ЗООИНФОРМ-СИТИ
zooinform.ru
ЗООИНФОРМ-СИТИ
Ветеринария
Статьи по разделам
Нефрология и урология
Вход для зарегистрированных пользователей
ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ
Войти через
НАВЕРХ
Наши партнеры

Найти статьи
Оглавление раздела
20.05.2016.

Гиперфосфатемия и гиперпаратиреоз при ХБП: диагностика, профилактика и возможности терапевтического контроля

 

 

Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (www.vetnefro.ru), руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск. E-mail: vetnefro@mail.ru

 

 


Основные положения

  1. Гиперфосфатемия является одними из самых значимых осложнений хронической болезни почек (ХПБ).
  2. Нарушения в экскреции фосфора начинают возникать у пациентов с ХБП ещё на ранних доклинических этапах почечного континуума, что первоначально приводит к компенсированной гиперфосфатемии. Затем при неизбежном усугублении почечной дисфункции этот процесс становится декомпенсированным.
  3. Длительное поддержание почками уровня фосфора в организме в пределах нормы (компенсированная гиперфосфатемия) возможно благодаря повышению выработки и усилению рецепторных взаимодействий таких фосфатурических гормонов, как фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), тиреокальцитонин (кальцитонин) и паратиреоидный гормон (ПТГ).
  4. Хроническая гиперфосфатемия совместно с гипокальциемией и дефицитом активных форм витамина D (кальцитриол) приводит у больных с ХБП к развитию вторичного и третичного гиперпаратиреоза, в результате чего гиперпродукция ПТГ становится неконтролируемой.
  5. FGF-23, и особенно ПТГ, являются значимыми, а в некоторых случаях и ведущими факторами уремической интоксикации у животных с ХБП и прямо коррелируют с тяжестью клинических проявлений и летальностью от этой патологии.
  6. Даже полное прекращение поступления фосфора в организм на клиническом этапе ХБП не способно значимо повлиять на тяжесть вторичного/третичного гиперпаратиреоза. Поэтому контроль над балансом фосфора в организме необходимо начинать ещё на ранних доклинических этапах ХБП. Для этой цели используются следующие терапевтические тактики: снижение потребления фосфора с пищей (специальные «почечные» диеты и фосфат-байндеры) и увеличение его элиминации почками (нефропротективная терапия, использование некоторых петлевых диуретиков).
  7. Для контроля тяжести гиперпаратиреоза и его последствий у собак и кошек возможно применение антагониста ПТГ — кальцитонина и антипаратиреоидных лекарственных средств.

 

 

Введение

 

Клинический этап ХБП характеризуется неуклонно прогрессирующим накоплением в организме пациента значительного числа разнообразных уремических токсинов, в большей или меньшей степени негативно влияющих на те или иные его органы и функции. Элиминация части из этих веществ возможна только в составе мочи (например, фосфора1), либо в этом принимают участие и почки, и, например, ЖКТ. Так, до 75% креатинина и мочевины (относимых сегодня к так называемым водорастворимым уремическим токсинам) при ХБП может покидать кровоток, диффундируя в просвет кишечника. Это, кроме прочего, значительно снижает ценность определения этих веществ в сыворотке крови и моче (как в абсолютных значениях, так и в качестве одной из переменных в расчётных индексах), по крайней мере, как маркёров тяжести почечной недостаточности2.

Сегодня учёными и практикующими нефрологами ведётся поиск новых, а также тщательно изучаются доселе мало изученные уремические токсины. Также продолжаются активные исследования различных механизмов патологического влияния на организм ранее открытых токсичных веществ и соединений, накопление которых происходит в организме пациентов как на клиническом, так и, что особенно важно, доклиническом этапах ХБП.

Особый интерес представляют механизмы развития и возможности коррекции у пациентов с ХБП минерально-костного синдрома (МКС) (ХБП-МКС) и неразрывно связанных с ним явлений компенсированной и декомпенсированной гиперфосфатемии и вторичного/третичного гиперпаратиреоза.

 


Следует обратить внимание на то, что большинство уремических токсинов имеют прямое кардио- и васкулотоксическое действие и поэтому диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у такого подверженного заболеваниям почек вида животных, как кошки, не должно проводиться в полном отрыве от нефропатий, к ним обычно приводящим.


 

 

Механизмы развития ХБП-МКС

Неуклонное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и частичная или полная утрата почками значительного числа выполняемых ими функций (в том числе участие в экскреции и метаболизме большинства лекарственных препаратов3) при прогрессировании ХБП неминуемо приводит к развитию у пациента ещё и такого тяжёлого и многофакторного осложнения, как МКС. Это осложнение ХБП характеризуется манифестацией следующих патологических изменений или их сочетанием:

— прогрессирующим увеличением уровня сывороточного фосфора и дисбалансом его распределения в костной ткани;

— снижением уровня сывороточного (прежде всего ионизированного) и, напротив, увеличением внутриклеточного кальция, а также нарушением обменных процессов в кости, приводящим к снижению прочности костной ткани, и кальцификацией (кристаллами кальция и фосфатами кальция) мягких тканей (часто встречается у людей с ХБП-МКС, распространённость у животных требует дальнейшего изучения);

— угнетением несколькими путями продукции активных форм витамина Д3 (1,25(OH)2D3, D-гормон, кальцитриол);

— значительным повышением уровня (сначала контролируемым компенсаторным, а затем непропорционально высоким патологическим4) таких ведущих регуляторов кальций-фосфорного обмена, как фактор роста фибробластов-235 (FGF-23, фосфотонин) и паратиреоидный гормон (ПТГ), а также извращённой реакцией костной ткани на их действие;

— повышением уровня функционального антагониста ПТГ кальцитонина, производимого парафолликулярными клетками (C-клетками) щитовидной железы, который тормозит остеоцитный остеолиз, вызываемый ПТГ и D-гормоном, и обладает кальцийурическим (одна из причин развития и поддержания гипокальциемии при ХБП-МКС) и фосфатурическим действием

Но нужно отметить, что этиологические факторы, приводящие к развитию МКС, и тяжесть последствий этой патологии могут существенно отличаться у разных пациентов, даже имеющих приблизительно идентичный уровень снижения СКФ.

