Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ). Возможности метода в России на сегодняшний день

Введение

АСИТ, или аллерген-специфическая иммунотерапия, обычно подразумевает под собой инъекции «вакциной от аллергии», используется как эффективный метод лечения дерматита, вызванного аллергенами окружающей среды. В некоторых случаях возможно даже полное излечение от аллергии.

В отличие от многих препаратов, которые используются для контроля зуда и воспаления, то есть для снижения/подавления симптомов аллергии, иммунотерапия — единственный метод, который влияет на сам иммунологический механизм заболевания. Для инъекций используются те же самые аллергены, которые вызывают болезнь. Звучит очень странно, но это успешно работает.

Это замечательное описание, но, как водится, без минусов тоже не обходится, и подводных камней у данного метода тоже немало. В этой статье будет представлен обзор аллерген-специфической иммунотерапии у животных.

Немного истории

АСИТ в гуманной медицине появилась в далёком 1911 году. Спустя более чем сотню лет знания об этом методе пополнились множеством данных из исследований, прогресс колоссальный — от подкожных и подъязычных путей введения до новых стратегий и протоколов.

Первая публикация об АСИТ у собак появилась позже, в 1941 году. В ветеринарной дерматологии иммунотерапия заняла прочное место. Исследования и эволюция в терапии атопического дерматита не останавливаются и продолжают развиваться. Помимо собак иммунотерапия с успехом применяется у кошек, лошадей, а также есть отдельные данные по другим видам животных, включая экзотические и зоопарковые виды.

Благодаря интенсивному развитию метода у людей и появлению огромного количества исследований многие данные были экстраполированы из гуманной медицины и успешно внедрены в ветеринарию, что подтверждается и большим числом публикаций по животным. Поскольку иммунотерапия существует давно, то помимо проспективных исследований есть также много статистических данных по животным, которые получали АСИТ и на протяжении всей жизни, и с самыми разнообразными сопутствующими проблемами здоровья.

Конечно, есть отличия в клиническом протекании атопического дерматита у животных и у людей. Также у людей помимо атопического дерматита рассматриваются и другие аллергические синдромы, такие как респираторные заболевания. Атопический синдром, включающий также астму, недавно описан и у кошек. И при всех вариантах проявления аллергии есть данные о применении и эффективности АСИТ.

Механизм аллерген-специфической иммунотерапии. Что мы знаем?

Индукция регуляторных Т-клеток вследствие АСИТ была зафиксирована уже более двух десятков лет назад и до сих пор остаётся основным ключевым моментом в нашем понимании иммунологических механизмов этой терапии. Стало ясно, что эти клетки проявляют плюрипотентные (т. е. широкого спектра) действия через несколько супрессорных факторов, включая IL10, TGFß, IL35, CTLA4, IL10R, TGFßR и другие; таким образом, контролируя проаллергенную среду. Восстанавливаются толерогенные дендритные клетки, что способствует толерантности Т-клеток с последующим подавлением эффекторных клеток аллергического воспаления — тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Кроме того, регуляторные Т-клетки способствуют индукции регуляторных В-клеток, индуцируя секрецию нейтрализующих аллерген IgG4 антител, которые ещё больше уменьшают FcεRI и CD23-опосредованные аллергические ответы.

Отличие от реакции на те же аллергены при естественном попадании их в организм и контакте с иммунной системой, видимо, зависит именно от пути введения. При естественном попадании с аллергеном первым контактирует кожный барьер, запуская каскад иммунологических реакций. Введение инъекционное позволяет иммунной системе встретиться с аллергенами в другой обстановке, без предваряющих реакций со стороны кожного барьера.

При подъязычном введении есть дополнительный эффект, опосредуемый дендритными клетками слизистых оболочек, который исследован у людей, но пока недостаточно изучен у собак.

Упрощая, АСИТ регулирует иммунную систему, делая её толерантнее к компонентам внешней среды, чтобы на них не возникала выраженная иммунологическая реакция, проявляющаяся в симптомах аллергии.

Пути введения

Самыми распространёнными методами введения иммунотерапии у людей являются подкожные инъекции и подъязычные капли, реже — внутрилимфатические инъекции. У животных преобладают инъекционные варианты — подкожный и внутрилимфатический, реже — подъязычный.

