Диагностика и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)

4

С. Кероак, Ж.Л. Кадоре

Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВС) — это первичное или вторичное нарушение гемостаза, характеризующееся ассоциацией феноменов тромбообразования и геморрагии. ДВС синдром, возникший в случае первичного нарушения, при проведении успешной терапии всегда носит обратимый характер.

Гемостаз — это основная физиологическая функция, обеспечивающая выживаемость у представителей класса млекопитающих. Нарушения целостности сосудов приводят к каскаду сложных реакций, которые определяют формирование стабильных сгустков и прерывают геморрагию (приложение 1). Многие процессы с воспалительным компонентом могут вызывать избыточную активацию в виде цепных реакций и провоцировать множественное формирование тромбов. При этом избыточная утилизация тромбоцитов и факторов коагуляции в организме ведет к постепенному уменьшению их количества (деплеции), что может разрешиться геморрагическим диатезом. ДВС синдром — это сложный патологический феномен, проявляющийся клиническими манифестациями вследствие ассоциации противоречий, возникающих на уровне гиперкоагуляции и геморрагического синдрома.

В начале статьи рассматриваются механизмы развития ДВС, затем внимание уделяется лечению.

Приложение 1. Физиология нормального гемостаза


Понимание особенностей возникновения, течения и лечения ДВС требует четких знаний о первичном и вторичном гемостазе, а также о процессах фибринолиза и субстанциях, которые лимитируют чрезмерные реакции (рис. 1).

Рисунок 1. Общее представление о феноменах первичного и вторичного гемостаза (по Cloet-Chabre et Green).

Мы напомним о хорошо известных механизмах гемостаза, кроме того познакомим читателя с некоторыми недавним исследованиям в области физиологии, в отношении локального реологического* (*Реология (англ. rheology) – область физики, где изучают текучесть материи и деформации тел в результате воздействия на них различных сил.) контроля эндотелия за гемостазом. В целом, этот однослойный эпителий при контакте с циркулирующими клетками крови (тромбоцитами) секретирует гуморальные факторы, действие которых основано на обеспечении равновесия вазомоторного тонуса и потока крови (Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A., 1991).

Первичный гемостаз
Первичный гемостаз проявляется при наличии нарушения целостности сосуда, ведущей к экспозиции субэндотелиального коллагена. Возникает локальная вазоконстрикция вследствие нарушения равновесия между вазомоторным тонусом и потоком крови, которая облегчает адгезию тромбоцитов к поврежденному участку. С другой стороны, нарушения эндотелия ведут к исчезновению локальных антивазодилатирующих и антиагрегирующих эндотелиальных факторов, что в свою очередь усиливает агрегацию тромбоцитов. Одновременно происходит активация циркулирующего фактора Вон Виллебранда (Von Willebrand). Активированные тромбоциты высвобождают много субстанций: аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан А2 и серотонин, которые отвечают за вазоконстрипцию. С другой стороны, они вовлекают в данный процесс другие тромбоциты, которые образуют своеобразную пробку, формирующую из этих клеток «белый тромб». Этот «белый тромб» неустойчив, его стабилизация зависит от внедрения фибрина, конечного продукта плазматической коагуляции, который и формирует защитную сеть, адгезирующуюся к рецепторам фибриногена, α2 β3 интегрина активированных тромбоцитов (Boudreux M.K., 1996). Этот синергизм приводит к образованию стабильного сгустка, который мы называем «красный тромб».

Вторичный гемостаз
Плазматическая коагуляция включает в процесс эндогенный и экзогенный пути, которые в конечном результате образуют фибрин. Эндогенный путь начинается через взаимоотношения между контактными факторами (фактор XII, калликреин, кининоген с высоким молекулярным весом, HMWK) и субэндотелиальным коллагеном. Через непосредственную активацию фактора IX осуществляется экзогенный путь. Экзогенный путь активируется, когда фактор III (тканевый фактор или тромбопластин) вступает в контакт с компонентами крови, обеспечивая появление кальцийзависимого комплекса с фактором VII. Два пути завершают активацию фактора Х, соответствующего началу общего пути с конечным результатом трансформации протромбина в тромбин. Тромбин катализирует формирование фибрина, начиная от фибриногена, а также вызывает активацию тромбоцитов. В отличие от условий in vitro, дифференциация активации эндогенного и экзогенного путей in vivo выражена слабо. Активация их начинается одновременно и фактор IX эндогенного пути может непосредственно активироваться через действие фактора VIIa экзогенного пути. Активация in vivo двух путей плазматической коагуляции одновременно может дополняться тканевым фактором.