 


Автор статьи предлагает начинать проводить мониторинг сывороточных уровней кальция, фосфора, щелочной фосфатазы и, при возможности, ПТГ и кальцитриола, начиная с I, неазотемической, стадии ХБП по классификации IRIS [http://www.iris-kidney.com]. Частота исследований определяется индивидуально для каждого пациента.


 


Наиболее значимыми для ветеринарной медицины последствиями МКС является развитие гиперфосфатемии (компенсированной и декомпенсированной) и, как прямое следствие, увеличение уровня и изменение качественной и количественной активности ПТГ. И именно в сторону гиперпродукции ПТГ, называемого сегодня универсальным уремическим токсином, и направлены все векторы патогенеза ХБП-МКС.

Так, в исследовании, в котором с 1992 по 1995 год приняло участие 80 кошек, было установлено, что 84% пациентов с ХБП страдают гиперпаратиреозом [1].

Избыточная продукция ПТГ, в свою очередь, неразрывно связана с таким необратимым процессом, как вторичная, а затем и третичная (моноклонально-нодулярная) трансформация паращитовидной железы.

Причём нужно особо подчеркнуть, что гиперфосфатемия — это только финальный индикатор нарушения баланса фосфора и минерально-костных нарушений в организме больных с ХБП-МКС. Сначала происходит гиперплазия паращитовидной железы, увеличение выработки фосфатурических гормонов и снижается чувствительность канальцевого аппарата почек к фосфатурическому действию ПТГ, а только затем развивается декомпенсированная гиперфосфатемия и гипокальциемия, и регистрация положительного фосфорного и отрицательного кальциевого метаболизма становится технически возможной задачей.

Сегодня имеется достаточное число доказательств тому, что уровень ПТГ повышается не изолированно, а напрямую коррелирует с тяжестью гиперфосфатемии и гипокальциемии6 и повышенная продукция ПТГ и FGF-23 в частности, и развитие МКС в целом является весомой причиной прогрессирующего усугубления степени тяжести ХБП и неразрывно связаны с развитием тяжёлой симптоматики на клиническом этапе почечного континуума и сокращением продолжительности жизни пациентов.


 

 

Биологическая роль фосфора и последствия нарушения его метаболизма

 

В различных тканях организма фосфор присутствует в составе пиро- и ортофосфорной кислот и их метаболитов, важнейших органических соединений фосфорной кислоты: нуклеотидов, фосфолипидов, витаминов, большого числа коферментов и ферментов и т.д. Фосфорные соединения принимают активное участие в разнообразных физиологических процессах в организме, включая такие, как регуляция деятельности ферментов и рецепторных взаимодействий биологически активных веществ (БАВ), сохранение и трансляция генетической информации, передача митохондриальной энергии, а также поддержание жизнедеятельности нервной системы, минерального и костного обмена и кислотно-щелочного равновесия.

Гомеостаз фосфора (так же как и второго элемента этой пары — кальция) преимущественно поддерживается благодаря действию таких гормонов, как кальцитриол (D-гормон), кальцитонин (функциональный антагонист паратгормона), FGF-23 и ПТГ.

Уменьшение массы функционирующих форменных элементов почки, поражение гломерулярного и тубулярного аппарата ещё функционирующих нефронов, и, как следствие, снижение СКФ (а значит, и снижение уровня ультрафильтрации) неминуемо приводит к задержке фосфора, поскольку его выведение из организма возможно только в составе мочи. Причём процессы, в конечном итоге приводящие к аккумуляции фосфора, начинают активизироваться ещё на ранних доклинических стадиях ХБП, характеризующихся обычно лишь изменениями в анализах мочи (например, протеинурия, агранулоцитурия, гипостенурия).

Первой на рецидивирующее повышение уровня сывороточного фосфора реагирует костная ткань: остеоциты и остеокласты начинают вырабатывать FGF-23, который реализует свои фосфатурические эффекты благодаря взаимодействию с трансмембранным протеином Клото, выполняющим роль корецептора. Практически одномоментно с этим как под воздействием нарушения кальций-фосфорного баланса, так и напрямую самого FGF-23 начинает происходить увеличение выработки ПТГ7 (хотя в некоторых случаях FGF-23, напротив, тормозит образование ПТГ, и причины то стимулирующего, то ингибирующего действия FGF-23 на синтез ПТГ пока остаются не до конца понятными).

Также большую роль в гиперпродукции ПТГ играет снижение эффективности взаимодействий кальция и кальцитриола со своими рецепторами, расположенными на мембранах главных клеток паращитовидной железы (прежде всего образованных в результате процессов гиперклеточности и гиперплазии).

Экспрессия секреции и усиление взаимодействий FGF-23 и ПТГ со своими рецепторами, расположенными в проксимальных участках канальцевого аппарата почек, приводит к тому, что значительно снижается тубулярная реабсорбция фосфора и весомо возрастает его экскреция с мочой (а реабсорбция кальция, наоборот, усиливается). Причём активная выработка фосфатурических гормонов и угнетение синтеза кальцитриола (стимулирующего всасывание в кишечнике не только кальция, но и фосфора) приводит к тому, что уровень фосфатемии может даже снизиться.

Супрессия образования кальцитриола происходит несколькими путями. FGF-23, во-первых, угнетает процессы 1-гидроксилирования неактивных форм витамина D2 в D-гормон в эпителиоцитах проксимальных канальцев (он затем реабсорбируется из первичной мочи в кровь) и, во-вторых, напротив, стимулирует активность 24-гидроксилазы, увеличивающей метаболический клиренс кальцитриола. Это приводит к снижению интестинальной (кишечной) абсорбции и фосфора, и кальция. Как сам дефицит активных форм витамина D3, так и развивающаяся на этом фоне гипокальциемия (прежде всего дефицит ионизированного кальция) являются мощнейшими стимулами к гиперпродукции ПТГ (повышенное количество в сыворотке крови ПТГ на фоне пониженного уровня ионизированного кальция является наиболее точным лабораторным маркёром почечного вторичного/третичного гиперпаратиреоза).

