, насколько известно авторам, ни одна из нижеописанных систем ЭЭГ ещё не использовалась на собаках.

Три подкожные системы ЭЭГ, более подробно рассмотренные ниже (система SubQ для ЭЭГ 24/7, Minder и Epios), основаны на совершенствующейся в течение десятилетий технологии восстановления слуха [39]. Как UNEEG, так и Epiminder изначально были связаны с компаниями, производящими кохлеарные имплантаты. Подобно современным кохлеарным имплантам, в этих системах используются небольшие имплантируемые устройства, которые получают внешнее питание через отдельное внешнее устройство с индуктивной связью. Батарея, блок памяти и микропроцессор выносятся на внешнее устройство для уменьшения размеров, сложности и стоимости имплантированного устройства. Все операции по хранению и анализу данных выполняются на внешнем устройстве, таком как смартфон, облачная среда или другие специализированные внешние аппаратные системы. Однако основным ограничением является то, что данные ЭЭГ регистрируются только при подключении внешнего источника питания, обычно через небольшой проводной кабель для зарядки и передачи данных.

Система 24/7 EEG™ SubQ

Людям это устройство, представляющее собой небольшой керамический имплант с двумя биполярными каналами (илл. 1В), вводится с помощью иглы-проводника под местной анестезией. По индуктивной связи осуществляется зарядка и приём данных за период более 30 дней (2 канала, дискретизация 207 Гц, 10 бит). Записанные данные ЭЭГ могут быть переданы в защищённое облачное хранилище для анализа с помощью автоматизированных алгоритмов обнаружения судорожных припадков, и подозрительная судорожная активность выявляется для последующего экспертного визуального анализа.

Устройство SubQ использовалось для регистрации ЭЭГ у здоровых людей [40], а также для выявления клинически значимых ЭЭГ-припадков у людей с эпилепсией и продемонстрировало высокую надёжность и хорошую переносимость пациентами [41–44]. Визуальное подтверждение точности идентификации припадков подкожным методом было получено путём периодических контрольных регистраций ЭЭГ традиционными кожными электродами [45]. В тематическом исследовании устройство SubQ выявило даже нераспознанные внезапные приступы, что позволило скорректировать график приёма противосудорожных препаратов (ПСП) [46].

Устройство SubQ оснащено программным обеспечением для автоматического определения приступов, визуализации и описания ЭЭГ. Имплант рассчитан на срок службы ~1,5 года, что позволяет проводить сверхдолгосрочный мониторинг ЭЭГ у собак и людей в естественных условиях. Данные, полученные с помощью этой системы, также позволили успешно прогнозировать судорожные припадки [44; 45; 47]. Площадь под кривой рабочих характеристик приёмника (показатель ROC AUC) достигла 0,88, что сопоставимо с показателями современных методов прогнозирования с использованием иЭЭГ [27; 45]. Основным ограничением в прогнозировании судорожных припадков остаётся умеренная специфичность.

В долгосрочной терапии эпилепсии одним из инструментов являются дневники пациентов, однако они заведомо ненадёжны для многих пациентов с эпилепсией, особенно для тех, у кого есть очаговые нарушения сознания или ночные припадки [48; 49]. В таких случаях новое устройство от UNEEG может принести наибольшую пользу. Как и у людей, у собак с эпилепсией количество приступов определяет индивидуальные решения о терапевтической тактике и часто является основным показателем результатов фармакологических исследований. Чувствительность дневников судорожных припадков составляет всего 30–50% [21; 48]. Таким образом, как и у людей [48; 50], у собак объективный мониторинг эпилептических припадков не только улучшит диагностику типа эпилепсии и судорожных припадков, но и эффективность фармакологического лечения и оптимизирует его. Согласно недавнему опросу владельцев собак с эпилепсией [51], им очень важно своевременно получать информацию о начале приступа. Согласно исследованию Бонгерса и соавт. [51], касающегося восприятия владельцами собак устройств для обнаружения припадков, владельцы полагали, что эти устройства помогут лучше справляться с припадками у собак, в том числе за счёт обеспечения более точного мониторинга частоты припадков и облегчения приёма экстренных лекарств в случае необходимости. Владельцы собак предпочитали использовать систему мониторинга, которая позволяла выявлять приступы, и больше склонялись к носимым устройствам по сравнению с имплантами. В настоящее время доступно множество ошейников для собак, снабжённых акселерометром в качестве детектора генерализованных судорог, но ни один из них не показал себя надёжным детектором приступов.

Авторы ожидают, что подкожные системы будут гораздо более чувствительными по сравнению с носимыми для выявления как фокальных, так и генерализованных судорог у собак, аналогично тому, что было обнаружено в исследованиях эпилепсии человека [54]. Как показано на илл. 1D, подкожный имплант UNEEG SubQ (который будет установлен под височной мышцей и в непосредственной близости от черепа собаки) подходит для установки на черепе собак крупных пород. Имплантация двух устройств позволит регистрировать ЭЭГ с обоих полушарий. Кроме того, в отличие от людей, где строгие правила запрещают повторное использование имплантируемых устройств, устройства можно многократно стерилизовать и повторно использовать у разных пациентов-собак, что значительно снижает общие затраты.

Стоит отметить, что в недавнем исследовании людей с височной эпилепсией данные с подкожных датчиков ЭЭГ анализировались в совокупности с данными электромиографии (ЭМГ) и акселерометрии с грудной клетки [55]. Это позволило рассчитать мультимодальные иктальные маркеры, которые характеризовали приступы у каждого пациента. В другом исследовании была доказана полезность анализа амбулаторной ЭЭГ в сочетании с домашним видео [12; 56]. Такие мультимодальные методы были бы, вероятно, полезны при эпилепсии у собак.

Устройство Minder

Подкожное устройство Minder от Epi-Minder (Мельбурн, Австралия) получает сигнал ЭЭГ с обоих полушарий с помощью многоканальных электродов, устанавливающихся в нескольких местах на черепе посредством туннельной технологии [35; 45]. Полностью имплантированное устройство преобразует сигнал ЭЭГ с электродов в цифровую форму и передаёт эти сигналы на носимое устройство хранения данных, которое индуктивно питает модуль-имплант и передаёт данные на смартфон по Bluetooth, где их можно просматривать и анализировать в специальном приложении Minder.