Регуляция гемостаза
Регуляция плазматической коагуляции зависит от антитромбогенного качества здорового эндотелия, располагающегося вкруг бреши в сосуде, что ограничивает разрастание сгустка крови. Эндотелиальные клетки продуцируют простациклин (PGI2), АДФ-азу (разрушает аденозиндифосфат) и моноксид азота (NO). Эти вещества являются вазодилататорами и ингибиторами агрегации тромбоцитов (Hackner S.G., 1996). С другой стороны, поверхность эндотелия содержит гликозаминогликаны, а также рецепторы тромбина и тромбомодулина (Welss D.J., Rachid J., 1998), которые потенциируют активность антитромбина III (АIII). Альфа-2 глобулин, синтезируемый печенью, является очень важным ингибитором плазматической коагуляции (80% антикоагулянтной активности) (Hackner S.G., 1996). Ассоциируясь со своим ко-фактором гепарином, АIII формирует неактивные комплексы с факторами коагуляции IIa, IXa, Xa, XIa и XIIa, которые затем улавливаются и элиминируются печенью. Дефицит АIII может быть вызван нарушением синтеза при выраженном поражении печени, потерей при гломерулопатии (Ritt V.G., Rogers K.S., Thomas J.S., 1997) или экссудативном энтерите, или в случае лечения L-аспарогеназой. Дефицит АIII также констатируют при ДВС в связи с его избыточным потреблением. Другими менее значимыми ингибиторами плазматической коагуляции являются тромбомодулин и белки C и S.

Фибринолиз
Система фибринолиза активируется в тот же время, как и каскад коагуляции, и ведет к постепенному растворению сгустка фибрина. Фибринолиз зависит от трансформации плазмогена в плазмин, который гидролизует фибрин на фрагменты: продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). Фибринолиз протекает в течение нескольких часов, обеспечивая полное растворение тромба и рубцевание поврежденного сосуда.


 

Развитие ДВС

ДВС — это нарушение гемостаза приобретенной природы, часто встречаемое в ветеринарной медицине (Chabre B., Corlouer J.P.H., 1994). Заболевание также упоминается как «коагулопатия потребления» и «диссеминированный внутрисосудистый тромбоз» (Feldman B.F., 1996), но эта терминология в настоящее время не нашла всеобщего признания.

Природа

Многие нарушения воспалительной природы могут спровоцировать развитие ДВС через различные механизмы, которые вызывают избыточное образование тромбина и фибрина в системе гемоциркуляции (табл. 1). Утечка тканевых факторов из поврежденных клеток, нарушение эндотелия с экспозицией субэндотелиальных структур, стаз сосудов, ассоциирующийся с метаболическим ацидозом и расстройством электролитного состава, — это основные факторы риска развития ДВС (Green R.A., 1995).

Таблица 1. Первичные причины ДВС у собаки, кошки и лошади.

Собака Кошка Лошадь
Новообразования
— Гемангиосаркома
— Лимфома/карцинома
Новообразования
— Лимфома
— Лейкемия
— Новообразования молочной железы
Новообразования
Инфекции
— Бактериальной природы:
пиометра/бронхопневмония, эндотоксемия
— Вирусной природы: чума
— Паразитарные природы:
бабезиоз (пироплазмоз)
Инфекции
— Бактерии
— Эндотоксемия
— Вирусы: инфекционный перитонит кошек
Инфекции
— Септицемия
— Эндотоксемия
— Метрит
— Плевропневмония
— Виремия
Заболевание печени
— Гиповолемический шок
— Анестезия
— Заворот желудка
Заболевание печени
— Липидоз печени
Нарушение желудочно-кишечного тракта
— Колики:
— Удар
— Энтерит/колит
— Заворот
Травматизм тканей
— Травма/ожог
— Тепловой удар
Другие причины
— Осложнения во время родов
— Острый панкреатит
— Укус змеи
— Несопоставимость при трансфузии
— Гемолитическая анемия
— Амилоидоз почки
Другие причины
— Заворот кишечника
— Острый панкреатит
— Недостаточность сердца
— Травма
— Интоксикация
— FIV/FeLV (?)
Другие причины
— Заболевание печени
— Заболевание почек
— Васкулит
— Ожог
— Осложнения во время родов

Совокупность трех факторов (гиперкоагуляция, повреждения сосудов, сосудистый стаз) называют «Триадой Вирхова». Она составляет общую основу всех синдромов гиперкоагуляции (Hackner S.G., 1996). Согласно этому принципу ДВС может стать следствием множества первичных нарушений: неопластических заболеваний, инфекции вирусной, бактериальной и паразитарной природы, осложнений во время родов, состояния шока, травмы, иммунных патологических процессов и патологии печени.

Механизм

Для того, чтобы иметь представление о развитии ДВС, следует учитывать три механизма.

  1. Наиболее частой причиной ДВС, вероятно, является нарушение экзогенного пути плазматической коагуляции вследствие выделения тканевого фактора из поврежденных или некротизированных клеток, например, при завороте желудка у собаки или кишечника у лошади.
  2. Второй механизм обусловлен повреждением эндотелиального слоя и экспозицией субэндотелиальной матрицы, которая активирует первичный гемостаз и эндогенный путь. Этот феномен мы можем наблюдать во время солнечного удара, сосудистой неоплазии (гемангиосаркома) или при септицемии.
  3. Факторы коагуляции могут активироваться непосредственно через избыточное накопление энзимов в системе гемоциркуляции после укуса некоторыми ядовитыми змеями или при остром панкреатите.