В гуманной медицине рассматриваются следующие возможные стратегии развития для АСИТ:

1. Модификация аллергена. Включает в себя использование аллергоидов (полимеризованные формальдегидом аллергены), пептиды, рекомбинантные аллергены. Цель — снизить аллергенность самих компонентов, повысить иммуногенность, улучшить стандартизацию аллергенов.
2. Изменение адьюванта. Цель — повысить иммуногенность, снизить дозу аллергенов.
3. Изменение носителя. Включает в себя применение вирус-подобных частиц, частицы углеводов, липосомы. Цель — повышение иммуногенности, узконаправленность терапии.
4. Способы введения. Развитие внутрилимфатического пути введения, чрескожный путь введения, совместное использование с моноклональными антителами, пассивная иммунизация. Цель — повысить безопасность, эффективность, снизить дозу аллергена, ускорить ответ на лечение.

Первоначально количество вводимого экстракта аллергена постепенно увеличивается от недель до месяцев (индукционная терапия), пока не будет достигнут поддерживающий режим. У людей существует ряд различных способов выполнения этой индукции. Классически еженедельные кластерные инъекции с увеличивающимися дозами вводятся до достижения поддерживающей дозы и далее применяются каждые 4–8 недель. Количество инъекций и интервалы между ними должны быть скорректированы индивидуально для достижения максимальной эффективности. При протоколах ускоренной иммунотерапии более высокие дозы вводятся с 15–60-минутными интервалами в течение 1–3-дневного периода до достижения поддерживающей дозы.

Ускоренные графики наращивания иммунотерапии направлены на более быстрое достижение результатов иммунотерапии, поскольку поддерживающая доза достигается раньше. Кроме того, сокращённое количество посещений ветеринара экономит время владельца, что повышает соблюдение и предполагаемое удобство этого лечения. Графики ускоренной и кластерной иммунотерапии являются двумя наиболее распространёнными ускоренными графиками, используемыми в медицине человека. Эти же методы внедрены и в ветеринарию.

Эффект АСИТ при подкожном способе введения может развиваться от 8 до 12 месяцев, и только тогда возможно будет понять, эффективен ли данный метод для пациента. Такие же сроки наблюдаются и при подъязычном методе введения. При внутрилимфатическом методе по людям стандартно наблюдается ответ через 3 месяца от начала терапии. По собакам есть схожие данные, но ещё малое количество исследований.

Схемы наращивающего/поддерживающего протокола и дозировки вакцин для АСИТ могут отличаться у разных производителей, поэтому стоит ориентироваться на рекомендации лаборатории-производителя. Модификация протокола может быть сделана врачом индивидуально под пациента.

Перед проведением АСИТ

Аллерген-специфическая иммунотерапия является методом лечения атопического дерматита / атопического синдрома (АД). Перед её применением необходимо установить этот диагноз стандартными путями диагностики.

С владельцем животного обсуждаются методы контроля АД в зависимости от клинических проявлений, степени дискомфорта у животного, ответа на лечение препаратами, возможностей владельца. Чаще всего аллергенами для пациента являются компоненты домашней пыли, в частности клещи, хранилищные (они же зерновые или амбарные) клещи, эпителий, пыльца, плесневые грибы.

Итак, АСИТ выбрана для лечения пациента.

Вакцина для иммунотерапии изготавливается индивидуально для пациента по результатам аллерготестов. Аллерготесты могут проводиться двумя основными путями — внутрикожный тест и серологическое исследование.

Оба метода тестирования очень разные и не стандартизированы у животных, что неизбежно приводит к недостаточной корреляции между обоими тестами. Тем не менее, показатель успешности АСИТ на основе серологического теста по сравнению с внутрикожным существенно не отличается. Важно помнить, что, хотя имеется мало информации, сообщалось о перекрёстных реакциях между родственными аллергенами, например, клещами домашней пыли и хранилищными клещами. Исходя из этой проблемы, важно определить, действительно ли собака или кошка подвергается воздействию аллергена, на который она также реагировала. Правильная интерпретация этих результатов теста в сочетании с историей болезни и клинической картиной может быть сложной и трудоёмкой.

Тесты могут давать как ложноположительный, так и ложноотрицательный результат. Т. е. животное может иметь все признаки аллергии, с исключёнными паразитарными и пищевыми провокаторами, но на тесте не выявлять реакции ни на один из аллергенов. И противоположное — может быть положительный результат на то, что на деле не является причиной аллергии. К примеру, выявленный положительный результат на пыльцу одуванчика у собаки с круглогодичным зудом.