Устройство Epios™

Система Epios™ от Центра Био- и Нейроинженерии Wyss, разработанная в Женеве, Швейцария, направлена на обеспечение гибких конфигураций, начиная от расположения фокальных или битемпоральных электродов и заканчивая широким охватом за счёт адаптации полноценной 10–20-точечной схемы расположения поверхностных датчиков ЭЭГ под подкожные контакты [35]. Под общим наркозом примерно за час вся конструкция имплантируется людям через 2–4 небольших (1 см) разреза с помощью специальных инструментов для поднадкостничного туннелирования. При меньшем охвате возможно проведение имплантации под лёгкой седацией или местной анестезией. Данные с датчиков передаются беспроводным путём на приёмник, который крепится к коже непосредственно над имплантом за счёт магнитов, и сохраняются в облаке Epios, доступ к которому также осуществляется через приложение. Для совместной мультимодальной регистрации Epios оснащён трёхосевым акселерометром, аудиозаписывающим устройством и пульсометром. В программное обеспечение включены современные алгоритмы обнаружения событий, которые могут автоматически идентифицировать и отображать интересующие области для визуального контроля авторизованными клиницистами.

Устройство для подкожной стимуляции EASEE^®

Ещё одним заслуживающим внимания устройством является Epicranial application of stimulation electrodes for epilepsy (EASEE^®) от Precisis (Гейдельберг, Германия). В нём используется новая конфигурация из пяти подкожных пластинчатых электродов (четыре электрода меньшего размера расположены вокруг центрального электрода большего размера) [35]. Основой для этой конструкции послужила концепция поверхности Лапласа, за счёт чего удалось достичь большей глубины стимуляции. EASEE® может регистрировать активность и проводить нейростимуляцию в специально разработанной цепи замкнутого цикла и предназначен для установки непосредственно над поражённой областью мозга и/или эпилептогенным очагом. Устройство гарантирует полную свободу движений людям с эпилепсией благодаря тонким пластинчатым электродам, которые невидимы снаружи. В феврале 2022 года управление FDA присвоило минимально инвазивному устройству EASEE статус «прорыв в области технологий».

Существует множество других устройств (см. таблицу 1) [35], разрабатываемых для людей с эпилепсией, но в настоящее время опубликовано мало данных для оценки их эффективности. Ниже приводится краткий обзор двух из этих устройств.

Устройство UltimateEEG™

В UltimateEEG от компании BrainCare Oy (Тампере, Финляндия) используются кремний-платиновые электроды с индивидуально подбираемыми размерами, количеством каналов и расстоянием между электродами. Запатентованная электродная технология позволяет настраиваемым электродам фиксировать распространение судорог с низким уровнем шума благодаря гибкой плоской конструкции. Электроды выпускаются в виде полосок на 4–8 каналов, а сами полоски могут быть подключены в общей сложности к 4–16 каналам. Цель состоит в том, чтобы выйти за рамки подсчёта припадков и измерять паттерны их распространения и силу/интенсивность, при этом сохраняя очень ограниченную локальную сеть в очаговой зоне. Конструкция электродов позволяет размещать их подкожно над любой из основных долей (лобной, затылочной, теменной и височной). Исходные данные будут доступны клиницистам, а анонимные/неидентифицируемые данные могут быть доступны исследователям. Частота дискретизации текущего оборудования составляет 1000 Гц. Время автономной работы составляет 1–2 дня, в зависимости от количества каналов. Внешний носимый модуль выполнен в максимально компактном размере и размещается за ухом.

Устройство от Neuroview Technology

Компания Neuroview Technology Ally, базирующаяся в Инглвуде, штат Нью-Джерси, США, разрабатывает полностью имплантируемую подкожную технологию регистрации ЭЭГ, которая поможет диагностировать и количественно оценивать судороги у людей с эпилепсией [35]. Имплантированное устройство может непрерывно регистрировать ЭЭГ в течение года без необходимости подзарядки. Приступоподобные периоды ЭЭГ-активности и события, идентифицированные пациентом, распознаются встроенными алгоритмами с низким энергопотреблением. ЭЭГ-данные отправляются в облачную платформу и доступны для просмотра через приложение для смартфона. Система может количественно оценивать активность приступов в промежутках между посещениями клиники с помощью алгоритмов машинного обучения, которые могут быть изменены для повышения специфичности обнаружения приступов.

Внутричерепные устройства для долговременной записи ЭЭГ

Устройства для долговременной регистрации ЭЭГ можно разделить на имплантируемые устройства для мониторинга и стимуляции (ИМС), которые одновременно регистрируют внутричерепную ЭЭГ и обеспечивают электрическую стимуляцию мозга, и устройства, предназначенные только для мониторинга (таблица 2). На момент написания статьи не существует одобренного клинического амбулаторного инвазивного устройства, предназначенного только для мониторинга интракраниальной ЭЭГ. Клинически доступны два ИМС устройства: адаптивный нейростимулятор Neuropace Inc. (RNS®) и глубинный стимулятор мозга Medtronic Inc. Percept™. Устройство RNS непрерывно регистрирует ЭЭГ, а встроенные в устройство алгоритмы запускают электрическую стимуляцию для уменьшения судорог у людей с эпилепсией. Система глубокой стимуляции мозга (ГСМ) Percept обеспечивает непрерывную потоковую передачу иЭЭГ в клинике и подавляет эпилептическую активность в мозге [58]. Использование RNS, нацеленной на эпилептогенные сети [59], и глубокой стимуляции передних ядер таламуса (ANT) [60] у людей с эпилепсией доказали свою эффективность в снижении количества судорог, о которых сообщают пациенты, но оба устройства имеют ограниченную память для хранения данных иЭЭГ и не обеспечивают точного ведения дневников судорог.