Эволюция исследований в этой области позволила углубить знание о пусковых факторах развития ДВС: избыточная стимуляция иммунитета ведет к общему воспалению в организме (синдром генерализованной воспалительной реакции СГВР), что лежит в основе активации системы коагуляции. Активированные цитокины, например опухолевый фактор некроза (Tumor Necrosis Factor, TNF), а также интерлейкины являются пусковыми элементами. Они вызывают через макрофаги эксперссию различных факторов прокоагуляции, среди которых наиболее важным является тромбопластин. C другой стороны, эти же цитокины стимулируют выработку энзимов, индуцирующих воспаление, таких как NO-синтетаза (NOS2) и циклооксигеназа (COX2). В отличие от своих гомологов NOS1 и 3, COX1, они индуцируют тысячекратное увеличение гуморальных факторов (NO, простагландины) (Troncy E., 1999), которые, как правило, оказывает благоприятное действие, необходимое для ответа на воздействие инфекционного агента. Но в избыточном количестве эти вещества могут спровоцировать развитие СГВР. Противовоспалительные цитокины, кроме того, приводят к экспрессии адгезинов на поверхности эндотелия и циркулирующих в крови клеток, что в свою очередь усугубляет повреждения эндотелиального слоя сосудов, обнажая субэндотелиальную матрицу и обеспечивая повторный выброс тканевого фактора. Совокупность указанных феноменов, вероятно, фигурирует почти во всех случаях развития ДВС, в частности во время сепсиса (Bateman S.W., Mathewsky K.A., Abrams-Ogg A.C.G., 1998).

Последствия

После включения в процесс каскада свертывания крови чрезмерная активация тромбоцитов и факторов коагуляции обеспечивает внезапное появление множественных тромбозов. Если животное пережило эту фазу, то постепенное снижение элементов, участвующих в гемостазе, ведет к развитию геморрагического синдрома с аномалиями первичного и вторичного гемостаза. В циркулирующей крови мы наблюдаем увеличение фибринолитической активности и последующую аккумуляцию продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). При этом поглощение естественных регуляторов гемостаза, в частности антитромбина III (АIII), может усугубить клинические симптомы.

Эволюция

Проявление ДВС зависит от природы, тяжести, течения (сверхострое, острое или хроническое), сопутствующего заболевания, интенсивности образования фибрина, содержания АIII, а также от способности печени и костного мозга компенсировать факторы свертывания крови и поглощаемые тромбоциты. Метаболический ацидоз, гипоксия, сосудистый стаз и недостаточность печени отягощают клиническую картину заболевания.

ДВС становится декомпенсированным вследствие мощных стимулов, например при развитии острой ишемии, которая вызывает эквивалентный ответ в системе воспаления и гемостаза. Эта внезапная и быстрая реакция не позволяет включить в данный процесс компенсаторные механизмы. Нарушения, приводящие к тромбозам и геморрагиям, становятся необратимыми.

При хронической и компенсаторной ДВС наблюдается другая ситуация. Активация системы коагуляции протекает незаметно и позволяет организму найти равновесное состояние благодаря увеличению продукции тромбоцитов и факторов свертывания крови. Клинические симптомы при этом отсутствуют или дискретны. Если ДВС и первичные нарушения лечению не подвергать, то ДВС, эволюционируя в стадию декомпенсации, проявляется соответствующими симптомами (Bateman S.W., Mathewsky K.A., Abrams-Ogg A.C.G., 1998).

 

Клиническая картина

Клиницист должен прибегнуть к обследованию пациента, находящегося в асимптоматической стадии развития ДВС. При этом клиническая картина варьируется как при компенсированном, так и при декомпенсированном процессах в зависимости от течения заболевания (хроническое или острое). Клинические симптомы, ассоциирующиеся с ДВС, иногда трудно наблюдать при хроническом течении заболевания. Они могут быть выявлены при общем биохимическом исследовании. С другой стороны, симптомы, связанные с первичным заболеванием, могут полностью камуфлировать признаки развития ДВС (например, в случае гемоперитонита, который может быть вызван разрывом селезенки вследствие гемангиосаркомы или аутоиммунной анемии).

При развитии острого или сверх острого ДВС у животного часто отмечают клинические признаки тромбоза, геморрагии и/или шока. Это побуждает к поиску провоцирующего фактора или первичного нарушения.

