Роман Леонард, Президент Российского научно-практического общества ветеринарных нефрологов и урологов, руководитель Ветеринарного нефрологического центра, г. Челябинск. E-mail: romana74@mail.ru.
В статье использованы фото автора.
Введение
Хронические гломерулонефриты (ХГН) широко распространены среди домашних животных во всём мире. У кошек они встречаются значительно чаще, чем у собак, и являются превалирующей причиной развития хронической почечной недостаточности (ХПН) и хронической болезни почек (ХБП).
ХГН — это группа этиологически разнородных воспалительных заболеваний, характеризующихся первоначальным (у собак) или даже пожизненным (у кошек) иммуноопосредованным поражением клубочкового аппарата почки с последующим активным вовлечением в патологический процесс тубулоинтерстиция. ХГН может быть как исходом острого, так и первично-хроническим, если этиопатогенетическое воздействие слабо выражено, но продолжительно по времени. При ХГН всегда наблюдается двустороннее поражение почек.
ХГН характеризуются непрерывным прогрессированием, даже если этиологический фактор давно элиминирован из организма, и рано или поздно приводят к склерозированию почечной паренхимы.
К особой форме ХГН относится диабетическая нефропатия (ДН). Она является следствием процессов гиперфильтрации в гломерулах, вызванных воздействием избытка глюкозы и продуктов её метаболизма на фильтрационный аппарат почки.
Одним из ведущих патогенетических факторов развития всех форм ХГН, возникающим в ответ на повреждение фильтрационного барьера, является эндотелиальная дисфункция (ЭД) первичной микрокапиллярной сети почек, приводящая к: нарушению релаксационных свойств афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериол клубочка; инициации и поддержанию эндотелиальными клетками микрокапиллярных петель клубочка процессов воспалительной пролиферации и фатальной репарации, а также усилению их вазоконстрикционной, протромбогенной, проатерогенной и оксидативной активности [11, 15, 16].
Названные процессы при большинстве форм ГН протекают непропорционально интенсивно поражению, негативно влияют на гломерулярную гемодинамику и не способны восстановить структурную целостность повреждённых участков. Со временем они сами становятся причиной дальнейшего прогрессирования заболевания и его хронизации.
Отличительной особенностью патогенеза ХГН у собак является то, что на смену инициирующей роли иммуноопосредованного воспаления достаточно быстро приходят другие механизмы прогрессирования: гиперфильтрация, воспалительная пролиферация, фатальная репарация, склерозировние и так далее. У кошек по не вполне понятным на сегодняшний день причинам аутоиммунные и гипериммунные механизмы в патогенезе ХГН сохраняются в той или иной степени на протяжении практически всего почечного континуума. Это является причиной того, что ХГН с выходом в ХБП являются наиболее частой причиной гибели кошек, не достигших физиологической старости.
На сегодняшний день ХГН — это неизлечимые патологии, рано или поздно проводящие к развитию ХПН и ХБП. Корректно подобранное нефропротективное лечение может значительно замедлить скорость течения патологических изменений, но пока не способно купировать их полностью. Не последняя роль в этом принадлежит необратимости патологических процессов, инициированных ЭД.
Кровоснабжение почек и роль их «эндокринного дерева» в норме и при патологии
Почки — это парный орган, важнейшим структурообразующим и функциональным элементом которого являются микрокапиллярные сосуды. Микроциркуляция крови не только обеспечивает их жизнедеятельность, но и является неотъемлемым звеном в процессе мочеобразования. Совокупность афферентных и эфферентных артериол (сосуды мышечного типа) и сосудистых петель клубочка образует первичную микрокапиллярную сеть почки, а артериолы и венулы, оплетающие канальцы, — вторичную, или перитубулярную. До 25% крови от сердечного выброса (лучше не кровоснабжается даже миокард, находящийся в состоянии максимальной стимуляции) проходит через сосуды этого относительно небольшого парного органа.
Особое строение микрокапиллярных петель клубочка позволяет им фильтровать первичную мочу. А афферентные и эфферентные артериолы, меняя диаметр своего просвета, способны эффективно поддерживать достаточное для этого процесса внутриклубочковое давление в широком диапазоне системного1. Кроме того, совокупность прямых артериол и венул юкстамедуллярных (также называемых длинными или околомозговыми) нефронов может играть роль шунта, пропускающего избыток крови при излишнем кровенаполнении почек.