Система NeuroPace RNS^®

Система NeuroPace RNS® (Маунтин-Вью, Калифорния, США) — первое устройство, обеспечивающее нейростимуляцию мозга по замкнутому циклу у людей с эпилепсией — была одобрена FDA в 2013 году в качестве дополнительной терапии для взрослых с фармакорезистентной фокальной эпилепсией с 1–2 очагами эпилептической активности (таблица 2). Система непрерывно регистрирует электроэнцефалограмму, а встроенные алгоритмы обучены распознавать уникальные паттерны судорог и межприступной активности мозга каждого пациента и реагировать на них, обеспечивая индивидуальную стимуляцию и предотвращая судороги до их начала [61]. Система RNS состоит из двух четырёхэлектродных кортикальных полосок и/или глубинных контактов, вводимых субдурально в эпилептогенный очаг, а также имплантированного в череп нейростимулятора, в котором находится электроника и первичная аккумуляторная батарея [62]. Клинические испытания показали, что нейростимуляция является приемлемо безопасной, снижает частоту приступов и улучшает качество жизни взрослых с фармакорезистентной фокальной эпилепсией [59; 61]. В то время как общий объём резекционных операций при эпилепсии в последние годы снизился, количество имплантаций RNS у лиц с фармакорезистентной эпилепсией увеличилось более чем на 100% [63].

Система Medtronic Percept^® DBS

Система глубокой стимуляции передних ядер таламуса (ANT) прошла европейскую сертификацию и получила одобрение от FDA США для лечения очаговой фармакорезистентной эпилепсии у людей [60; 64], а недавно одобренное устройство Percept обеспечивает считывание данных с ANT (таблица 2). Имеющееся в продаже устройство Medtronic Percept DBS обеспечивает потоковую передачу данных иЭЭГ и данных долговременного мониторинга локальных потенциалов поля (ЛПП) в указанном врачом диапазоне частот, сохраняемых с усреднёнными интервалами в 10 минут. Эти показатели продемонстрировали эффективность в отслеживании эпилептических припадков в недавнем исследовании [58].

Насколько известно авторам, системы NeuroPace RNS® и Medtronic Percept ещё не использовались у собак с эпилепсией, но у таких пациентов применялось похожее экспериментальное устройство от Medtronic (RC+S™), способное непрерывно передавать данные ЭЭГ и проводить адаптивную электрическую стимуляцию.

Система Medtronic RC+S™ summit

Компания Medtronic Inc. (Миннеаполис, Миннесота, США) недавно разработала новое экспериментальное устройство с возможностью телеметрии ЭЭГ и модуляции электрического воздействия [65]. Система Medtronic Summit RC+S™ была разработана для телеметрии ЭЭГ у людей с эпилепсией, обнаружения приступов непосредственно устройством и терапевтической стимуляции на основе встроенной ЭЭГ-аналитики или аналитики посредством смартфона или мобильного компьютера (таблица 2), и, в отличие от NeuroPace RNS, уникально подходит для оценки долговременного влияния нейромодуляции на эпилептические циклы [25].

В первом исследовании концепта на собаках Кремен и соавт. [66] продемонстрировали возможность адаптивной стимуляции мозга, непрерывного мониторинга и потоковой аналитики на встроенных и носимых устройствах. Непрерывная телеметрия ЭЭГ с устройства RC+S на портативный компьютер обеспечивала расширенные аналитические возможности. В рамках исследования устройства были имплантированы семи собакам — четырём с естественной эпилепсией и трём контрольным, и на каждое животное было собрано в среднем по 293 записи за день, что позволило проверить эффективность устройства в обнаружении приступов. Способность отслеживать поведенческие состояния [67] и вести точный дневник припадков [18] во время электрической стимуляции мозга была продемонстрирована как у собак, так и у людей.

В последующем исследовании на собаках Грегг и соавт. [68] использовали систему Medtronic Summit RC+S и NeuroVista SAS (см. ниже) для определения циркадной и многодневной периодичности приступов у собак с естественной фокальной эпилепсией. Кроме того, была оценена взаимосвязь интервалов между приступами и их продолжительности. Исследование показало, что время возникновения припадков у собак, страдающих эпилепсией, не является случайным и что при эпилепсии собак наблюдается циркадная и многодневная периодичность припадков, аналогично недавним исследованиям у людей [69]. Циркадная, недельная и месячная периодичность приступов не зависит от дозы противосудорожных препаратов, и эти закономерности, вероятно, отражают эндогенные эпилептогенные ритмы [68; 70; 71]. Насколько известно авторам, это было первое исследование, в котором была дана объективная характеристика циркадной и многодневной периодичности приступов у собак с естественной эпилепсией. Исследование демонстрирует потенциальную полезность долгосрочного непрерывного (24 часа в сутки, 7 дней в неделю) мониторинга приступов для характеристики эпилепсии у собак.

Анализ данных мониторинга электроэнцефалограмм, электронных дневников регистрации приступов и доклинических экспериментов на различных видах животных, включая собак и людей, позволяет заключить, что приступы происходят не случайным образом, а циклически, в различных временных масштабах: суточные (циркадные), многодневные и годовые (круглогодичные или сезонные) [70]. Механизмы, лежащие в основе этих циклов, интенсивно исследуются [70; 72]. Циклы эпилептических припадков вызываются в основном не медикаментозными препаратами, хотя связь между изменениями циклов и приёмом ПСП была установлена [71]. Кроме того, на терапевтический эффект ПСП могут влиять хронобиологические ритмы. К примеру, авторы обнаружили поразительные сезонные изменения эффективности ПСП в моделях эпилепсии на грызунах [74].

Дополнительным аспектом, показанным в исследовании Грегг и соавт. на собаках [68], является влияние времени записи ЭЭГ на определение приступов. Из 16 подопытных собак, страдающих эпилепсией, приступы были обнаружены при непрерывном мониторинге ЭЭГ у 10 (63%). Средняя продолжительность мониторинга ЭЭГ у этих 10 собак составила 51,3 ± 10,5 дней по сравнению с 8,5 ± 2,9 днями у собак без выявленных судорог (Р = 0,0081). Кроме того, у 16 собак была выявлена значительная положительная корреляция между продолжительностью ЭЭГ-мониторинга и частотой припадков, что ещё раз демонстрирует, что из-за периодичности спонтанных припадков вероятность их обнаружения возрастает с увеличением продолжительности ЭЭГ-мониторинга. Это подтверждается низкими показателями выявления приступов при амбулаторном ЭЭГ-мониторинге, ранее применявшемся у собак [21; 75], что подчёркивает полезность долговременного ЭЭГ-мониторинга в диагностике эпилепсии собак.