Также установлено, что и само по себе повышение сывороточного фосфора независимо от других факторов стимулирует гиперплазию паращитовидной железы и, следовательно, выработку ПТГ, хроническая гиперпродукция которого со временем становится плохо контролируемым процессом. В значительной мере этому способствует также и то, что при уремии на клетках паращитовидной железы значительно снижается количество и «качество» кальциевых и кальцитриол- (или витамин-D-) чувствительных рецепторов, воздействие на которые активно ингибирует выработку ПТГ. Причём обнаружено, что чем больше гиперплазирована паращитовидная железа при ХБП-МКС, тем менее чувствительной она становится к супрессивному воздействию ионизированного кальция и активных форм витамина D. Нодулярные образования, характерные для третичной гиперплазии паращитовидной железы, вообще практически не чувствительны к действию любых внешних факторов и непрерывно продуцируют избыточное количество ПТГ. Эти обстоятельства являются одной из причин того, почему экзогенное введение препаратов кальция и кальцитриола пациентам с ХБП-МКС в некоторых случаях не способно снизить выраженность уремической интоксикации.

Ещё одним существенным обстоятельством, приводящим к неконтролируемому разрастанию паращитовидных желез, является накопление в организме свойственных клиническому этапу ХБП-МКС токсичных метаболитов, среди которых приснопамятные мочевина и креатинин играют далеко не ведущую роль.

Таким образом, промежуток почечного континуума, когда уровень фосфора формально остаётся в пределах нормы, но для поддержания статус-кво требуется всё большее и большее увеличение выработки фосфатурических гормонов (они же являются и уремическими токсинами), характеризуется компенсированной гиперфосфатурией. Это состояние может продолжаться довольно длительное время (собственно говоря, как и сам доклинический этап ХБП), вплоть до снижения СКФ у пациента более чем на 75% от нормы. Однако затем прогрессирование гиперфосфатемии, во-первых, приобретает лавинообразный характер и, во-вторых, становится плохо контролируемым процессом, и даже запредельно высокие уровни выработки ПТГ и FGF-23 не способны больше сдерживать этот процесс. Положение может усугубляться ещё и тем, что на этом этапе гиперфосфатурия может быть связана не только с кишечной абсорбцией фосфора, но и с его костной резорбцией.

По этой причине, а также потому, что и ПТГ и FGF-23 являются совершенно самостоятельными уремическими токсинами (в том числе и кардиотоксинами), контроль над поступлением фосфора в организм необходимо начинать у пациентов с ХБП-МКС как можно раньше, задолго до появления клинических признаков почечной недостаточности. На клиническом этапе ХБП возможности контроля декомпенсированной гиперфосфатемии и её последствий становятся всё более и более сложными и дорогостоящими задачами.

 

 

Таблица 1. Патологические изменения, вызываемые вторичным/третичным гиперпаратиреозом у собак и кошек с ХБП-МКС

 

Органы и системы

Клинические проявления

Кожа и шерсть

Ухудшение качества кожи и шерсти.

Интенсивное выпадение шерсти (так называемая круглогодичная «линька»).

Хронические дерматиты (в том числе вызываемые сапрофитной флорой кожи).

Алопеции.

Сердечно-сосудистая система

Системная и интрагломерулярная гипертензия.

Уремический перикардит.

Гидроперикард.

Хроническая сердечная недостаточность.

Офтальмологические патологии

Глаукома.

Патологические изменения на глазном дне (отслоение и кровоизлияния в сетчатку, микронекрозы сетчатки, изменение сосудистого рисунка и т.д.).

Эндокринные и метаболические нарушения

Повышение резистентности к инсулину и уровня глюкоземии (в том числе из-за усиления глюконеогенеза в печени).

Повышение скорости липолиза в адипоцитах (одна из причин снижения веса или кахексии при ХБП-МКС).

Патологическая кальцификация тканей и органов (в том числе почек и миокарда).

Гематологические нарушения

Анемия (часто в сочетании с дефицитом эритропоэтина).

Панцитопения.

Неврологические нарушения

Центральные и периферические нейропатии.

Хронический дистресс, астено-невротический синдром, психозы (в том числе повышенная агрессивность).

Анорексия (в том числе по причине воздействия ПТГ на свои рецепторы второго типа в ЦНС).

Парезы и параличи задних конечностей (в том числе сочетанно с тромбозом подвздошных артерий).

Нарушение когнитивных функций и хронический стресс (в том числе связанный с хроническим болевым синдромом при ХБП-МКС).

Рвота, рвотные позывы центрального происхождения.

Желудочно-кишечный тракт

Уремический гастроэнтерит и связанные с ним рвота и рвотные позывы.

Опорно-двигательная система

Ренальные остеопатии (остеопороз, адинамическая болезнь кости, фиброзный остеит, остеомаляция).

Костные боли.

Патологические переломы.

Асептические миопатии.

Кальцификация мягких тканей.

 

 

ПТГ как универсальный уремический токсин

 

ПТГ секретируется главными клетками паращитовидной железы. Основной его биологической функцией в норме является поддержание физиологического равновесия между кальцием и фосфором, реализуемой посредством повышения в сыворотке крови кальция (путём извлечения его из костных депо8 и увеличения реабсорбции в канальцах), и снижение уровня фосфора (путём стимуляции экскреции с мочой). Регуляторами секреции ПТГ являются, прежде всего, ионизированный кальций, а также фосфор, магний и кальцитриол. Кроме того, мощнейшим стимулом для гиперпродукции ПТГ является ацидоз (в том числе почечный). Функциональным антагонистом ПТГ является кальцитонин.

Но сегодня рецепторы к ПТГ обнаружены не только на клетках костной ткани (они отнесены к первому типу, а воздействие на них избыточного количества комплиментарного гормона вызывает развитие МКС при ХБП), но и во многих других тканях и органах. Через кальций-зависимые механизмы (а кальциевые рецепторы имеются на большинстве клеток организма) ПТГ нарушает деятельность многих систем и органов и обуславливает полиорганную и полисистемную дисфункцию, характерную для клинического этапа ХБП (таблица 1). Причём одним из первых негативных эффектов гиперпродукции ПТГ является увеличение поступления ионизированного кальция в клетки9 (в том числе и кардиомиоциты).