Примечание
1 Диаметр приносящей артериолы клубочка в норме в два раза больше, чем выносящей. Кроме этого, выносящая артериола всегда находится в состоянии определённой вазоконстрикции. Это является одной из причин высокого кровяного давления в капиллярных петлях клубочка. При значительном изменении системного кровяного давления стабильный уровень внутриклубочкового поддерживается во многом благодаря изменению просвета приносящей артериолы, имеющей не только мощный мышечный слой, но и внутриальвеолярный валик из гладкомышечных волокон.
В регуляции внутрипочечного кровотока важнейшая роль принадлежит эндотелию, выстилающему первичную микрокапиллярную сеть почек (в клубочковых капиллярах может содержаться до 1/3 сосудистого эндотелия организма). Этот монослой клеток не только наделён барьерными свойствами, но и выполняет важнейшую функцию по поддержанию тонуса и структуры сосудов, сохранению локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки. Он также синтезирует огромное количество биологически активных веществ (БАВ), играющих первостепенную роль не только в гемодинамике, но и в иммунных реакциях и процессах репарации. Фенестрированный (окончатый) эндотелий капилляров клубочка также является неотъемлемой частью фильтрационного барьера почки.
Почки являются одним из органов, наиболее чувствительных к повреждению эндотелиальных клеток. ЭД является универсальной характеристикой, свойственной как пролиферативным, так и непролиферативным формам ХГН. Хотя степень этих поражений различна и зависит от морфологического варианта нефропатии. Та или иная степень ЭД сохраняется даже в периоды ремиссии ХГН у собак2.
Примечание
2 У кошек ремитирующее течение ХГН практически никогда не встречается, патогенез характеризуется непрерывным ухудшением почечных функций.
К основным факторам, активирующим эндотелиальные клетки почечных сосудов, относится скорость кровотока, уровень кровяного давления, тромбоцитарные факторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин), циркулирующие и/или внутристеночные нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелины, брадикинин, ангиотензин II (АТ II), а также водно-электролитный состав крови и мочи. В норме эндотелий способен аутокринными, паракринными и эндокринными способами эффективно поддерживать баланс между:
- вазоконстрикционными и вазодилятирующими факторами в зависимости от водно-электролитного состава крови и системного кровяного давления;
- тромбообразованием и тромболизисом, а также адгезией и дезагрегацией тромбоцитов в зависимости от целостности сосудистой стенки;
- пролиферативными и антипролиферативными процессами;
- воспалительными и противовоспалительными факторами;
- прооксидантными и оксидантными системами.
Фенестрированный эндотелий, кроме того, регулирует процессы мочеобразования, влияя на уровень проницаемости сосудистых петель клубочков.
Таким образом, эндотелий можно назвать рецепторно-эффекторным органом, реагирующим на различные физико-химические и нейрогуморальные стимулы, возникающие как внутри сосудов, так и приходящие извне (таблица 1). А нарушение баланса между перечисленными функциями эндотелия является значимым фактором инициации и/или поддержания течения патологических процессов в первичной микрокапиллярной сети почек и приводит к частичному или полному исключению гломерулы, а затем и всего нефрона из процессов мочеобразования.
Таблица 1. Функции и свойства эндотелия
| Высвобождение вазодилятирующих субстанций | Эндотелиальная изоформа оксида азота (eNOS), эндотелиальный фактор релаксации (ЭФР), простагландин Е2 (Pg Е2), простагландин I2 (Pg I2), брадикинин, натрийуретического пептида С-типа, эндотелиальный гиперполяризующий фактор. |
| Высвобождение вазоконстрикционных субстанций | Эндотелин-1 (Et-1) (обладает сосудосуживающими свойствами, в 10 раз превышающими таковые у АТ II; также этот пептид вызывает стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба, и стимулирует процессы пролиферации), тромбоксан А2 (TxA2), простагландин Н2 (Pg H2), Ат II, изопростаны, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, супероксидный радикал (O2). |
| Антикоагуляционные (препятствие свертыванию крови) и фибринолитические свойства и факторы | 1. Отрицательный заряд поверхности (такой же, как у тромбоцитов, что препятствует их адгезии), синтез NO, ЭФР, Pg Е2, Pg I2, тканевого активатора плазминогена (ТПА, tPA или PLAT).