Симптомы, наблюдаемые при тромбоэмболии, как правило, связаны с функциональной недостаточностью поврежденного органа. Обструкция на уровне микроциркуляции или, что бывает реже, сосудов крупного калибра, может привести к острой почечной недостаточности, выраженному диспноэ, ишемическому некрозу органа в брюшной полости, ассоциирующегося с илеусом. Возможно нарушение циркуляции вследствие шока.

У лошади ДВС часто возникает при эндотоксемии вследствие колик или септицемии. При этом клиническая манифестация чаще имеет не геморрагическую, а тромбоэмболическую природу (фото 1) (Morris D.D., 1998). Геморрагии проявляются у всех видов животных в виде петехий (фото 2), кровоподтеков, экхимозов, гематом (фото 3) и кровотечений, возникающих на уровне слизистых или полостей носа, а также мелены и гематурии. Кроме того, мы можем наблюдать длительное кровотечение и гематому при пункции вены или вокруг введенного в нее катетера. В постоперационный период, в частности в случае ишемии (заворот желудка, колики у лошади), ДВС может проявляться в виде кровотечения из раны в течение нескольких часов или суток после проведения операции.

У кошки ДВС наблюдается редко и часто протекает дискретно. Преобладает хроническое течение (Couto C.G., Hammer A.S., 1994).

Фото 1. Тромбоз яремной вены у лошади. Фото 2. Наличие петехий на уровне слизистой предверья ротовой полости у больной собаки. Фото 3. Наличие экхимоза на поверхности кожи.

 

Диагноз

ДВС характеризуется нарушением первичного или вторичного гемостаза с увеличением фибринолиза и снижением функции регуляторов гемостаза, в частности, на уровне антитромбина III. Биохимическое исследование не позволяет поставить окончательный диагноз. Следовательно, клиническое предположение на ДВС подтверждают на основании совокупности клинических симптомов и результатов лабораторного исследования (табл. 2 и приложение 2). Обязательно проводят подсчет тромбоцитов, учитывают время коагуляции (temps de Quick, время активности цефалина) и определяют концентрации фибриногена, АIII и ПДФ. При кровотечении дополнительные исследования по возможности выполняют непосредственно по месту нахождения больного. Подсчет форменных элементов часто является первым методом исследования. Тромбоцитопению наблюдают в 80% случаев при ДВС у собаки (Bateman S.W., Mathews K.A., Abrams-Ogg A.G.G., 1998). В начале развития ДВС можно наблюдать тромбоцитоз в случае, если костный мозг проявляет высокую степень активности. Снижение количества тромбоцитов часто сопровождает усугубление гиперкоагуляции. В случае срочной необходимости, когда нет возможности воспользоваться услугами лаборатории, микроскопическое исследование мазка крови под иммерсией (с увеличением объектива ×100), позволяет уточнить количество тромбоцитов, при условии, что их нормальное содержание в поле зрения микроскопа соответствует 8-10 клеткам у собаки и 6-10 у лошади. У кошки рекомендуется внимательно обследовать тонкий слой мазка крови нанесенного на предметное стекло, для того чтобы определить скопления тромбоцитов.

Таблица 2. Биохимическая оценка гемостаза: практические рекомендации

Биохимические исследования Способы исследования Этапы оценки Нормы
Подсчет тромбоцитов Пункция в вену
— Кровь в пробирке с EDTA
Первичный гемостаз Собака: 200-500×109/л
Кошка: 300-800×109/л
Лошадь: 100-300×109/л
Время кровотечения Надрез десны
— Промокнуть кровь без соприкосновения с раной
— Отметить время кровотечения
Первичный гемостаз 1-5 минут
Коагуляции в сухой пробирке Пункция вены
— Кровь в стеклянную пробирку с поддержанием температуры 37°С (в водяной бане или руке)
— Отметить время коагуляции
Вторичный гемостаз 4-10 минут
Время активированного цефалина или каолина
— Temps de Quick
Пункция вены и забор крови в пробирку с цитратом
— Центрифугировать и отделить к контролю плазму
— Послать анализ в лабораторию в течение 2 часов (комнатная t°C)
— Дополнительно направить
здоровую плазму для контроля
Эндогенный путь

Экзогенный путь

Менее чем на 20% увеличение по отношению к контролю
Фибриноген Послать цитратную плазму + контрольную плазму
— Хранить в течение 8 часов при 20°С
Плазматическая
коагуляция при остром воспалительном процессе
Собака: 2-4 г/л
Кошка: 0,5-3 г/л
Лошадь: 1-4 г/л
Антитромбин III Послать цитрированную сыворотку в лабораторию
— Хранить 8 часов при t 20°C
Регуляция гемостаза 8-120%
ПДФ 1 мл цитратной плазмы
— Хранить 24 часа при 2-8°С
Фибринолиз Менее 10-20 мг/мл

Приложение 2. Когда следует думать о ДВС?


Предварительный диагноз на ДВС ставят на основании нескольких клинических признаков. ДВС может осложнять первичное нарушение или составлять лишь часть его общего проявления. ДВС также входит в дифференциальную диагностику геморрагического приобретенного синдрома. Таким образом, мы резюмируем клиническую ситуацию, на основании которой и следует думать о наличии ДВС.

