Анемия у пациентов с опухолевыми заболеваниями: от механизмов к диагностике и лечению

Интересные клинические случаи

 

 

Ксения Лисицкая, к.б.н., ветеринарный врач, онколог-морфолог, в/к «Биоконтроль», г. Москва

 

Лектор MVC 2017
Тезисы доклада

 

Введение

 

Анемия является частой находкой у людей с онкологическими заболеваниями. Её инцидентность у человека оценивается в широких пределах 30–70%, тогда как истинная частота встречаемости анемии у собак и кошек с опухолями не известна [1]. Как и у человека, наибольшая частота развития анемии отмечается у мелких домашних животных при наличии опухолей гематопоэтического происхождения (хронических и острых лейкозах, лимфомах, мастоцитомах, плазмаклеточных и гистиоцитарных опухолях), тогда как солидные опухоли реже сопровождаются анемией [2].

В ходе диагностики опухолей у мелких домашних животных выявление опухоль-ассоциированной анемии, определение её характера, выраженности и возможных причин играет важную роль по нескольким причинам. Во-первых, наличие выраженной анемии может потребовать коррекции перед началом лечения, направленного непосредственно на онкологическое заболевание, поскольку многие методы терапии злокачественных опухолей (хирургическое лечение, цитотоксическая химиотерапия, лучевая терапия) сопровождаются дополнительной потерей эритрона. Во-вторых, анемия может являться маркёром некоторых злокачественных опухолей (например, лейкозов), а также маркёром ответа данных опухолей на проводимую терапию. Таким образом, оценка динамики гематокрита/гемоглобина при проведении терапии может дать важную информацию об ответе на лечение. В-третьих, анемия является важным маркёром неблагоприятного прогноза для ряда опухолей. Например, в исследовании Miller A.G. с соавт. (2009) было показано, что собаки с лимфомой, сопровождающейся анемией, имели меньшую выживаемость при проведении лечения по сравнению с животными, имеющими нормальные показатели гематокрита [2].

 

Обзор данных литературы

 

Анемия у пациентов с онкологическими заболеваниями может возникать по различным причинам [3]:

  • в результате непосредственного воздействия опухоли;
  • в результате опосредованного влияния опухоли — как паранеопластический синдром;
  • в ходе проведения противоопухолевого лечения.

 

Илл. 1.
А — гемоабдомен, развившийся у собаки в результате разрыва селезёнки (аутопсия);
Б — гемангиосаркома селезёнки собаки — крупное сосудистое злокачественное новообразование, часто приводящее к гемоабдомену в результате разрыва органа;
В — аутопсия кошки с метастазами фибросаркомы в лёгких, по плевре с формированием геморрагического плеврального выпота

 

Непосредственное воздействие опухоли может приводить к анемии по различным механизмам: 1) острая или хроническая кровопотеря; 2) гемолиз; 3) снижение продукции эритроцитов костным мозгом [3]. Так, наличие гемангиосарком селезёнки — злокачественных опухолей эндотелия кровеносных сосудов — часто сопровождается разрывом органа с накоплением гемоабдомена (илл. 1А, Б). И, наоборот, одной из самых частых причин развития геморрагического перитонеального выпота у собак является разрыв селезёнки с гемангиосаркомой [4]. При этом собаки могут поступать в клинику с симптомами острого геморрагического шока. При разрыве гемангиосарком селезёнки, а также печени цитологическое исследование редко является диагностичным для выявления опухолевых клеток, а основная терапия включает хирургическое удаление селезёнки/доли печени. Для корректировки анемии в данных случаях часто есть необходимость в проведении гемотрансфузий. Хроническая кровопотеря часто сопровождает эпителиальные опухоли слизистых оболочек — желудка и кишечника, носовых ходов (с развитием эпистаксиса), мочевого пузыря (с развитием геморрагического цистита), а также метастазирование любых злокачественных опухолей по серозным оболочкам с формированием геморрагических метастатических выпотных жидкостей (илл. 1В).

Гемолиз у онкологических пациентов может развиваться по иммуноопосредованным механизмам или в их отсутствие. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АГА) развивается чаще всего при лейкозах и лимфомах у собак; у кошек лимфома, ассоциированная с вирусной лейкемией кошек, также может сопровождаться АГА [5]. В данном случае диагностичным будет проведение теста Кумбса на наличие антиэритроцитарных антител. У пациентов с АГА часто отмечается аутоагглютинация, а при исследовании мазка крови у собак часто могут быть выявлены сфероциты (мелкие эритроциты без центральной зоны просветления) (илл. 2А). В данных случаях основная терапия будет направлена на иммуносупрессию (преднизолон в дозировке 2–4 мг/кг в монотерапии и/или другие иммуносупрессанты) в течение длительного срока с постепенной отменой.