Причём уремическая интоксикация, связанная с хронической гиперсекрецией ПТГ, часто начинает проявляться задолго до развития у пациента гиперазотемии. В том числе и поэтому диагностирование нефропатий исключительно в канве повышения уровня креатинина и мочевины может стать причиной выставления некорректных диагнозов, и пациенты с ХБП или ХБП-МКС не получат необходимое нефропротективное лечение.

Фундаментальная и клиническая нефрология относят сегодня гиперпродукцию ПТГ к универсальным факторам уремической интоксикации, а сам этот гормон (когда его количество значимо превышает физиологическую норму) ряд авторов называют «универсальным уремическим токсином».

Из этого следует, что гиперпродукция ПТГ при ХБП-МКС становится причиной целой лавины системных эффектов, приводящей у пациента к полиорганной недостаточности. Хотя при ХБП в организме, разумеется, складывается ситуация, при которой нарушения гомеостаза носят тяжёлый и многофакторный характер и ответственность за развитие того или иного симптома или синдрома лежит в той или иной степени на двух и более уремических токсинах.

 


Тяжесть протеинурии, в том числе и на доклиническом этапе ХБП, напрямую коррелирует с выраженностью гиперфосфатемии (компенсированной или декомпенсированной), а значит, и уровнями таких значимых уремических токсинов, как FGF-23 и ПТГ. Протеинурия является также одной из причин увеличения метаболического клиренса активных форм витамина D.

Поэтому даже изолированная протеинурия является веским аргументом для рекомендации пациенту нефропротективной терапии, включающей меры, направленные на контроль поступления фосфора в организм («почечная» диетотерапия, фосфат-байндеры) и ускоряющие его экскрецию с мочой.


 

 

Диагностика вторичного/третичного гиперпаратиреоза

 

Определение уровня ПТГ у собак и кошек является трудноосуществимой задачей из-за высокой стоимости и малой доступности видоспецифичных диагностических систем.

Визуализация паращитовидных желёз, по крайней мере, в широкой терапевтической практике и особенно у кошек, также представляет значительные трудности. Поэтому диагностику вторичного/третичного гиперпаратиреоза приходится проводить, в большинстве случаев опираясь на косвенные признаки.

Гиперфосфатемия, особенно в сочетании с гипокальциемией и любыми другими маркёрами и/или факторами патогенеза ХБП, является веским основанием для выставления клинического диагноза вторичный гиперпаратиреоз.

Неуклонно прогрессирующее увеличение уровня щелочной фосфатазы (этот фермент, содержащийся примерно в равных долях в печени и костной ткани, принимает активное участие в остеоцитном остеолизе) также служит высоко достоверным критерием того, что ХБП у пациента уже сопровождается МКС в целом и вторичным гиперпаратиреозом в частности. Также изменение уровня щелочной фосфатазы можно использовать для оценки эффективности проводимого лечения, поскольку количество этого фермента до определенной степени коррелирует с тяжестью обменных нарушений в костной ткани и активностью ПТГ. Однако следует учитывать, что повышение уровня щелочной фосфатазы при ХБП-МКС носит изолированный от других «печёночных» показателей (билирубин, АЛТ, АСТ и т.д.) характер.

Широкая распространённость ХБП, особенно среди кошек, и трудности в лабораторной диагностике вторичного гиперпаратиреоза делают актуальными разработку и внедрение в широкую ветеринарную практику доступных методов определения уровня ПТГ у мелких домашних животных.

 

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика фосфат-байндеров

 

Действующие начала и торговые названия препаратов, их содержащих

Достоинства

Недостатки

Фосфат алюминия (Альмагель, Фосфалюгель и т.д.)

1. Эффективный контроль сывороточного фосфора.

1. Токсичны. При использовании у животных развивается отравление алюминием (его всасывание значительно усиливается при одновременном использовании препаратов витамина D), одним из проявлений которого является остеомаляция (размягчение) костей (из-за замещения алюминием кальция в клетках костной ткани) и возникновение участков в скелете с преобладанием некальцифицированных остеобластов. Отравление алюминием также приводит к энцефалопатиям, нейропатиям и анемии.

2. Химически несовместимы с препаратами калия. При необходимости препараты калия можно вводить только парентерально.

3. Диагностическая ценность определения уровня ПТГ при длительном использовании солей алюминия снижается, поскольку в этом случае выделение этого гормона является компенсаторной реакцией (алюминий значимо тормозит обменные процессы в костной ткани).

Севеламер (Ренагель)

1. Дорогостоящие.

2. Неудобно давать животным (очень крупные капсулы или жевательные таблетки).

3. Риск развития ацидоза (при использовании севеламера гидрохлорида).

Соли лантана, содержащиеся в препаратах для человека10

(Фосренол)

Карбонат кальция и хитозан

(вет. препарат Renal Candioli)

1. Эффективны и просты в применении у собак и кошек вместе с едой.

2. Являются дополнительным источником кальция и обладают определённым антипаратиреоидным эффектом.

1. Кроме фосфора хорошо связывают и железо, значительно уменьшая его всасываемость. Обязательно требуется парентеральное введение препаратов железа.

2. При некорректном использовании возможен риск развития гиперкальциемии (требуется регулярный контроль сывороточного кальция).

 

 

Лечение МКС при ХБП

 

Клинический этап ХБП налагает значительные ограничения на возможности лечения МКС (прежде всего вторичного/третичного гиперпаратиреоза), безусловно снижает (а то и сводит на нет) эффективность терапии, а также многократно увеличивает стоимость и затраты времени на её проведение со стороны владельцев. Поэтому, как и в случае подавляющего числа нефропатий, начинать профилактику и лечение МКС при ХБП необходимо на возможно более ранних доклинических этапах почечного континуума.

Контроль поступления фосфора в организм при этом носит первостепенный характер, поскольку аккумуляция именно этого элемента в организме пациента чаще всего является ведущим механизмом развития и усугубления степени тяжести МКС в частности и ХБП в целом.