ДВС возникает, когда функция первичного и вторичного гемостаза изменена.
Если животное имеет геморрагии, анамнез и клиническое обследование часто позволяют ориентироваться в диагностике. Остается только определить нарушение первично или нет.

В процессе общего распространения некоторых неоплазм, в частности в предоперационной фазе или до назначения химиотерапии.

Гемангиосаркомы и злокачественные гемопатии часто осложненяются ДВС: раннее определение крайне необходимо перед проведением операции или перед назначением L-Аспарагиназы.

В процессе распространения злокачественное образование приводит к эндотоксемии. Она возникает также при нарушениях желудочно-кишечного тракта инфекционной природы или может быть связана с ишемиями.
Токсины Грам — отрицательных бактерий провоцируют гиперагрегацию тромбоцитов и могут непосредственно приводить к плазматической коагуляции (Thomas J.S., Green R.A., 1998).

В постоперационном периоде, в частности при иссечении новообразования или вследствие травматического или ишемического феномена.
Направленное клиническое обследование и надлежащий биохимический анализ позволяют достаточно рано выявить ДВС. Прогноз варьируется в зависимости от обратимости первичного нарушения.

При общем системном нарушении
Развитие каскада коагуляции может сопровождать многие заболевания. Речь идет о тщательном контроле в случае возможного панкреатита, гемолитической анемии, гипертермии, бронхопневмонии, состоянии шока, коликов, а также инфекционного перитонита у кошек, гепатита и т.д. Частичное обследование осуществляют путем подсчета количественного содержания тромбоцитов, времени активированного цефалина и temps de Quick. В случае результатов, указывающих на нарушение, следующим этапом будет выявление ПДФ и оценка АIII. Клиническое предположение является главным: нормальные показатели при биохимическом исследовании не могут исключить компенсаторную фазу ДВС.


Кровотечение может возникнуть по причине одной лишь тромбоцитопении, если количество кровяных пластинок ниже 30×109 на один литр (Godeau B., Bierling P., 1997). Оценку плазматической коагуляции и функции тромбоцитов проводят при геморрагическом синдроме, ассоциирующемся с умеренной тромбоцитопенией. Для этого определяют время кровотечения из слизистой преддверия ротовой полости (в области щек), учитывая, что в норме оно должно быть менее пяти минут.

За исключением обширной геморрагии или сопутствующей гемопатии, количество эритроцитов при ДВС существенно не изменяется. Морфологическое обследование эритроцитов под микроскопом имеет большое значение: шизоциты, кератоциты или клетки в форме каски часто наблюдают вследствие фрагментации эритроцитов. Это объясняется тем, что филаменты циркулирующего фибрина адгезируются на эритроцитах и буквально отсекают часть их мембраны при пассаже в системе микроциркуляции, провоцируя тем самым изменение морфологии. Во всяком случае, такие аномалии и фрагментация эритроцитов не являются патогномоничным признаком ДВС. Их можно обнаружить при анемии с тельцами Гейнца, а также при анемии, вызванной дефицитом железа и аномалиями структур сердца и сосудов (например, при гемангиосаркоме) (Slappendel R.J., 1988). При ДВС плазматическую коагуляцию определяют по temps de Quick (экзогенный путь), времени цефалина с активатором (эндогенный путь) и времени тромбина (общий путь), которое возрастает более чем на 25% в сравнении с контролем. Это увеличение является вторичным, связано с поглощением сывороточных факторов коагуляции и снижением их концентрации (фибриногена и факторов V и VIII) (Green R.A., 1995). Время активации цефалина увеличивается в большей степени, чем temps de Quick. Тем не менее, иногда время плазматической коагуляции соответствует норме, в частности при хроническом течении ДВС с компенсаторной продукцией факторов коагуляции печенью. Продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) легко определяют в условиях лаборатории методом полуколичественной агглютинации, который применяют в гуманитарной медицине. Определение ПДФ относительно достоверно у собаки и лошади. Существуют трудности в интерпретации данного показателя у кошки, так как он может быть нестабильным и варьируется (Slappendel R.J., 1988). Относительно специфичным считают количественный показатель в пределах 10-20 мкг/мл (Dossin O., 1995; Furic F., Heripret D., Olivry T., 1992). Увеличение ПДФ до 40 мкг/мл при ДВС является патогномоничным (Lassen E.D., Swardson C.J., 1995). Такое увеличение при внезапном появлении фибринолиза в дифференциальной диагностике классифицируется как первичный фибринолиз (недостаточно документированное заболевание в ветеринарной медицине) (Furic F., Heripret D., Olivry T., 1992; Green R.A., 1995). Феномен может быть также при выраженной недостаточности печени (нарушение элиминации ПДФ) (Green R.A., 1995) или тромбоэмболии. Активный фибринолиз ведет к гипофибриногенемии, редко наблюдаемой у лошади, потому что фибриноген быстро синтезируется печенью в ответ на острую воспалительную реакцию (Furic F., Heripret D., Olivry T., 1992; Lassen E.D., Swardson C.J., 1995). Общий фибриноген наиболее часто снижен у собаки, но оказалось, что он может быть в пределах физиологической нормы при остром воспалительном или хроническом течении заболевания, в процессе которого его продукция превышает избыточное потребление. Определение концентрации антитромбина III очень широко используется для постановки диагноза на ДВС и позволяет ориентироваться при лечении и прогнозе заболевания (Bateman S.W., Mathews K.A., Abrams-Ogg F.G.G., 1998; Green R.A., 1995). Антитромбин III формирует неактивный комплекс с тромбином и факторами коагуляции, которые затем элиминируется печенью. Пониженный уровень циркулирующего АIII является специфическим диагностическим элементом на ДВС. Более 80% подверженных заболеванию собак (Green R.A., 1995) и свыше 50% лошадей (при исследовании на ДВС, ассоциированный с коликами) АIII существенно снижен (Welch R.D., Watkins J.P., Taylor T.S., Cohen N.D., Carter G.K., 1992). В исследовании, опубликованном Thomas J.S., Green R.A., 1998, все кошки, подверженные ДВС, имеют снижение АIII. При этом выявление АIII более чем на 50% по сравнению с нормой является негативным элементом в прогнозе заболевания (Welch R.D., Watkins J.P., Taylor T.S., Cohen N.D., Carter G.K., 1992). Другие наиболее точные методы для постановки диагноза в настоящее время используются в гуманитарной медицине, но они не отработаны для домашних животных. Определение количества специфических пептидов прокоагулирующей и фибринолитической активации, а также потребления ингибиторов позволяют наиболее рано определить наличие ДВС у человека.