В последующем исследовании, проведённом теми же группами [25] с использованием Medtronic Summit System RC+S и устройств NeuroVista SAS, у семи собак с эпилепсией и одного человека с эпилепсией наблюдались циркадные и многодневные циклы частоты интериктальных эпилептиформных всплесков (ИЭВ). У пяти из восьми испытуемых наблюдалась фиксация фазы припадка в суточном цикле и у семи — в многодневном цикле эпилептической активности. При этом человек и две домашние собаки подвергались глубокой стимуляции передних ядер таламуса в течение нескольких месяцев (илл. 2). Таламическая стимуляция модифицировала циркадные (у всех трёх испытуемых) и многодневные (анализ ограничен человеком-участником) циклы. Авторы пришли к выводу, что крупномасштабные циклы возбудимости мозга и риска судорожных припадков являются характерными чертами эпилепсии у людей и собак и могут быть модифицированы с помощью таламической ГСМ [25]. Эффективность двусторонней стимуляции таламуса у людей была хорошо доказана в многоцентровом рандомизированном исследовании SANTE [60; 64], и таламическая ГСМ имеет сертификат евростандарта и одобрение FDA для лечения фармакорезистентной фокальной эпилепсии. Интересно, что у собаки с лекарственно-устойчивой эпилепсией ГСМ центромедианного ядра таламуса предотвращала кластерные припадки и купировала эпилептический статус [76].

Илл. 2. Передние ядра таламуса (ANT) и гиппокамп (HPC) являются эпилептогенными очагами при мезиальной височной эпилепсии человека (A–C) и собаки (D–G). (А) 3Tл-МРТ головного мозга человека с маркировкой мишеней для электродов ANT (зелёный) и HPC (красный). (B) Схема Papez с мишенями ANT (синий) и HPC — AMG (зелёный) и выводами имплантированных электродов (белые линии). (C) Спонтанный очаговый припадок с одновременным вовлечением левого ANT и HPC. Клинически пациент испытывал сильный страх и дезориентацию. Приступ затронул левые ядра ANT и HPC без вовлечения правых. (D) 3Tл-МРТ и стереотаксическое исследование головного мозга собаки. Выделены вовлечённые ядра ANT и HPC. На коронарной МРТ видно массивную черепную мускулатуру собаки. (E) Ядра HPC (фиолетовый) и ANT (красный) и имплантированные электроды (серый). Разноцветные прямые линии указывают траектории движения сигналов к электродам. (F, G) Четыре канала внутричерепной ЭЭГ. Линии сигналов сверху вниз: левый ANT, правый ANT, левый HPC и правый HPC. Начало припадка (белая стрелка) и конец припадка (синяя стрелка) чётко видны на записях как HPC, так и ANT, но, что интересно, припадок заканчивается на всех электродах в разное время. Самый продолжительный судорожный разряд наблюдается на левом ANT (верхняя линия). ANT — передние ядра таламуса; HPC — гиппокамп. Адаптировано по материалам Сладки и соавт. [18]

Устройство NeuroVista SAS

Одним из главных достижений в клинической эпилептологии человека стала разработка системы контроля приступов NeuroVista (seizure advisory system; SAS), которая использовалась для долговременной регистрации ЭЭГ и прогнозирования приступов у людей с эпилепсией [29–31; 62] (таблица 2). Целью исследования устройства NeuroVista SAS (Сиэтл, Вашингтон, США) была разработка имплантируемой системы мониторинга мозга на основе ЭЭГ и прогнозирования судорожных припадков [28]. К настоящему времени проведено множество исследований как на собаках, так и на людях с эпилепсией. Собаки с эпилепсией оказались чрезвычайно полезны для получения базы данных иЭЭГ беспрецедентного объёма для изучения периодичности приступов и разработки новых методов их прогнозирования [77–79].

В 2011 году Дэвис с соавт. сообщили о первом исследовании на собаках [24], в котором устройство NeuroVista SAS в течение 5 месяцев тестировалось на шести собаках c эпилепсией. Две группы электродов из 16 субдуральных датчиков были установлены для мониторинга и регистрации ЭЭГ из обоих полушарий. Датчики подключались к имплантированному подключичному модулю для сбора и передачи данных на внешний процессор в режиме реального времени. При проведении ЭЭГ-диагностики собак в режиме реального времени был применён алгоритм обнаружения судорог, который был обучен на основе данных ЭЭГ-диагностики человека [24]. На этих животных Дэвис и соавт. [24] показали ранее нехарактерные паттерны возникновения приступов, которые удивительно напоминают человеческую фокальную эпилепсию. Впоследствии это устройство было использовано для получения непрерывной иЭЭГ при фокальной эпилепсии у собак, а также для обнаружения и предупреждения приступов [26] и их прогнозирования [27; 30; 78; 81].

В течение 14 месяцев непрерывной записи ЭЭГ у собак с эпилепсией был собран огромный архив непрерывных данных, что потребовало использования строгих автоматизированных подходов, включая машинное обучение. Результаты подтвердили, что эпилепсия собак является многообещающей моделью эпилепсии у человека [27; 81]. Анализ данных иЭЭГ или скальповой ЭЭГ с помощью алгоритмов машинного обучения позволяет прогнозировать эпилептические припадки, что значительно облегчает жизнь как людям, так и собакам с эпилепсией и их хозяевам [82; 83].

Устройство CorTec’s Brain Interchange

Компания CorTec (Фрайбург, Германия) разработала адаптивную систему нейромодуляции Brain Interchange (BIC) для непрерывной электрофизиологической регистрации и программируемой электростимуляции у людей с эпилепсией. Устройство CorTec BIC включает в себя полностью имплантируемое устройство сбора данных для 32-канальной программируемой стимуляции и записи (частота 1 кГц, разрешение 16 бит, 74 нВ). Имплантированное устройство усиливает, фильтрует и оцифровывает записанную ЭЭГ. Имплант получает индуктивное питание от внешнего устройства, которое взаимодействует с имплантатом по широкополосной радиосвязи. Система разработана в соответствии с требованиями FDA [87] для регистрации поверхностной и глубинной мозговой активности. Кроме того, недавно устройство CorTec BIC было имплантировано собаке, продемонстрировав возможность непрерывной записи и электрической стимуляции мозга, синхронизированных с поведением.