На клиническом этапе ХБП-МКС борьба с гиперфосфатемий также является необходимой мерой, но значимость её во многом нивелируется, поскольку даже полное прекращение поступления фосфора в организм в этом случае мало отразится на степени тяжести вторичного/третичного гиперпаратиреоза и, следовательно, на уровне в организме пациентов такого универсального уремического токсина, как ПТГ.

Коррекция гипокальциемии и дефицита активных форм витамина D3 хотя и представляется важной задачей, но должна проводиться крайне осторожно, поскольку, во-первых, степень выраженности того и другого состояния у различных пациентов может сильно отличаться и, во-вторых, гиперкальциемия и гипервитаминоз D3 — это состояния, которые могут представлять для здоровья пациента иногда даже большую опасность, чем недостаток кальция и кальцитриола.

Для борьбы с последствиями вторичного/третичного гиперпаратиреоза на клиническом этапе ХБП-МКС у собак и кошек возможно использование (в том числе сочетанное) селективных активаторов рецепторов витамина D и кальцимиметиков.

Снижение поступления фосфора в организм можно осуществлять путём сочетанного использования следующих тактик: ограничение потребления с пищей, уменьшение абсорбции в кишечнике и увеличение элиминации в составе мочи.

Автор статьи предлагает поддерживать уровень фосфора у пациентов всеми возможными терапевтическими способами на доклиническом этапе ХБП ниже 0,8 ммоль/л для собак и ниже 0,9 ммоль/л для кошек. А на клиническом этапе почечного континуума уровень фосфора по возможности не должен превышать 1,35 ммоль/л для собак и 1,40 ммоль/л для кошек. Исключение и в том и в другом случае могут составлять животные, не достигшие годовалого возраста.

Сразу нужно оговориться, что поскольку основным источником фосфора является белок, то, особенно для такого облигатного хищника, как кошка, попытки ограничения его поступления с пищей весьма лимитированы на всех этапах почечного континуума. Снижение поступления белка до нефропротективных уровней чревата для этого вида животных дефицитом пластических и энергетических веществ и другими тяжёлыми нарушениями обменных процессов, а также липидозом печени.

Тем не менее использование «почечных» диет необходимо рекомендовать пациентам, во-первых, на как можно более ранних этапах течения ХБП (даже изолированная, но стойкая протеинурия является веским для этого основанием, поскольку коррелирует с изменением метаболического профиля фосфора) и, во-вторых, на как можно более длительный срок (в идеале пожизненно), поскольку ХБП — это неизлечимое на сегодняшний день заболевание, одним из значимых и неизбежных исходов которого является МКС.

Поддержание оптимальной сывороточной концентрации фосфора с помощью диетотерапии (в составе комплекса мер, на это направленных) на доклиническом этапе ХБП-МКС не только имеет более высокую терапевтическую ценность, чем на клиническом, но и, что немаловажно, является вполне осуществимой задачей. Связано это прежде всего с тем, что аппетит у животных, как правило, сохранён в полном объёме и достичь комплаенса с владельцами в этом вопросе обычно достаточно просто.

На клиническом этапе эффективность диетотерапии не только значительно снижена, но и её возможности во многом ограничены, в том числе и потому, что у подавляющего числа пациентов аппетит по целому ряду объективных причин (в том числе и из-за гиперпаратиреоза) отсутствует, значительно снижен или извращён. Поэтому у владельцев зачастую быстро формируется отрицательное мнение о рекомендованном врачом корме. В последующем, памятуя о категорическом отказе питомца от дорогостоящего диетического питания или о вызванной его употреблением рвоте (хотя «виноват» в этом, разумеется, не высококачественный продукт, а, например, уремический гастрит), владельцы с большой неохотой приобретают аналогичные диеты и для других своих болеющих животных (а две и более кошки у одного хозяина — это в подавляющем большинстве случаев два и более пациента с различными степенями ХБП). Причём такое положение дел обычно сохраняется даже несмотря на корректную терапию ХБП.

Ещё одной необходимой мерой, способной значимо ограничить поступление фосфора в организм животных с ХБП-МКС, нормализовать кальций-фосфорный и костный обмен, а также снизить уровень активности паращитовидных желёз (в том числе на посттранскрипционном уровне) и FGF-23, является использование фосфат-байндеров (таблица 2). Кальций-содержащие фосфат-байндеры (например, Ренал Кандиоли) также способны скорректировать уровень кальциемии11, в том числе и при использовании кальцимиметиков (препараты из этой группы обладают гипокальциемическим действием), и дополнительно подавляют секрецию ПТГ, воздействуя на кальций-чувствительные рецепторы на паратиреоцитах.

 

 

Таблица 3. Степени гиперфосфатемии у собак и кошек (по IRIS) и предлагаемые автором варианты её терапии

 

Степень гиперфосфатемии

Уровень фосфора в крови

Варианты терапии

Компенсированная гиперфосфатемия (повышен уровень только ПТГ и FGF-23)

I

0,8–1,35 ммоль/л (собаки)

0,9–1,4 ммоль/л (кошки)

Использование диетического корма со сниженным содержанием фосфора и препаратов, связывающих фосфор в кишечнике, или добавление к обычному рациону (кормление «со стола») препаратов, связывающих фосфор в кишечнике в повышенных количествах.

Некомпенсированная гиперфосфатемия (повышен уровень фосфора, FGF-23 и ПТГ)

II

>1,45 ммоль/л

Эффективный контроль последствий гиперфосфатемии (вторичная и третичная (нодулярная) гиперплазия и, как следствие, неконтролируемая гиперпродукция ПТГ) возможен только с помощью сочетанного использования диет со сниженным содержанием фосфора, фосфат-байндеров, препаратов кальцитонина (Миакальцик, Кальцитрин), являющегося функциональным антагонистом ПТГ, а также таких антипаратиреоидных средств, как:

— Земплар (д.в. парикальцитол, фармподгруппа: активатор рецепторов витамина D) и

— Мимпара (д.в. цинакальцет, фармподгруппа: кальцимиметики или активаторы кальций-чувствительных рецепторов паращитовидной железы).