Диагноз на ДВС в ветеринарной медицине зависит от ассоциации составляющей клинического состояния пациента (кровотечение, сопутствующие заболевания, предрасполагающие к ДВС) и аномалий, выявляемых у него методами лабораторного исследования.

Таким образом, мы считаем, что трехкратное исследование, свидетельствующее о нарушении количества тромбоцитов, времени коагуляции, ПДФ, а также снижении АIII, фибриногена и изменении морфологии эритроцитов необходимы для постановки диагноза на ДВС (Bateman S.W., Mathewc K.A., Abrams-Ogg A.G.G., 1998) Совокупность результатов лабораторного исследования позволяет дифференцировать ДВС от других коагулопатий (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение аномалий при дополнительном исследовании в случае ДВС и нарушении гемостаза, часто встречающемся у домашних животных.
ПДФ — продукты деградации фибрина и фибриногена; + увеличение; — снижение, 1 — антитромбин III снижается при выраженном нарушении печени; 2 — элиминация ПДФ может запаздывать при выраженном нарушении печени; 3 — некоторые аномалии эритроцитов могут выявляться при нарушениях печени в сиблированных клетках.

Тромбо-цитопения Тромбо-цитопатия Антивитамин К Гемофилия Недостаточность
печени
ДВС
Подсчет
тромбоцитов
норма норма норма норма
Время
кровотечения
из десны
+ + норма норма норма +
Время
активированного
цефалина
или каолина
норма норма + 2е + +
Temps de Quick норма норма +1e норма + +
Время тромбина норма норма + 3е норма + +
Антитромлин III норма норма норма норма 1
ПДФ норма норма норма норма норма или +2 +
Морфологи
эритроцитов
норма норма норма норма норма или
нарушения3
нарушения

 

Лечение

Лечение ДВС нуждается в корректировке пусковых факторов. Если этого не происходит, несмотря на применение симптоматической терапии продолжается активация процессов коагуляции. Хронический и слабовыраженный ДВС синдром при ликвидации первопричины может самоустраняться спонтанно. Цель терапевтического вмешательства заключается в элиминации причины заболевания, обеспечении нормального функционирования АIII, торможении каскада плазматической коагуляции и агрегации тромбоцитов, а также в адаптации поддерживающего лечения к каждому случаю (приложение 3). Иногда бывает трудно применить быстрое и эффективное лечение и устранить пусковой элемент, в частности при неоплазии или воспалительном процессе, например инфекционном перитоните у кошки. По данным авторов (Bateman S.W., Mathewc K.A., Abrams-Ogg A.G.G., 1998; Doliger S., 1996; Furic F., Heripret D., Olivry T., 1993) новообразования являются одной из причин развития ДВС у собаки. Гемангиосаркомы, первичные новообразования печени или метастазы, лимфомы, миеломы и карциномы наиболее часто участвуют в данном процессе (Doliger S., 1996). Обнаружение сопутствующей ДВС усугубляют прогноз заболевания. Лечение злокачественных новообразований (хирургия, химиотерапия, радиотерапия и т.д.) должны проводиться быстро после начала специфического лечения ДВС.