Неинвазивные системы ЭЭГ

Мобильные или амбулаторные системы регистрации накожной ЭЭГ могут использоваться у людей для непрерывного мониторинга ЭЭГ в течение нескольких дней [88; 89], но, как обсуждалось выше, такие системы неприменимы к собакам. У собак, страдающих эпилепсией, для записи беспроводной амбулаторной ЭЭГ с синхронизированным видео использовались подкожные игольчатые электроды, вводимые под седацией или анестезией [75], но продолжительность записи ЭЭГ была ограничена несколькими часами.

Компания Epitel (Солт-Лейк-Сити, Юта, США) разработала для людей с эпилепсией новый беспроводной носимый одноканальный датчик ЭЭГ (Epilog™). Миниатюрный датчик крепится ниже линии роста волос с помощью одноразовых пластырей, которые действуют и как клей, и как проводящий гидрогель [90]. Расположение датчиков в нескольких местах на коже головы определяется эпилептологом исходя из данных первоначальной диагностики, включая симптоматику припадков, визуализацию и ЭЭГ. Данные из встроенной памяти датчика считываются и анализируются с помощью программного обеспечения Persyst® (Солана-Бич, Калифорния, США) — распространённой платформы для анализа ЭЭГ. В клиническом исследовании, в ходе которого эпилептологи вслепую изучали одноканальную ЭЭГ, полученную как от проводных ЭЭГ-датчиков, так и от датчиков Epilog, судороги были точно идентифицированы в 71% записей Epilog и в 84% одноканальных проводных записей [90]. Одноканальная ЭЭГ показала лучшие результаты по сравнению с дневниками пациентов (по данным в доступной литературе). Хотя устройство Epilog представляет потенциальный интерес для записи ЭЭГ у собак, описанные выше ограничения, связанные с записью ЭЭГ с кожи головы у собак, ставят под вопрос его применение у этих животных.

Выводы

На момент выхода статьи было доступно несколько устройств, которые позволяют осуществлять непрерывный (24/7) мониторинг ЭЭГ в течение длительного времени. Благодаря быстрому развитию технологий вскоре будут доступны системы для лечения эпилепсии следующего поколения, включая алгоритмы искусственного интеллекта или машинного обучения для улучшения обнаружения приступов. Для специалистов по эпилепсии длительный видео-ЭЭГ-мониторинг является золотым стандартом, поскольку сочетание длительной ЭЭГ и видео приводит к увеличению количества зафиксированных пароксизмальных событий и интериктальных импульсов [12]. Это позволяет определить, являются ли пароксизмальные приступы эпилептическими, к какой симптоматике и типу эпилепсии они относятся, и если они фокальные, то где находится вероятный очаг. Все одобренные и используемые в исследованиях устройства для ЭЭГ, о которых идёт речь, были разработаны для людей. Однако, как показали многочисленные кинологические исследования устройств иЭЭГ, они могут быть использованы на собаках. Это также относится, по крайней мере, к некоторым новым подкожным устройствам для ЭЭГ, например, к системе SubQ 24/7 EEG™ от UNEEG Medical. Авторы надеются вскоре представить первые данные, полученные с помощью этой системы, и ожидают, что использование таких систем у собак произведёт революцию в диагностике эпилепсии собак и внесёт значительный вклад в усовершенствование классификации эпилепсии. Авторы также предполагают, что длительный мониторинг ЭЭГ у собак, как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, будет способствовать улучшению лечения эпилепсии у этого вида. Хотя стоимость новых ЭЭГ-устройств является ограничивающим фактором для рутинного использования в ветеринарии, такие устройства могут быть особенно полезны для собак с редкими припадками и для лечения собак с фармакорезистентной эпилепсией.

Тем не менее, остаётся проблема убеждения владельцев животных использовать имплантируемые ЭЭГ-устройства для своих питомцев, что может стать возможным ограничением использования технологии имплантации в ветеринарии в рутинном режиме. В связи с этим при оценке соотношения риска и потенциальной возможности уменьшения судорог в сравнении с риском травм и смерти при повторных судорогах важно учитывать тот факт, что ЭЭГ может помочь в классификации и выборе лекарств. Авторы утверждают, что, учитывая потенциальную пользу от полученной информации и низкий риск, применение ЭЭГ у собак может быть оправданно.