2. Экспрессия на поверхности клеток тромбомодулина (интегральный мембранный белок, рецептор тромбина, участвующий в системе антикоагуляции; этот коэнзим активно ограничивает и регулирует свёртывание крови), гепариноподобных гликозаминогликанов и антитромбина III (синтезируется в основном в сосудистом эндотелии и клетках печени). |
| Синтез и экспрессия прокоагулянтных факторов | Тромбин, ингибитор активатора плазминогена-1, фактор фон Виллебранда (ФВ). |
| Иммунные свойства | 1. Представление антигенов иммунокомпетентным клеткам.
2. Секреция провоспалительных цитокинов: интерлейкинов 1, 18 (IL-1 , IL-18) (медиаторы воспаления, в т. ч. аутоиммунного и Т-клеточного иммунитета), фактора некроза опухоли (ФНО, TNF) и интерлейкина 6 (IL-6) (может выступать в роли про- или противовоспалительного цитокина в зависимости от ситуации). 3. Экспрессия на поверхности белков-хемоаттрактантов моноцитов-1 (MCP-1), молекул адгезии (VCAM-1 (васкулярная молекула клеточной адгезии 1), ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии 1, также называемая «кластер дифференцировки 54»), CD54) и селектинов. |
| Ферментативные свойства | Экспрессия на поверхности АПФ (физиологичное количество АТ II, синтезируемого при помощи этого фермента, воздействуя на свои рецепторы первого типа, поддерживает необходимый тонус сосудов, а на рецепторы второго типа — вызывает их вазодилятацию) и протеинкиназы С. |
| Регуляция роста гладкомышечных клеток (ГМК) | Секреция эндотелиального фактора роста (VEGF) и гепариноподобных ингибиторов роста. |
| Регуляция уровня факторов роста | Эндотелиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов, гепариноподобного ингибитора роста, а также АТ II, обладающего прямым пролиферативным действием на клетки клубочка. |
На начальном этапе первично-хронического ГН о степени ЭД можно судить по следующим маркерам: повышение уровней Et-1, сывороточного NO, циркулирующего ФВ (цФВ), ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), снижение уровней VCAM-1, гомоцистеина, тромбомодуллина, а также по появлению альбуминурии. Хотя степень вовлечённости этих маркеров в ЭД при различных ХГН может быть и не одинакова. На этапе протеинурии (и уж тем более воспалительного осадка мочи, а также при ХБП и всех формах острого ГН) определение маркеров ЭД нерационально (развитие нефропатии в этих случаях невозможно без выраженной ЭД).
С точки зрения патогенеза ГН, важнейшими свойствами эндотелия первичной микрокапиллярной сети почек является контроль над:
- тонусом афферентной и эфферентной артериол и активностью ренин-анигиотензин-альдостероновой системой (РААС) через экспрессию на поверхности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ);
- воспалением и продукцией воспалительных сигнальных молекул;
- реологическими свойствами крови (в т. ч. антикоагуляционными и фибринолитическими процессами);
- процессами репарации (типичными и атипичными) сосудистой стенки при её повреждении;
- пролиферацией мышечного слоя стенки афферентных и эфферентных артериол и базальной мембраны капиллярных петель;
- адгезией лейкоцитов и тромбоцитов;
- системой L-аргинин — оксида азота.
При повреждении стенки капиллярных петель клубочка, какого бы происхождения оно ни было, эндотелий первичной микрокапиллярной сети почек активно начинает продуцировать и/или высвобождать мощнейшие вазоконстрикторы, агреганты и коагулянты (см. таблицу 1) и инициирует процессы репарации сосудистой стенки.
Эти микроваскулярные реакции, хотя и имеют в целом важный биологический смысл и служат для сохранения гомеостаза организма, но, возникая и развиваясь в сосудистых петлях клубочка3, приводят к крайне негативным последствиям — внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации [2]. В последующем на степень процессов, инициированных ЭД, начинают влиять и многие гормональные факторы, в частности: предсердный натрийутретический пептид, релаксирующий фактор, связанный с эндотелием (endothelial-derived relaxing factor), простагландины, тромбоксаны, кинины, циклооксигеназа-2, протеинкиназа C-b [3, 4, 5].
Примечание
3 Кровотечение в обычном понимании при иммунном или токсическом повреждении фильтрационного барьера не наблюдается, поскольку он остаётся малопроницаемым для клеток крови. Столь выраженная реакция эндотелия в данной ситуации может быть рассмотрена как избыточная.