III

> 1,61 ммоль/л

IV

>1,93 ммоль/л

 

 

Необходимость в начале терапии фосфат-байндерами возникает уже на доклиническом этапе ХБП, но её интенсивность оценивается индивидуально для каждого пациента (клинический же этап ХБП является безапелляционным условием для назначения высоких доз препаратов из этой группы). Персистирующие или, тем более, неуклонно прогрессирующие патологические изменения в анализах мочи, например, являются веским основанием для начала лечения даже в том случае, если у пациента сывороточные значения фосфора, кальция, мочевины и креатинина находятся в пределах нормы, а клинические проявления мало выражены.

Сочетанное использование диет со сниженным содержанием фосфора и фосфат-байндеров обычно является необходимым условием для поддержания уровня фосфатемии на нижней границе нормы или даже ниже её. Только такая тактика может значимо отдалить время развития у пациента выраженного гиперпаратиреоза и клинического этапа ХБП-МКС. Целевые значения гиперфосфатемии по классификации IRIS и предлагаемые автором варианты их коррекции представлены в таблице 3.

Использование активных форм витамина D3 (кальцитриол или его синтетический аналог альфакальцидол12) для лечения МКС у собак и кошек как на доклиническом, так и клиническом этапах ХБП ограничено прежде всего большими трудностями в оценке индивидуальной потребности в этом высокоактивном гормоне для каждого конкретного пациента и очень узким терапевтическим индексом13 лекарственных средств, его содержащих.

С одной стороны, D-гормон необходим для большого числа важных физиологических процессов, включая нефропротекцию и подавление гиперактивности паращитовидной железы и РААС14. Но, с другой стороны, даже незначительный и транзиторный гипервитаминоз D3 приводит к увеличению абсорбции кальция и фосфора из кишечника, а также, что, возможно, даже более существенно, к резорбции этих элементов из костной ткани. В конечном счёте это может не только усугубить тяжесть гиперфосфатемии, но и дополнительно к этому вызвать тяжёлую гиперкальциемию15 (последнее состояние является категорическим противопоказанием к использованию препаратов, содержащих активные формы витамина D3).

Кроме того, авторы одного исследования, в котором участвовали собаки с индуцированной ХБП, установили, что кальцитриол не способен постоянно подавлять гиперпродукцию ПТГ и что граница между супрессивной дозой и дозой, вызывающей гиперкальциемию, весьма незначительна (что подтверждает постулат, что у препаратов активной формы витамина D3 узкий терапевтический индекс). По итогам эксперимента был сделан вывод, что потенциальный риск от использования кальцитриола у собак и кошек с ХБП превышает любую потенциальную пользу.

Поэтому использование активных форм витамина D3 для снижения скорости прогрессирования ХБП можно рекомендовать, и то с оговорками, только на доклинических этапах этой патологии и под постоянным контролем уровня фосфора и кальция в сыворотке крови.

По причине весьма разнонаправленного действия (как положительного, так и отрицательного) на различные ткани организма, кальцитриол и альфакальцидол относят сегодня к неселективным формам D-гормона.

 

Антипаратиреоидные средства

 

Одной из важных терапевтических тактик в лечении МКС является подавление гиперфункции паращитовидной железы. Для этого возможно использование таких антипаратиреоидных средств, как селективные ингибиторы D-рецепторов и кальцимиметики.

Большинства недостатков неизбирательных форм D-гормона лишены селективные активаторы витамин-D-рецепторов, присутствующих на мембранах главных клеток околощитовидных желёз. Пока единственным доступным представителем этой группы ЛС является парикальцитол (Земплар). Этот препарат обладает выраженной селективной антипаратиреоидной активностью (значимо снижает выработку ПТГ при ХБП-МНС), но при этом не оказывает практически никакого влияния на всасывание кальция и фосфора из кишечника и резорбцию этих элементов из костной ткани. Гиперкальциемия при использовании парикальцитола развивается значительно реже, чем при введении кальцитриола или альфакальцидола (хотя также требует снижения дозы препарата от начальной или его полной отмены).

Ещё одним антипаратиреоидным средством, доступным для использования, является цинакальцет (Мимпара). Этот препарат влияет на другой, более значимый кальций-зависимый, патогенетический механизм развития гиперпаратиреоза. Происходит это путём положительной аллостерической модуляции, возникающей под воздействием этого препарата, кальциевых рецепторов, также расположенных на поверхности клеток паращитовидной железы. В итоге многократно качественно и количественно увеличивается чувствительность этих рецепторов к плазматическому кальцию и выработка ПТГ и FGF-23 прогрессирующе снижается, а также нормализуются обменные процессы в костной ткани. Также под действием цинакальцета происходит снижение уровня фосфатемии и кальциемии. Это значительно облегчает подбор для пациентов дозы кальций-содержащих фосфат-байндеров (наиболее часто используемая сегодня в ветеринарной медицине подгруппа препаратов из этого класса), поскольку помимо прочего снижает вероятность развития у них тяжёлой гиперкальциемии и кальцификации мягких тканей. Это же делает возможным сочетанное применение цинакальцета с неселективными формами D-гормона и, при необходимости, парикальцитолом.

Говоря в целом об этой группе препаратов, можно сделать вывод, что использование парикальцитола рационально прежде всего на доклинических этапах ХБП при нормальном (или ниже целевого значения) уровнях фосфора и кальция у пациентов. А показанием к назначению цинакальцета является клинический этап почечного континуума, сопровождающийся выраженным МКС. На этом же этапе ХБП может быть рекомендовано сочетанное использование этих двух антипаратиреоидных средств, имеющих взаимодополняющее действие. При совместном использовании доза каждого препарата может быть уменьшена в два раза относительно монотерапии, что потенциально, помимо увеличения эффективности, снижает вероятность развития значимых осложнений в процессе лечения.

Пожалуй, единственным существенным ограничением для применения и парикальцитола, и цинокальцета кошкам и собакам с ХБП-МКС является их высокая стоимость.

При терапии антипаратиреоидными препаратами, как и в иных случаях лечения ХБП на любом её этапе, необходим регулярный мониторинг у пациентов сывороточных значений фосфора, кальция, магния16, креатинина и щелочной фосфатазы, а также изменений в анализах мочи.