Литература

1. Loscher W, Schwartz-Porsche D, Frey H-H, Schmidt D. Evaluation of epileptic dogs as an animal model of human epilepsy. Arzneim-Forsch. (1985) 35:82–7.
2. Kremen V, Brinkmann BH, Kim I, Guragain H, Nasseri M, Magee AL, et al. Integrating brain implants with local and distributed computing devices: A next generation epilepsy management system. IEEE} Transl Eng Health Med. (2018) 6:2500112.
3. Patterson EE. Canine epilepsy: an underutilized model. ILAR J. (2014) 55:1826.
4. Loscher W. Dogs as a natural animal model of epilepsy. Front Vet Sci. (2022) 9:928009.
5. Kearsley-Fleet L, O’Neill DG, VolkHA, Church DB, Brodbelt DC. Prevalence risk factors for canine epilepsy of unknown origin in the UK. Vet Rec. (2013) 173:338.
6. Heske L, Nodtvedt A, Jaderlund KH, Berendt M, Egenvall A. A cohort study of epilepsy among 665,000 insured dogs: incidence, mortality and survival after diagnosis. Vet J. (2014) 202:471–6.
7. Hiilsmeyer VI, Fischer A, Mandigers PJ, DeRisio L, Berendt M, Rusbridge C, et al. International Veterinary Epilepsy Task Forces current understanding of idiopathic epilepsy of genetic or suspected genetic origin in purebred dogs. BMC Vet Res. (2015) 11:175.
8. Devinsky O, Vezzani A, O’Brien TJ, Jette N, Scheffer IE, De Curtis M, et al. Epilepsy. Nat Rev Dis Primers. (2018) 4:18024.
9. Berendt M, Farquhar RG, Mandigers PJ, Pakozdy A, Bhatti SF, De Risio L, et al. International veterinary epilepsy task force consensus report on epilepsy definition, classification and terminology in companion animals. BMC Vet Res. (2015) 11:182.
10. Hall R, Labruyere J, Volk H, Cardy TJ. Estimation of the prevalence of idiopathic epilepsy and structural epilepsy in a general population of 900 dogs undergoing MRI for epileptic seizures. Vet Rec. (2020) 187: e89.
11. Scheffer IE, Berkovic S, Capo villa G, Connolly MB, French J, Guilhoto L, et al. ILAE classification of the epilepsies: position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. (2017) 58:51221.
12. Berendt M, Gram L. Epilepsy and seizure classification in 63 dogs: a reappraisal of veterinary epilepsy terminology. J Vet Intern Med. (1999) 13:1420.
13. Benbadis SR, Beniczky S, Bertram E, Maclver S, Mo she SL. The role of EEG in patients with suspected epilepsy. Epileptic Disord. (2020) 22:14355.
14. Raman tan i G, Maillard L, Koessler L. Correlation of invasive EEG and scalp EEG. Seizure. (2016) 41:196–200.
15. Feindel W, Leblanc R, de Almeida AN. Epilepsy surgery: historical highlights 1909–2009. Epilepsia. (2009) 50(Suppl 3):131–51.
16. Reese S, Mulling C, Pfarrer C, Kolle S, Budras K-D. Atlas der Anatomie des Hundes.y Vol. 9. Hannover: Schiitersche Aufiage (2012).
17. Authier S, Arezzo J, Pouliot M, Accardi MV, Boulay E, Troncy E, et al. EEG: characteristics of drug-induced seizures in rats, dogs and non-human primates. J Pharmacol Toxicol Methods. (2019) 97:52–8.
18. Authier S, Paquette D, Gauvin D, Sammut V, Fournier S, Chaurand F, et al. Video-electroencephalography in conscious non human primate using radiotelemetry and computerized analysis: refinement of a safety pharmacology model. J Pharmacol Toxicol Methods. (2009) 60:88–93.
19. Sladky V, Nejedly P, Mivalt F, Brinkmann BH, Kim I, St Louis EK, et al. Distributed brain co-processor for tracking spikes, seizures and behaviour during electrical brain stimulation. Brain Commun. (2022) 4: fcacll5.
20. Uriarte A, Saiz IM. Canine versus human epilepsy: are we up to date? J Small AnimPract. (2016) 57:115–21.
21. Berendt M, Hogenhaven H, Flagstad A, Dam M. Electroencephalography in dogs with epilepsy: similarities between human and canine findings. Acta Neurol Scand. (1999) 99:276–83.
22. Ukai M, Parmentier T, Cortez MA, Fischer A, Gaitero L, Lohi H, et al. Seizure frequency discrepancy between subjective and objective ictal electroencephalography data in dogs. J Vet Intern Med. (2021) 35:181925.
23. Sinha SR, Sullivan L, Sabau D, San Juan D, Dombrowski KE, Halford J J, et al. American clinical neurophysiology society guideline 1: minimum technical requirements for performing clinical electroencephalography. J Clin Neurophysiol. (2016) 33:303–7.
24. Hasegawa D. Diagnostic techniques to detect the epileptogenic zone: pathophysiological and pre surgical analysis of epilepsy in dogs and cats. Vet J. (2016) 215:64–75.
25. Davis KA, Sturges BK, Vite CH, Ruedebusch V, Worrell G, Gardner AB, et al. A novel implanted device to wirelessly record and analyze continuous intracranial canine EEG. Epilepsy Res. (2011) 96:116–22.
26. Gregg NM, Sladky V, Nejedly P, Mivalt F, Kim I, Balzekas I, et al. Thalamic deep brain stimulation modulates cycles of seizure risk in epilepsy. Sci Rep. (2021) 11:24250.
27. Coles LD, Patterson EE, Sheffield WD, Mavoori J, Higgins J, Michael B, et al. Feasibility study of a caregiver seizure alert system in canine epilepsy. Epilepsy Res. (2013) 106:456–60.
28. Brinkmann BH, Wagenaar J, Abbot D, Adkins P, Bosshard SC, Chen M, et al. Crowdsourcing reproducible seizure forecasting in human and canine epilepsy. Brain. (2016) 139:1713–22. doi: 10.1093/brain/ aww045.
29. DiLorenzo DJ. Neurovista: concept to first-in-man: the war story behind launching a venture to treat epilepsy. Surg Neurol Int. (2019) 10:175.
30. DiLorenzo DJ, Leyde KW, Kaplan D. Neural state monitoring in the treatment of epilepsy: seizure pre diction-conceptualization to first-in-man study. Brain Sci. (2019) 9:156.
31. Howbert J J, Patterson EE, Stead SM, Brinkmann B, Vasoli V, Crepeau D, et al. Forecasting seizures in dogs with naturally occurring epilepsy. PLoS One. (2014) 9: e81920.
32. Cook MJ, O’Brien TJ, Berkovic SF, Murphy M, Morokoff A, Fabinyi G, et al. Prediction of seizure likelihood with a long-term, implanted seizure advisory system in patients with drug-resistant epilepsy: a first-in-man study. Lancet Neurol. (2013) 12:563–71.