 

Илл. 2.
А — мазок крови со сфероцитами (мелкими эритроцитами без центральной зоны просветления), которые часто выявляют при аутоиммунной анемии;
Б — шистоциты — фрагментированные эритроциты, которые можно обнаружить у собак с гемангиосаркомой селезёнки при развитии микроангиопатического гемолиза;
В — мазок крови от кошки с гемолитической анемией с формированием телец Гейнца (Хайнца), окраска метиленовым синим (тельца имеют базофильную окраску, располагаются вблизи мембраны наподобие «соска») (А–В, окраска по Романовскому, ×1000)

 

Гемолиз в отсутствие иммуноопосредованных механизмов часто отмечают при гемангиосаркомах селезёнки в результате развития микроангиопатического гемолиза. При данной опухоли наличие большого сосудистого образования часто создаёт турбулентные потоки крови, проводящие к фрагментации эритроцитов с дальнейшим их внутрисосудистым гемолизом. В мазках крови в данном случае типично выявляют шистоциты (фрагментированные эритроциты) (илл. 2Б) [6]. Спленэктомия с возможной адъювантной химиотерапией (для профилактики развития гематогенных метастазов) показана у таких животных.

Другой причиной гемолиза может быть оксидативное повреждение эритроцитов с развитием анемии с тельцами Гейнца (Хайнца), которое описано у собак и кошек с лимфомой. Описано, что у кошек анатомическая форма алиментарной лимфомы (с локализацией в желудочно-кишечном тракте) наиболее часто приводит к анемии с тельцами Гейнца (илл. 2В) [3].

Редко встречающаяся опухоль селезёнки у собак — гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома (злокачественная пролиферация CD11d+/CD18+ макрофаги красной пульпы селезёнки у собак) — сопровождается регенераторной гемолитической анемией, возникающей в результате активного фагоцитоза эритроцитов опухолевыми клетками. В связи с тем, что опухоль не даёт крупных очаговых образований, а сопровождается диффузной спленомегалией, её часто клинически путают с аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией. Для диагностики опухоли показана тонкоигольная аспирационная биопсия из селезёнки, которая имеет характерную цитологическую картину (илл. 3А). Основным лечением является спленэктомия, хотя прогноз заболевания даже при проведении хирургического лечения неблагоприятный в связи с высоким метастатическим потенциалом опухоли. По данным одного исследования, средняя выживаемость собак с опухолью составляет около семи недель (медиана — четыре недели) [7].

И, наконец, к прямому воздействию опухолей на костной мозг со снижением продукции эритроцитов относится миелофтиз — замещение костно-мозговых пространств клетками, подавляющими пролиферацию нормальных гематопоэтических клеток. При миелофтизе, характерном для лейкозов, диссеминированных лимфом (илл. 3В), мастоцитом (илл. 3Б), гистиоцитарных сарком и множественных миелом, реже — карцином и сарком, типично наличие нерегенераторной нормоцитарной нормохромной анемии средней или сильной степени, часто в сочетании с тромоцитопенией и лейкопенией [8]. При наличии таких изменений в клиническом анализе крови важнейшим этапом является оценка мазка венозной крови на наличие атипичных клеток (илл. 3Г). Для подтверждения миелофтиза необходимым также является цито- или гистологический анализ костного мозга (илл. 3Б, В).

 

Илл. 3.
А — цитологическая картина гемофагоцитарной гистиоцитарной саркомы селезёнки у собаки; в опухолевых клетках коричневые глыбчатые массы — кровяные пигменты из разрушенных эритроцитов;
Б — цитограмма костного мозга от собаки с диссеминированной мастоцитомой кожи с практически тотальным замещением костного мозга;
в центре и вверху — две гигантские клетки — мегакариоцита (предшественники тромбоцитов);
В — биоптат костного мозга от кошки с диссеминированной лимфомой — отмечается тотальное замещение костно-мозговых пространств крупными опухолевыми лимфоидными клетками (окраска гематоксилин-эозином, ×400);
Г — мазок крови от собаки с острым лимфоидным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов (А, Б, Г — окраска по Романовскому, ×1000)

 