При отрицательных результатах тестов или при несовпадении положительных результатов и клинической истории АСИТ не подходит для лечения.

Если пациенту повезло, выявилась реакция на подходящие под историю аллергены, то можно заказывать вакцину из данных аллергенов.

В мире всего несколько лабораторий, которые качественно проводят серологическое исследование и выпускают компоненты для кожного теста и вакцины для АСИТ у животных. Основные — это Greer, Heska и Nextmune. Проводились исследования, сравнивающие повторяемость результатов анализов от одних и тех же животных в данных лабораториях и корреляцию с ответом на АСИТ, подобранную по данным от этих же лабораторий и на основе их вакцин. Результаты были весьма положительные.

Также есть несколько лабораторий, которые снабжают тестами и вакциной на основе компонентов от перечисленных лабораторий.

В России ни одна из лабораторий не использует оборудование, реагенты, компоненты от вышеперечисленных лабораторий, а также не выпускает вакцины. От автора: при сравнении результатов серологических тестов одних и тех же пациентов от российских лабораторий с иностранными данные не совпадали, положительные и коррелирующие с клинической картиной результаты были только у иностранных лабораторий.

Доступность аллерготестов на текущий момент печальна. Российское производство аллергенов для внутрикожного теста и иммунотерапии у людей сильно сократилось в пользу скарификационного метода (малоприменим у животных) и подъязычной терапии. Заказ вакцин, серологического теста и аллергенов для внутрикожного теста наталкивается на большие сложности с пересечением границы, доставкой, оплатой зарубежной лаборатории и стоимостью тестов и АСИТ. Сроки ожидания превышают на текущий момент несколько месяцев, стоимость для многих владельцев недоступна.

Из российских аллергенов для проведения внутрикожного теста и вакцины доступны разные виды пыльцы. Это подходит крайне малому числу пациентов с сезонной аллергией. Для контроля сезонной аллергии вполне может подойти и метод с кратковременным применением препаратов от зуда взамен иммунотерапии.

Эффективность АСИТ у животных

Одним из факторов, который учитывают при выборе АСИТ как метода лечения, является и эффективность.

Для подкожного введения пару лет назад опубликованы ретроспективные данные по 664 собакам, позволяющие представить себе, насколько оправдаются ожидания от данного метода лечения.

Отличные (только АСИТ контролировал клинические признаки), хорошие (снижение клинических признаков на ≥ 50%) и плохие (улучшение на < 50%) ответы наблюдались у 31,5%, 28,5% и 40,1% собак соответственно. Никаких существенных различий в эффективности не было связано с породой, полом, возрастом начала АСИТ, типом аллергенов в АСИТ и между клиниками (было мультицентровое исследование). Собаки, которые регулярно посещали дерматолога (и, видимо, вовремя получали при необходимости поддерживающую терапию), реагировали на иммунотерапию значительно лучше, чем собаки, которые этого не делали (> 50% улучшение у 69,3% и 55,4% собак соответственно).

В менее масштабном сравнительном исследовании 3 методов введения иммунотерапии (подъязычной, внутрилимфатической и подкожной) у 23 собак эффекты наблюдались такие. Улучшение было зафиксировано в разной степени у всех собак, до нормального уровня ответ на лечение поднялся соответственно у 14%, 60% и 17% собак.

Обобщающий вывод — АСИТ контролирует аллергию не у всех пациентов и не всегда полноценно.

Побочные эффекты АСИТ

В целом аллерген-специфическая иммунотерапия считается весьма безопасным методом. Побочные эффекты могут встречаться у небольшого числа пациентов и включают в себя:

• усиление зуда (может быть дозозависимое);
• редко — локальные реакции в месте инъекции;
• менее 1%: беспокойство, угнетение, диарея, гиперактивность, сонливость, крапивница/ангионевротический отёк, рвота;
• крайне редко — потеря сознания, анафилаксия.

Области применения АСИТ

У животных основными проблемами, при которых применяется аллерген-специфическая иммунотерапия, являются атопический дерматит собак, атопический синдром кошек, включая астму, атопический дерматит у лошадей. Есть одно пилотное исследование по применению АСИТ при нежелательных пищевых реакциях, так что при более масштабном изучении и появлении положительных результатов возможно расширение области применения.