Дозы антипаратиреоидных препаратов, предлагаемых автором для использования у собак и кошек, приведены в таблице 4.

 

 

Таблица 4. Антипаратиреоидные средства и дозы их применения при ХБП-МКС у собак и кошек

 

 

 

Использование в монотерапии при ХБП-МКС любых кальций-содержащих лекарственных средств (особенно инъекционных) для нормализации структуры костной ткани (исключая кальций-содержащие фосфат-байндеры, основная цель применения которых иная) при МКС нерационально, поскольку высокий уровень ПТГ не позволит даже избыточному количеству кальция аккумулироваться в костной ткани, а риск развития тяжёлой гиперкальциемии и кальцификации мягких тканей будет повышен в несколько раз.

В тех случаях, когда при ХБП-МКС дополнительно к гиперфосфатемии у пациента развивается стойкая гиперкальциемия, то для её контроля, а также для восстановления нормального уровня кальцификации костной ткани и снижения риска внекостной кальцификации автор предлагает использовать бифосфонаты, например алендроновую17 или памидроновую кислоты.

Поскольку объём фосфора, экскретируемый почками, напрямую зависит от уровня ультрафильтрации (объёма первичной мочи) и реабсорбции в канальцах, то использование нефропротективной и инфузионной терапии, а также мочегонных средств (прежде всего торасемида), подобранных индивидуально для каждого пациента, может существенно помочь в контроле развития и снижения тяжести гиперфосфатемии.

 


Что немаловажно, и парикальцитол, и цинакальцет имеют широкий терапевтический индекс, поскольку молекулы, не вступившие во взаимодействие с комлементарными рецепторами, имеют нейтральный метаболический профиль. А их использование в монотерапии или, что предпочтительнее, сочетанно может привести к эффективному контролю выработки ПТГ и даже к некоторой редукции гиперплазии паращитовидных желёз.


 

Заключение

 

Современные представления об этиопатогенезе ХБП требуют кардинального пересмотра в методах диагностики, профилактики и терапии этого широко распространённого среди собак и кошек заболевания. Прежде всего необходим отказ от сугубо азотемической модели в диагностике ХБП.

Также, учитывая то, что все старания врачей сегодня могут во многом оказаться обесценены, если не удаётся сохранить качество жизни пациента и возможность его полноценного общения с владельцами, необходимо прилагать максимум усилий для отдаления момента развития клинического этапа ХБП в целом и такого значимого её осложнения, как МКС, в частности. Определённые возможности для этого существуют уже сейчас. Своевременное, в идеале на ранних доклинических этапах почечного континуума, использование для контроля гиперфосфатемии адекватной нефропротективной терапии, а также фосфат-байндеров и специальных диет, а для контроля вторичного/третичного гиперпаратиреоза антипаратиреоидных средств может во многом облегчить для врачей эту задачу.

Однако, учитывая индивидуальные особенности течения ХБП на всех её этапах, требуется внедрение в широкую терапевтическую практику новых, высоко достоверных и информативных методов диагностики ХБП-МКС и уточнение имеющихся, и разработка новых методов борьбы с этой патологией, которая среди кошек, в частности, в последнее время приобрела размах неинфекционной эпидемии.

 


Примечания

1 Возможности элиминации фосфора из организма человека затруднены даже при использовании самой современной диализной терапии. Связано это с тем, что при ХБП большое количество фосфора находится в межклеточных пространствах, из которых этот элемент легко перемещается в кровь.

2 Факторами этиопатогенеза нефропатий мочевину и креатинин также можно назвать с очень большими оговорками.

3 Именно поэтому клинический этап ХБП налагает существенные ограничения на использование многих лекарственных препаратов, включая нефропротективные.

4 Причём момент этого перехода зафиксировать не удается даже в нефрологии человека.

5 Этот гормон значительно более серьёзный предиктор ускорения прогрессирования ХБП и увеличения летальности, чем сам фосфор. Также высокий уровень FGF-23 прямо коррелирует с тяжестью неконтролируемого вторичного/третичного гиперпаратиреоза.

6 Возможен вариант развития МКС, при котором гиперфосфатемия сочетается с гиперкальциемией, что прогностически может быть даже более неблагоприятно.

7 Дефицит кальцитриола, возникающий под воздействием FGF-23, также приводит к гиперпродукции ПТГ из-за нарушения геномных механизмов контроля синтеза этого гормона.

8 Вместе с кальцием из костной ткани под действием ПТГ высвобождается также и фосфор. Но в норме фосфатурический эффект ПТГ с лихвой компенсирует развивающуюся на фоне этого процесса транзиторную гиперфосфатемию.

9 Этот эффект ПТГ способен нивелировать кардио- и нефропротектор блокатор кальциевых каналов верапамил.

10 Соли лантана, содержащиеся в препаратах для животных (лантаренол, Ренальцин). Ранее препарат выпускался компанией «Байер» и сейчас недоступен. Но у автора статьи имеются сведения, что препарат с аналогичным составом будет выпускаться в скором будущем другой фармацевтической компанией.

11 МКС, сопровождающийся гиперкальциемией, является противопоказанием к использованию кальций-содержащих фосфат-байндеров.

12 Рекомендация пациентам с ХБП препаратов, содержащих различные формы витамина D2 (тривит, тетравит и т.д.), не имеет под собой никакого основания, поскольку они содержат биологически неактивные, не прошедшие 1-гидроксилирование в эпителиоцитах почечных канальцев формы этого БАВ.

13 Широта терапевтического индекса лекарственных средств имеет особое значение для ветеринарной медицины, поскольку вес пациентов может различаться в 100 и более раз и прямой зависимости «вес животного — доза препарата» часто не существует.

14 Гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является неотъемлемой частью этиопатогенеза ХБП.

15 При внутривенном введении активных форм витамина D3 эти эффекты выражены меньше.

16 Тяжесть гипокальциемии при ХБП может быть связана с дефицитом магния, что требует введения препаратов, его содержащих.

17 Для лечения кошек автор использовал в практике (из расчёта на одно животное) алендроновую кислоту по 10 мг внутрь 1 раз в неделю (сочетанно с блокаторами протоновой помпы и маропитантом) и памидроновую кислоту в/в капельно медленно 6–9 мг 1 раз в неделю.