33. James FMK, Cortez MA, Monteith G, Jokinen TS, Sanders S, Wielaender F, et al. Diagnostic utility of wireless video-electroencephalography in unsedated dogs. J Vet Intern Med. (2017) 31:1469–76.
34. James FM, Allen DG, Bersenas AM, Grovum WL, Kerr CL, Monteith G, et al. Investigation of the use of three electroencephalographic electrodes for long-term electro encep halo graphic recording in awake and sedated dogs. Am J Vet Res. (2011) 72:384–90.
35. Cerda-Gonzalez S, Packer RA, Garosi L, Lowrie M, Mandigers PJJ, O’Brien DP, et al. International veterinary canine dyskinesia task force ECVN consensus statement: terminology and classification. J Vet Intern Med. (2021) 35:1218–30.
36. Duun-Henriksen J, Baud M, Richardson MP, Cook M, Kouvas G, Heasman JM, et al. A new era in electroencephalographic monitoring? Subscalp devices for ultra-long-term recordings. Epilepsia. (2020) 61:1805–17.
37. Bacher D, Amini A, Friedman D, Doyle W, Pacia S, Kuzniecky R. Validation of an EEG seizure detection paradigm optimized for clinical use in a chronically implanted subcutaneous device. J Neurosci Methods. (2021) 358:109220.
38. Pacia SV, Doyle WK, Friedman D, Bacher DH, Kuzniecky RI. Intracranial EEG validation of single-channel subgaleal EEG for seizure identification. J Clin Neurophysiol. (2022) 39:283–8.
39. Do Valle BG, Cash SS, Sodini CG. Low-power, 8-channel EEG recorder and seizure detector ASIC for a sub dermal implantable system. IEEE Trans Biomed Circuits Syst. (2016) 10:1058–67.
40. Wilson BS, Dor man MF. Cochlear implants: a remarkable past and a brilliant future. Hear Res. (2008) 242:3–21.
41. Duun-Henriksen J, Kjaer TW, Looney D, Atkins MD, So r en sen J A, Mandic DP, et al. EEG signal quality of a subcutaneous recording system compared to standard surface electrodes. / Sens. (2015) 6:1–9.
42. Weisdorf S, Gangstad SW, Duun-Henriksen J, Mosholt KSS, Kjaer TW. High similarity between EEG from subcutaneous and proximate scalp electrodes in patients with temporal lobe epilepsy. J Neurophysiol. (2018) 120:145160.
43. Weisdorf S, Duun-Henriksen J, Kjeldsen MJ, Poulsen FR, Gangstad SW, Kjaer TW. Ultra-long-term subcutaneous home monitoring of epilepsy — 490 days of EEG from nine patients. Epilepsia. (2019) 60:2204–14.
44. Viana PF, Duun-Henriksen J, Glassteter M, Dumpelmann M, Nurse ES, Martins IP, et al. 230 days of ultra long-term subcutaneous EEG: seizure cycle analysis and comparison to patient diary. Ann Clin Transl Neurol. (2021) 8:288–93.
45. Viana PF, Remvig LS, Duun-Henriksen J, Glasstetter M, Dumpelmann M, Nurse ES, et al. Signal quality and power spectrum analysis of remote ultra long-term subcutaneous EEG. Epilepsia. (2021) 62:1820–8.
46. Stirling RE, Maturana MI, Karoly PJ, Nurse ES, McCutcheon K, Grayden DB, et al. Seizure forecasting using a novel sub-scalp ultra-long term EEG monitoring system. Front Neurol. (2021) 12:713794.
47. Weisdorf S, Zibrandtsen IC, Kjaer TW. Subcutaneous EEG monitoring reveals AED response and breakthrough seizures. Case Rep Neurol Med. (2020) 2020:8756917.
48. Attia TP, Viana PF, Nasseri M, Duun-Henriksen J, Biondi A, Winston JS, et al. Seizure forecasting using minimally invasive, ultra-long-term subcutaneous EEG: Generalizable cross-patient models. Epilepsia. (2022).
49. Elger CE, Hoppe C. Diagnostic challenges in epilepsy: seizure under-reporting and seizure detection. Lancet Neurol. (2018) 17:27988.
50. Pathmanathan J, Kjaer TW, Cole AJ, Delanty N, Surges R, and Duun-Henriksen J. Expert perspective: who may benefit most from the new ultra long-term subcutaneous EEG monitoring?. Front Neurol. (2021) 12:817733.
51. Elger CE, Mormann F. Seizure prediction and documentation-two important problems. Lancet Neurol. (2013) 12:531–2.
52. Bongers J, Gutierrez-Quintana R, Stalin CE. Owners perception of seizure detection devices in idiopathic epileptic dogs. Front Vet Sci. (2021) 8:792647.
53. Munana KR, Nettifee J A, Griffith EH, Early PJ, Yoder NC. Evaluation of a coliar-mounted accelerometer for detecting seizure activity in dogs. / Vet Intern Med. (2020) 34:1239–47.
54. Hirashima J, Saito M, Kuriyama T, Akamatsu T, Yokomori M. Detection of generalized tonic-clonic seizures in dogs with a seizure detection system established using acceleration data and the mahalanobis distance: a preliminary study. Front Vet Sci. (2022) 9:848604.
55. Brinkmann BH, Karoly PJ, Nurse ES, Dumanis SB, Nasseri M, Viana PF, et al. Seizure diaries and forecasting with wearables: epilepsy monitoring outside the clinic. Front Neurol. (2021) 12:690404.
56. Kjaer TW, Remvig LS, Helge AW, Duun-Henriksen J. The individual ictal fingerprint: combining movement measures with ultra long-term subcutaneous EEG in people with epilepsy. Front Neurol. (2021) 12:718329.
57. Goodwin E, Kandler RH, Alix J J. The value of home video with ambulatory EEG: a prospective service review. Seizure. (2014) 23:480–2.
58. Kravalis K, Schulze-Bonhage A. PIMIDES I: a pilot study to assess the feasibility of patient-controlled neurostimulation with the EASEEA® system to treat medically refractory focal epilepsy. Neurol Res Pract. (2020) 2:15.
59. Gregg NM, Marks VS, Sladky V, Lundstrom BN, Klassen B, Messina SA, et al. Anterior nucleus of the thalamus seizure detection in ambulatory humans. Epilepsia. (2021) 62: e158–64.
60. Nair DR, Laxer KD, Weber PB, Murro AM, Park YD, Barkley GL, et al. Nine- year prospective efficacy and safety of brain-responsive neurostimulation for focal epilepsy. Neurology. (2020) 95: e1244–56.
61. Salanova V, Sperling MR, Gross RE, Irwin CP, Vollhaber J A, Giftakis JE, et al. The SANTE study at 10 years of follow-up: Effectiveness, safety, and sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia. (2021) 62:1306–17.