Хроническая ЭД, разумеется, приводит к угнетению противовоспалительных, антипролиферативных и вазодилятационных свойств эндотелия. Так, например, значительно снижаются уровень экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы и синтеза самого NO (в т. ч. из-за увеличения уровня провоспалительного цитокина — ФНО), обусловленные хроническим снижением скорости кровотока и извращением ответа сосудов на «напряжение сдвига», и другие физиологичные стимулы. На поверхности эндотелия увеличивается количество свободных радикалов, инактивирующих NO и ЭФР, а также нарушается его рецепторный аппарат (например, снижается чувствительность мускариновых рецепторов эндотелия к вазодилятационным сигналам).
Существенным следствием ЭД является и хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Дело в том, что львиная доля всего объёма РААС приходится на органы и ткани (т. н. тканевой компонент РААС) и только около 10% — на плазму крови (плазматический компонент РААС). Основная часть тканевого компонента РААС сосредоточена в эндотелии сосудов
(в т. ч. ангиотензин-превращающего фермента — АПФ4). Именно поэтому гиперактивация РААС — это непременный атрибут эндотелиальной дисфункции, а значит, и большинства ГН. А контроль над уровнем активности РААС является неотъемлемой частью нефропротективной терапии.
Примечание
4 С помощью АПФ не только образуется АТ II, но и разрушается брадикинин, обладающий рядом вазодилятационных свойств.
Также нужно отметить, что важнейшие компоненты РААС — АТ II и альдостерон — не только обладают вазоконстрикционным, гипертензивным и гиперволемическим эффектами, но и оказывают провоспалительное и пролиферативное (прямое и опосредованное) действие на резидентные клетки клубочка. Последнее проявляется (гистоморфологически) в виде гиперклеточности и гипертрофии гломерулы и значимо усугубляет нарушения гемодинамики в клубочке, вызванные ЭД, или даже может привести к полному прекращению кровотока в нём.
Внутриклубочковая гипертензия и её роль в дебюте хронических ГН
Непосредственной механической причиной внутриклубочковой гипертензии является выраженная вазоконстрикция эфферентной артериолы гломерулы на фоне нормального тонуса или даже дилятации приносящей. Определенную роль в этом процессе могут играть и клетки мезангия5, способные под воздействием веществ, обладающих вазоконстрикционными свойствами (в т. ч. и АТ II), уменьшать площадь капиллярных петель.
Примечание
5 Мезангиальные клетки имеют большое число отростков, в которых обнаружены пучки микрофиламентов, содержащих актин и миозин. Отростки прикрепляются к гломерулярной базальной мембране, а также контактируют с эндотелием капиллярных петель и друг с другом. Мезангиальные клетки не только обеспечивают равномерное распределение гидравлического давления на капиллярную стенку, но и способны существенно менять диаметр просвета капиллярных петель клубочка.
Прессорное воздействие внутриклубочковой гипертензии оказывает негативное влияние на стенки фильтрационного барьера и приводит к повышению проницаемости базальных мембран и щелевых диафрагм (расположенных между цитоподиями подоцитов) эндотелия капилляров клубочков сначала для альбуминов, а затем и для крупных белковых молекул — глобулинов. Итогом этого являются не только выраженная ЭД, но и процессы, крайне негативно отражающиеся на функционировании нефрона в целом. Во-первых, избыточное количество белка попадает в первичную мочу. Вследствие чего возникает белковая интоксикация канальцевого эпителия, приводящая к уменьшению или даже полному истощению энергетических запасов образующих его клеток. Дело в том, что реабсорбция необходимых для жизнедеятельности организма веществ (в первую очередь белков) является приоритетной для канальцевого эпителия. И осуществлять этот процесс он будет даже в ущерб собственным потребностям в энергии. В итоге развивается дистрофия и атрофия эпителия канальцев, а в последующем и склероз его базальной мембраны. Также резко снижается способность канальцевого аппарата к концентрации мочи.
Во-вторых, белки и липиды (порозность фильтрационного барьера для них также возрастает) начинают откладываться в межкапиллярном пространстве, стимулируя пролиферацию и гипертрофию клеток мезангия (уже и без того спровоцированную хроническим персистированием в них циркулирующих иммунных комплексов) и расслоение капиллярных петель. Гистоморфологически эти процессы описываются как гиперклеточность, гипертрофия и дольчатость (лапчатость) клубочка. Также белковые депозиты сегментарного («полулуния») или циркулярного вида могут откладываться под капсулой Боумена-Шумлянского (фото 1, 2). Всё это приводит как к механическому сжатию капиллярных петель, так и окклюзии клубочка в целом, нарушает трофику этих и близлежащих ренальных структур и существенно ограничивает процессы фильтрации мочи.