Приложение 3. Алгоритм лечения ДВС.


1. Элиминировать факторы развития заболевания
Факторы развития данной патологии должны быть устранены и подвержены лечению как можно быстрее, эффективность лечения и определяет состояние ДВС.

2. Поддерживать состояние нормальной гидратации
Необходимо внутривенно ввести катетер и назначить инфузионную терапию, чтобы скорректировать дегидратацию, восстановить электролитный и кислотно-щелочной баланс, вывести пациента из состояния шока.

3. Тормозить внутрисосудистую коагуляцию
* Гепарин: 5-10 МЕ/кг каждые восемь часов.
100-200 МЕ/кг каждые восемь часов, если нет улучшения.

Эффективность проявляется улучшением общего состояния и нормализацией времени коагуляции при дозе гепарина ниже на 150 МЕ/кг ранее назначаемой.

* Назначение крови:
Цельная кровь 10-20 мл/кг.
Свежая или свежая замороженная плазма 6-10 мл/кг 1-2 раза/сутки.
Гемотрансфузию назначают животному по необходимости, но следует иметь в виду, что она должна содержать АIII, также факторы коагуляции и иногда тромбоциты или эритроциты.

4. Поддерживающая терапия и профилактика осложнений
Оксигенотерапия, антибиотикотерапия, контроль за температурой, гигиена, анальгезия, мониторинг жизненных показателей (сердечно-сосудистая система, респираторный аппарат и почки).


Лечение ДВС, возникающее вследствие гиповолемического шока или септицемии, может увенчаться успехом (Slappendel R.J., 1988) в связи ее обратимостью после специфического лечения (инфузионная терапия, антибиотикотерапия и т.д.). Поддерживающая инфузионная терапия является основным элементом для обеспечения выживаемости животного, подверженного острому течению ДВС. Инфузия изотоническим раствором позволяет восстановить объем в системе гемоциркуляции, избежать микрообструкции вследствие тромбирования и венозного стаза, скорректировать дегидратацию, метаболический ацидоз, снизить концентрацию факторов коагуляции (Furic F., Heripret D., Olivry T., 1992). Назначение инфузий основано на определении состояния гидратации, электролитного состава и кислотно-щелочного равновесия в организме животного. В случае необходимости инфузионные растворы должны быть обогащены бикарбонатом натрия и хлоридом калия. Назначение гипертонических или коллоидных растворов (декстраны, гидроксиэтиломедоны) может оказаться необходимыми для обеспечения гемодинамических параметров в случае пребывания пациента в состоянии тяжелого шока.

Оксигенотерапию назначают, когда у животного выявляют вторичные респираторные нарушения, вызванные тромбоэмболией легких, в случае первичного нарушения респираторного аппарата (гнойная бронхопневмония), а также при выраженной анемии. Подачу кислорода осуществляют через маску, носовой зонд или путем помещения животного в герметичную камеру.

Применяют и другие способы паллиативного лечения, например антибиотикотерапию при бактериальной инфекции, регулирование температуры (подогрев или охлаждение), анальгезию. Необходим очень четкий контроль состояния пациента, так как оно может быстро ухудшаться, даже если кажется стабильным. Оценка артериального и висцерального венозного давления, а также содержания газов в крови и мочеотделения (через зонд и закрытую систему мочесборника) — необходимые элементы, которые используют, несмотря на сложность в организации при рутинной клинической практике.

Одним из ключевых моментов специфического лечения является применение АIII. Он содержится в свежей крови, свежей или замороженной плазме (назначают из расчета 10-20 мл/кг в/в). При хранении плазмы в замороженном виде АIII остается стабильным в течение года. Свежую кровь используют при дефиците эритроцитов и тромбоцитов.

Гепарин также применяют при специфической терапии ДВС. Было предложено несколько схем назначения данного препарата. Минимальную терапевтическую дозу (5-10 МЕ/кг 3 раза в сутки) и низкую дозу «low dose» (75-200 МЕ/кг 3 раза в сутки) применяют при слабо выраженных симптомах заболевания. Средняя (300-500 МЕ/кг три раза в сутки) и высокая — (750-1000 МЕ/кг 3 раза в сутки) дозы исплользуются при выраженных тромбоэмболической или геморрагической манифестациях. Гепарин преимущественно назначают подкожно или внутривенно. Он также может быть введен в плазму за 30 минут до начала трансфузии, что обеспечивает формирование активного комплекса АIII-гепарин в условиях in vitro. Он полностью теряет активность, если пороговая концентрация АIII у животного ниже физиологической нормы на 40% (Green R.A., 1995), а также в случае выраженного метаболического ацидоза или неадекватной перфузии тканей. Терапия гепарином противопоказана на период проведения операции (предпочтительнее вводить кровь или плазму вплоть до конца хирургического вмешательства).