62. Jarosiewicz B, Morrell M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Rev Med Devices. (2021) 18:129–38.
63. Rao VR. Chronic electroencephalography in epilepsy with a responsive neurostimulation device: current status and future prospects. Expert Rev Med Devices. (2021) 18:1093–105.
64. Ostendorf AP, Ahrens SM, Lado FA, Arnold ST, Bai S, Bensalem Owen MK, et al. United States epilepsy center characteristics: a data analysis from the National Association of Epilepsy Centers. Neurology. (2022) 98: e449–58.
65. Fisher R, Salanova V, Witt T, Worth R, Henry T, Gross R, et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. (2010) 51:899–908.
66. Stanslaski S, Her r on J, Chouinard T, Bo urge t D, Isaacson B, Kremen V, et al. A chronically implantable neural coprocessor for investigating the treatment of neurological disorders. IEEE Trans Biomed Circuits Syst. (2018) 12:123045.
67. Kremen V, Brinkmann BH, Kim I, Chang S-Y, Van Gompel J J, Herron J A, et al. Continuous active probing and modulation of neural networks with a wireless implantable system. In: 2017 IEEE Biomedical Circuits and Systems Conference (BioCAS) 2017. Turin (2017). p. 1–4.
68. Mivalt F, Kremen V, Sladky V, Balzekas I, Nejedly P, Gregg NM, et al. Electrical brain stimulation and continuous behavioral state tracking in ambulatory humans. J Neural Eng. (2022) 19:016019.
69. Gregg NM, Nasseri M, Kremen V, Patterson EE, Sturges BK, Denison TJ, et al. Circadian and multiday seizure periodicities, and seizure clusters in canine epilepsy. Brain Commun. (2020) 2: fcaa008.
70. Baud MO, Kleen JK, Mirro EA, Andrechak JC, King-Stephens D, Chang EF, et al. Multi-day rhythms modulate seizure risk in epilepsy. Nat Commun. (2018) 9:88.
71. Karoly PJ, Freestone DR, Eden D, Stirling RE, Li L, Vianna PF, et al. Epileptic seizure cycles: six common clinical misconceptions. Front Neurol. (2021) 12:720328.
72. Karoly PJ, Rao VR, Gregg NM, Worrell GA, Bernard C, Cook MJ, et al. Cycles in epilepsy. Nat Rev Neurol. (2021) 17:267–84.
73. Bernard C. Circadian/multidien molecular oscillations and rhythmicity of epilepsy (MORE). Epilepsia. (2021) 62(Suppl. l): S49–68.
74. Deb ski KJ, Ceglia N, Ghestem A, Ivanov Al, Brancati GE, Broer S, et al. The circadian dynamics of the hippocampal transcriptome and proteome is altered in experimental temporal lobe epilepsy. Sci Adv. (2020) 6: eaat5979.
75. Loscher W, Fiedler M. The role of technical, biological, and pharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs. VII Seasonal influences on anticonvulsant drug actions in mouse models of generalized seizures. Epilepsy Res. (2000) 38:231–48.
76. Parmentier T, Monteith G, Cortez MA, Wielaender F, Fischer A, Jokinen TS, et al. Effect of prior general anesthesia or sedation and antiseizure drugs on the diagnostic utility of wireless video electroencephalography in dogs. J Vet Intern Med. (2020) 34:1967–74.
77. Zamora M, Meller S, Kajin F, Sermon JJ, Toth R, Benjaber M, et al. Case report: embedding «digital chronotherapy» into medical devices-a canine validation for controlling status epilepticus through multi-scale rhythmic brain stimulation. Front Neurosci. (2021) 15:734265.
78. Davis KA, Ung H, Wulsin D, Wagenaar J, Fox E, Patterson N, et al. Mining continuous intracranial EEG in focal canine epilepsy: relating interictal bursts to seizure onsets. Epilepsia. (2016) 57:89–98.
79. Ung H, Davis KA, Wulsin D, Wagenaar J, Fox E, McDonnell JJ, et al. Temporal behavior of seizures and inter ictal bursts in prolonged intracranial recordings from epileptic canines. Epilepsia. (2016) 57:194957.
80. Nejedly P, Kremen V, Sladky V, Nasseri M, Guragain H, Klimes P, et al. Deep-learning for seizure forecasting in canines with epilepsy. J Neural Eng. (2019) 16:036031.
81. Coles LD, Leppik IE, Patterson EE, Rivers Z, Mishra U, Cloyd JC. Use of IV fosphenytoin pharmacokinetics to determine the loading dose for a clinical trial of canine status epilepticus. Epilepsia. (2015) 56:888–94.
82. Baldassano SN, Brinkmann BH, Ung H, Blevins T, Conrad EC, Leyde K, et al. Crowdsourcing seizure detection: algorithm development and validation on human implanted device recordings. Brain. (2017) 140:168091.
83. Kuhlmann L, Lehnertz K, Richardson MP, Schelter B, Zaveri HP. Seizure prediction — ready for a new era. Nat Rev Neurol. (2018) 14:61830.
84. Meisel C, Loddenkemper T. Seizure prediction and intervention. Neuropharmacology. (2020) 172:107898.
85. Varatharajah Y, Iyer RK, Berry BM, Worrell GA, Brinkmann BH. Seizure forecasting and the pre ictal state in canine epilepsy. Int J Neural Syst. (2017) 27:1650046.
86. Nasseri M, Kremen V, Nejedly P, Kim I, Chang SY, Jo on JH, et al. Semi-supervised training data selection improves seizure forecasting in canines with epilepsy. Biomed Signal Process Control. (2020) 57:101743.
87. Chen HH, Shiao HT, Cherkassky V. Online prediction of lead seizures from iEEG data. Brain Sci. (2021) 11:1554.
88. Gierthmuehlen M, Wang X, Gkogkidis A, Henle C, Fischer J, Fehrenbacher T, et al. Mapping of sheep sensory cortex with a novel microelectrocorticography grid. / Comp Neurol. (2014) 522:3590–608.
89. Biondi A, Santoro V, Viana PF, Laiou P, Pal DK, Bruno E, et al. Noninvasive mobile EEG as a tool for seizure monitoring and management: a systematic review. Epilepsia. (2022) 63:1041–63.
90. Tatum WO, Desai N, Feyissa A. Ambulatory EEG: crossing the divide during a pandemic. Epilepsy Behav Rep. (2021) 16:100500.
91. Frankel MA, Lehmkuhle MJ, Watson M, Fetrow K, Frey L, Drees C, et al. Electrographic seizure monitoring with a novel, wireless, single-channel EEG sensor. Clin Neurophysiol Pract. (2021) 6:172–8.

СВМ № 1/2025

---

Источник: Frontiers in Veterinary Science 9:1014269. © 2022 Löscher and Worrell. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

---