При непрямом воздействии опухоли с развитием анемии имеют в виду паранеопластические синдромы (ПНС). Так, одним из часто развивающихся при мастоцитоме у собак ПНС является выброс гистамина опухоли с развитием гипергистаминемии, приводящей к язвам желудочно-кишечного тракта с развитием острой или хронической кровопотери. При развитии симптомов рвоты, анорексии, болезненности в области эпигастрия собакам с мастоцитомой показано назначение гастропротекторов (блокаторов гистаминовых рецепторов или протоновой помпы) [9]. К другому, редко встречающемуся ПНС относится гиперэстрогения при сертолиоме семенника с развитием аплазии костного мозга. Описано, что, несмотря на проведение кастрации, такие собаки с сертолиомой имеют неблагоприятный прогноз, поскольку костный мозг редко восстанавливается [10].

Ингибирование синтеза эритроцитов костным мозгом также возможно при дефиците нутриентов, таких как железо, витаминов В12 и фолиевой кислоты, которые могут развиваться при опухолях ЖКТ или при любых опухолях, сопровождающихся анорексией. Диагностика таких состояний и восполнение недостатка важных для эритропоэза нутриентов является важным для восстановления эритрона.

Анемия является частым осложнением противоопухолевого лечения у собак и кошек, прежде всего, при проведении цитотоксической химиотерапии. Анемия возникает как часть гематологического синдрома и категорируется у онкологических пациентов четырьмя степенями тяжести. Крайняя степень гематологических нарушений у собак и кошек при проведении противоопухолевого лечения встречается редко; чаще всего отмечается лёгкая или средняя степень нарушений, требующие минимальной поддержки. При развитии выраженной анемии показаны гемотрансфузии; для быстрого восстановления уровня эритроцитов может быть показано назначение эпокрина. Выявлять анемию необходимо в течение всего курса химиотерапии, поскольку её наличие может приводить к необходимости снижения дозировок, переносу или полной отмене следующего курса [11].

 

Заключение

 

В заключение необходимо отметить, что анемия является важным гематологическим отклонением, которое сопровождает целый ряд опухолей у мелких домашних животных. Выяснение лежащих в основе механизмов и определение степени выраженности анемии даёт ключ к пониманию подходов к её терапии. Кроме того, опухоль-ассоциированная анемия может быть важным неблагоприятным прогностическим фактором, что необходимо учитывать при планировании терапии, направленной на основное онкологическое заболевание.

 

Литература

1. Ludwig H., Van Belle S., Barrett-Lee P., Birgegrd G., et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004;40(15):2293–2306.

2. Miller A.G., Morley P.S., Rao S., Avery A.C., Lana S.E., Olver C.S. Anemia is associated with decreased survival time in dogs with lymphoma. J Vet Intern Med. 2009;23(1):116–122.

3. Childress M.O. Hematologic abnormalities in the small animal cancer patient. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2012;42(1):123–155.

4. Aronsohn M.G., Dubiel B., Roberts B., Powers B.E. Prognosis for acute nontraumatic hemoperitoneum in the dog: a retrospective analysis of 60 cases (2003–2006). J Am Anim Hosp Assoc. 2009;45(2):72–77.

5. Kohn B., Weingart C., Eckmann V., Ottenjann M., Leibold W. Primary immune-mediated hemolytic anemia in 19 cats: diagnosis, therapy, and outcome (1998–2004). J Vet Intern Med. 2006;20(1):159–166.

6. Hammer A.S., Couto C.G., Swardson C., Getzy D. Hemostatic abnormalities in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med. 1991;5(1):11–14.

7. Moore P.F., Affolter V.K., Vernau W. (2006) Canine hemophagocytic histiocytic sarcoma: a proliferative disorder of CD11d macrophages. Vet Pathol. 43(5):632–645.

8. Marconato L., Bettini G., Giacoboni C., Romanelli G., Cesari A., Zatelli A., Zini E. Clinicopathological features and outcome for dogs with mast cell tumors and bone marrow involvement. J Vet Intern Med. 2008;22(4):1001–1007.

9. Blackwood L., Murphy S., Buracco P., De Vos J.P., De Fornel-Thibaud P., et al. European consensus document on mast cell tumours in dogs and cats. Vet Comp Oncol. 2012;10(3):e1–e29.

10. Sanpera N., Masot N., Janer M., Romeo C., de Pedro R. Oestrogen-induced bone marrow aplasia in a dog with a Sertoli cell tumour. J Small Anim Pract. 2002;43(8):365–9.

11. Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P., et al. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. J Clin Oncol 2010;33:4996–5010.

 

 

СВМ № 2/2017

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close