Эффективность лечения всегда трудно оценить, потому что нормализация времени коагуляции маскируется увеличением концентрации назначаемого гепарина. Некоторые авторы рекомендуют применять низкие дозы препарата (75 МЕ/кг 3 раза в сутки), который не оказывает существенного влияния на время коагуляции, но в тоже время позволяет оценить улучшение ДВС через нормализацию биохимических показателей (Slappendel R.J., 1988). На человеке было показано, что назначение минимальных терапевтических доз гепарина также эффективно при лечении острого течения ДВС, как и назначение более высоких его доз.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) были предложены для лечения ДВС у некоторых видов животных. НПВС снижают агрегацию тромбоцитов и продукцию медиаторов воспалегния (простагландины), а также вызывают анальгезию. Флюниксин меглумин (flunixine meglumine, Finadine) из расчета 0,25 мг/кг также можно применять для лошадей, например во время коликов. Для собак некоторые авторы предлагают назначение аспирина (5-10 мг/кг утром и вечером) (Nelson R.W., Couto C.G., 1998). Однако какого-либо специального исследования в отношении НПВС с целью выявления их значимости при лечении ДВС у домашних животных не проводили. В связи с этим их можно использовать лишь эмпирически и с осторожностью, в виду их побочных эффектов (изъязвления желудочно-кишечного тракта и почечная недостаточность). Противовоспалительные стероидные препараты для лечения ДВС не рекомендуют, потому что они снижают активность мононуклеарных фагоцитов и, воздействуя на катехоламины, потенцируют вазоконстрикцию. Их применение может иметь место в случае необходимости проведения специфической терапии первичного заболевания (например, аутоиммунная гемолитическая анемия).

 

Заключение

Знания в отношении ДВС за последнее время значительно эволюционировали, но методы диагностики и лечения остались на прежнем уровне. Смертность по-прежнему высокая! Такая ситуация объясняется тяжестью первичных заболеваний и методами диагностики, которые в ветеринарной медицине запаздывают (поздняя консультация пациентов, слабая доступность методов лабораторного исследования и т.д.). Кроме того, отсутствует специфическое лечение ДВС. Согласно данным литературы, общая смертность варьирует в пределах 50-78% (Bateman S.W., Mathews K.A., Abrams-Ogg A.C.G., 1998), поэтому прогноз всегда сдержанный и сомнительный.

В настоящее время ведутся научные исследования в отношении синдрома генерализованной воспалительной реакции. Возможно, будут разработаны диагностические тесты, обеспечивающие раннее выявление феноменов гиперкоагуляции. Определение фибронектина, D-димера (продуктов специфической деградации фибрина) или активированных тромбоцитов в настоящее время недоступно в рутинной клинической практике и заимствовано из гуманитарной медицины, либо используется в рамках экспериментальных исследований. С другой стороны, новые подходы в лечении могут появиться значительно быстрее. В гуманитарной медицине уже используют три категории лекарственных препаратов: ингибиторы эндотоксинов и медиаторов, отвечающих за воспаление; ингибиторы системы коагуляции и тромбоцитов. Это Анти-TNF антитела или антифакторы тканевой природы, активированный протеин С или тромбомодулин, а также ингибиторы фактора активации тромбоцитов (Wels D.J., Rachid J., 1998), возможно в ближайшее время пополнят часть нашего терапевтического арсенала в лечении СГВР и ДВС.


Основные положение
— Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВС) — это сложный патологический феномен, проявляющийся клинически вследствие ассоциаций противоречий состояния повышенной коагуляции и геморрагического синдрома.

— Клиническая картина варьируется в зависимости от острого или хронического компенсаторного и декомпенсированного течения заболевания. У кошки ДВС встречается редко, и его клинические манифестации часто протекают дискретно, преобладает хроническое течение (Couto C.G., Hammer A.S., 1994).

— Биохимического исследования, позволяющего поставить точный диагноз, к сожалению нет. Следовательно, клиническое предположение о наличие ДВС подтверждают на основании совокупности симптомов и результатов лабораторного анализа.

— Принято считать, что три результата исследования образца, свидетельствующие о нарушении тромбоцитов, времени коагуляции, ПДФ, АIII, фибриногена и морфологии эритроцитов, необходимы для постановки диагноза на ДВС (Bateman S.W., Mathews K.A., Fbrams- Ogg A.C.G., 1998)


СВМ № 4/2003

 

Подпишитесь на наш телеграм-канал и получайте важные отраслевые новости в удобном для вас формате.
Оценить материал
Нравится
Нравится Поздравляю Сочувствую Возмутительно Смешно Задумался Нет слов
4
Теги

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Подписка на новости

* - поля, обязательные для заполнения
Нажимая на кнопку, вы даете согласие на обработку своих персональных данных согласно 152-ФЗ. Подробнее
Close