Заключение

При доступности АСИТ для применения у животных его стоит рассматривать как хороший вариант лечения. В случае эффективности иммунотерапия может либо полностью избавить пациента от вспомогательного лечения, либо снизить режимы и дозировки сопутствующих препаратов.

Прогресс не стоит на месте. Появляются новые протоколы, методы лечения, новые разработки. Возможно, в будущем появится вариант лечения, который сделает АСИТ устаревшим и ненужным методом. Высокоэффективные лекарственные средства, такие как циклоспорин или оклацитиниб, или биологические препараты, такие как моноклональные антитела к IL31, могут устранить некоторую «потребность» в АСИТ, поскольку первые методы лечения могут очень хорошо контролировать клинические признаки в течение длительных периодов времени. Тем не менее, они всё ещё являются препаратами, которые требуют пожизненного введения; они только уменьшают клинические признаки, а не влияют на иммунопатогенез. У препаратов есть разная степень переносимости и побочных эффектов, что влияет на выбор лечения. Поэтому, скорее всего, в практике ветеринарного врача всегда будет находиться место для аллерген-специфической иммунотерапии.

• АСИТ — единственный метод лечения, направленный на иммунопатогенез заболевания, а не на подавление симптомов.
• АСИТ малодоступен на данный момент.
• Эффект АСИТ развивается через несколько месяцев от начала применения.
• Эффективность АСИТ достигается у 60–70% пациентов.
• Эффект АСИТ может быть как полным, так и частичным.
• Побочные эффекты АСИТ редки.

Литература

1. Fennis EEM, van Damme CMM, Schlotter YM, Sinke JD, Leistra MHG, Bartels RT, Broere F. Efficacy of subcutaneous allergen immunotherapy in atopic dogs: A retrospective study of 664 cases. Vet Dermatol. 2022 Aug;33(4):321-e75. doi: 10.1111/vde.13075. Epub 2022 May 30. PMID: 35635279; PMCID: PMC9544551.
2. DeBoer DJ. The future of immunotherapy for canine atopic dermatitis: a review. Vet Dermatol. 2017 Feb;28(1):25-e6. doi: 10.1111/vde.12416. PMID: 28133873.
3. Timm K, Mueller RS, Nett-Mettler CS. Long-term effects of intralymphatic immunotherapy (ILIT) on canine atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2018 Apr;29(2):123-e49. doi: 10.1111/vde.12517. Epub 2018 Jan 12. PMID: 29327474.
4. Mueller RS, Zablotski Y, Baumann K, Boehm T, Kasper B, Klinger C, Monke M, Udraite-Vovk L, Weitzer T, Gedon NKY. A randomised, double-blinded comparison between subcutaneous rush and intralympathic allergen immunotherapy induction in atopic dogs. Vet Dermatol. 2023 Apr;34(2):91–98. doi: 10.1111/vde.13138. Epub 2022 Nov 24. PMID: 36424528.
5. Han C, Chan WY, Hill PB. Prevalence of positive reactions in intradermal and IgE serological allergy tests in dogs from South Australia, and the subsequent outcome of allergen-specific immunotherapy. Aust Vet J. 2020 Jan;98(1–2):17–25. doi: 10.1111/avj.12892. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31742667.
6. Matricardi PM, Dramburg S, Potapova E, Skevaki C, Renz H. Molecular diagnosis for allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2019 Mar;143(3):831–843. doi: 10.1016/j.jaci.2018.12.1021. PMID: 30850070.
7. Ridolo E, Martignago I, Riario-Sforza GG, Incorvaia C. Allergen immunotherapy in atopic dermatitis. Expert Rev Clin Immunol. 2018 Jan;14(1):61–68. doi: 10.1080/1744666X.2018.1401469. Epub 2017 Nov 10. PMID: 29110542.
8. Mueller RS, Nuttall T, Prost C, Schulz B, Bizikova P. Treatment of the feline atopic syndrome — a systematic review. Vet Dermatol. 2021 Feb;32(1):43-e8. doi: 10.1111/vde.12933. PMID: 33470011.
9. Weitzer T, Mueller R. The safety of rush immunotherapy in the management of canine atopic dermatitis-230 cases. Vet Dermatol. 2023 Oct;34(5):385–392. doi: 10.1111/vde.13170. Epub 2023 May 8. PMID: 37157908.

СВМ № 2/2024