 

 

Литература

1. Barber PJ, Elliott J. Feline chronic renal failure: calcium homeostasis in 80 cases diagnosed between 1992 and 1995. J Small Anim Pract. 1998 Mar;39(3):108–16.

2. Block G.A., Zeig S., Sugihara J. et al. Combined therapy with cinacalcet and low doses of vitamin D sterols in patients with moderate to severe secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 2311–2318.

3. Cholstl JV., Steinberg SF., Tropper PJ. et al. The influence of hypermagnesemia on serum calcium and parathyroid hormone in human subjects. N Engl J Med 1984.

4. Combe Cv, Aparicio M. Phosphorus andprotein restriction and parathyroid function in chronic renal failure. Kidney Int 1994; 46: 1381–1386.

5. Coyne D., Martin K. J., Qiu P., Acharya M., Batlle D., Rosansky S., Abboud H., Fadem S., Levine L., Smolenski O., Kaplan M., Williams L., Sprague S. Paricalcitol (Zemplar) capsule controls secondary hyperparathyroidism (SHPT) in chronic kidney disease stages 3 and 4 patients [abstract] // J Am Soc Nephrol. 2004, 15: 733 A.

6. Demay MB., Kiernan MS., DeLuca HE., Kronenberg HM. Sequences in the human parathyroid hormone gene that bind the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor and mediate transcriptional repression in response to 1,25-dihydroxyvitamin D3. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:8097–8101.

7. Fishbane S., Shapiro W.B., Corry D.B. et al. Cinacalcet HCl and concurrent low-dose vitamin D improves treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients compared with vitamin D alone:the ACHIEVE study results. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3: 1718–1725.

8. Goodman WG. Recent developments in the management of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2001; 59: 1187–1201.

9. http://www.eclinpath.com/chemistry/minerals/overview

10. Jourde-Chiche N, Dou L, Cerini C, Dignat-George F, Vanholder R, Brunet P. Proteinbound toxins — update 2009. // Semin Dial. 2009. Vol. 22, N 4. P. 334–339.

11. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) // Kidney Int. 2009; 76 (suppl 113): S1–S130.

12. Komaba H., Goto S., Fukagawa M. Critical issues of PTH assays in CKD // Bone. 2009; 44: 666–670.

13. Kovesdy C.P., Kalantar-Zadeh K. Vitamin D receptor activation and survival in chronic kidney disease. Kidney Int 2008;73:1355–1363.

14. Levin A., Bakris G. L., Molitch M. et al.Prevalence of abnormal serum vitamin D. PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kidney Int. 2007; 71: 31–38.

15. Lopex-Hilker S, Dusso AS., Rapp NS. et al. Phosphorus restriction reverses secondary hyperparathyroidism independent of changes in Ca2+ and calcitriol. Am J Physiol 1990; 259: 432–437.

16. Miyamoto Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T. New insight into the redox properties of uremic solute indoxyl sulfate as a pro- and anti-oxidant. // Ther Apher Dial. 2011. Vol. 15, N 2. P. 129–131.

17. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, Endo K, Ito Y, Seo H, Niwa T. Indoxyl sulfate stimulates renal synthesis of transforming growth factor-beta 1 and progression of renal failure. // Kidney Int Suppl. 1997. Vol. 63. P. 211–214.

18. Niwa T, Ise M. Indoxyl sulfate, a circulating uremic toxin, stimulates the progression of glomerular sclerosis. // J Lab Clin Med. 1994. Vol. 124, N 1. P. 96–104.

19. Noordzij M., Korevaar J.C., Boeschoten E.W., Dekker F.W., Bos W.J., Krediet R.T. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Guideline for Bone Metabolism and Disease in CKD: association with mortality in dialysis patients. Am J Kidney Dis (2005) 46:925–932.

20. Slatopolsky E. Role of phosphorus in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism //Am J Kidney Dis. 2001; 37: 54–57.

21. Slatopolsky E., Finch J, DendaM. et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth: high phosphorus directly stimulates PTH secretion in ww. J Clin Invest 1996; 97: 2534–2540.

22. Slatopolsky Е., Brown А., Dusso А. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2005; Vol. 56, Supplement 73: S14–S19.

23. Wang R., Karpinski E., Pang PK. Parathyroid hormone selectively inhibits L-type calcium channels in single vascular smooth muscle cells of the rat. J Physiol 1991; 441: 325–346.

24. Ветчинникова О.Н. Гиперпаратиреоз при хронической болезни почек. «Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология». Спецвыпуск (44), 2013.

25. Волгина Г.В., Перепечёных Ю.В. Лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных с хронической почечной недостаточностью (Практические рекомендации). «Нефрология и диализ», Т.2, №4, 2000.

26. Волгина Г. В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина D. «Нефрология и диализ», Т. 6, 2004 г., №2.

27. Добронравов В.А. Cовременный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. «Нефрология», 2011, том 15, №4, с. 11–20.

28. Ермоленко В. М., Волгина Г. В., Добронравов В. А. и др. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество. «Нефрология и диализ» Т. 13, № 1 2011.

29. Кирк Роберт. У., Бонагура Дж. Д. Современный курс ветеринарной медицины Кирка. Аквариум, 2014.

30. Милованова Л.Ю., Козловская Л.В., Милованов Ю.С. и др. Механизмы нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и Klotho. Тер. арх. 2010;6:66–72.

31. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Добросмыслов И.А. Вторичный гиперпаратиреоз у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и Klotho. «Клиническая нефрология» №1, 2013

32. Плотникова А.А., Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С. Парикальцитол — новые возможности оптимизации нефропротективной стратегии и лечения вторичного гиперпаратиреоза. «Клиническая нефрология» №4, 2012.

33. Рожинская Л. Я. Вторичный гиперпаратиреоз и почечные остеопатии при хронической почечной недостаточности. «Нефрология и диализ». Т. 2, 2000 г., №4

 

 

СВМ № 2/2016

 

 

 

 

 

Пожалуйста, авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оставить комментарий.
КОММЕНТАРИИ
Календарь мероприятий