Одним из наиболее тяжёлых исходов описанных процессов является спадание и, как следствие, слипание капиллярных петель клубочка, приводящее к полному прекращению кровотока в нём (фото 3).
Фото 1. Кошка 5 лет. Корковый слой почки. Гиперклеточность и гипертрофия гломерул. Пролиферация и гипертрофия клеток нефротелия (париетального листка капсулы Боумена) — клеточные депозиты («полулуния») в капсуле Боумена. Гематоксилин-эозин х400.
Фото 2. Кошка 7 лет. Корковый слой почки. Лапчатость гломерулы. Пролиферация и гипертрофия клеток нефротелия (париетального листка капсулы Боумена) — клеточные депозиты («полулуния») в капсуле Боумена. Гематоксилин-эозин х400.
Фото 3. Кошка 11 лет. Корковый слой почки. Спадание и слипание капиллярных петель. Расширение мочевого пространства. Дистрофия канальцевого эпителия. Атрофия нефротелия. Гематоксилин-эозин х400.
Т. о. гломерулярная гиперфильтрация сама по себе является значимым фактором патогенеза ХГН и стремительно провоцирует появление следующего этапа в их течении — стадии снижения СКФ.
Механизмы патогенеза нефропатий на этапе снижения СКФ. Фатальная репарация
Механизмы прогрессирования ХГН на этапе снижения СКФ является многофакторными и включают в себя все системы гемостаза, а также изменения в почечной, внутриклубочковой и, возможно, системной гемодинамики с вовлечением в процесс большого числа вазоактивных веществ, продуцируемых как в самой почке (фенестрированным эндотелием, юкстагомерулярным аппаратом), так и поступающих из других частей организма.
Под их воздействием происходит выраженное сужение как эфферентной, так и афферентной артериолы клубочка, инициируются и поддерживаются процессы агрегации тромбоцитов и тромбообразования. Почти все резидентные клетки гломерулы (за исключением подоцитов) начинают интенсивно гипертрофироваться и/или пролиферировать. Эти процессы дополнительно повреждают целостность и нормальную проницаемость фильтрационного барьера и ещё больше активируют вазоконстрикционные механизмы эндотелия. СКФ продолжает прогрессирующе снижаться.
Не последнюю роль в патогенезе ГН играют и мезангиальные клетки. Они способны к фагоцитозу корпускулярных частиц, включая коллоиды, макромолекулы и иммунные комплексы, а также к интенсивному синтезу компонентов мезангиального матрикса (располагающегося между капиллярными петлями). Эти клетки принимают активное участие (часто непропорционально активное) в защитных реакциях при гломерулярных заболеваниях как иммунной, так и неиммунной природы. В ответ на повреждающие факторы они могут синтезировать многочисленные медиаторы воспалительных реакций, включая цитокины, а также ростовые факторы, определяющие необратимость и фатальность дальнейших пролиферативных и репаративных процессов в гломеруле.
Также нужно особо подчеркнуть то, что гломерулярные и мезангиальные реакции на повреждение чаще всего избыточны и становятся основным фактором прогрессирования и поддержания процесса в состоянии circulus vitiosus6. И к определённому моменту преобладающими процессами в клубочках становятся процессы склерозирования, которые носят для них необратимый характер. Кроме того, уже на этапе протеинурии тубулярный, а позже и тубулоинтерстициальный компоненты начинают вносить в прогрессирование почечной недостаточности даже более весомый вклад, чем собственно гломерулярный.
Примечание
6 Порочный круг (лат.), цепь патологических изменений, связанных между собой причинно-следственными отношениями так, что одно из следствий патологического процесса становится причиной дальнейшего развития этого процесса.
Особенностью ХГН у собак является то, что не столько первичный повреждающий фактор (к моменту снижения СКФ уже, как правило, полностью элиминированный из организма), сколько разнообразие и интенсивность гломерулярных реакций, а также активность воспалительных и противовоспалительных факторов почки определяют интенсивность и характер его развития.
У кошек ситуация осложняется тем, что первичный повреждающий фактор (различные вирусные АГ), инициирующий каскад реакций, в конечном итоге приводящих к повреждению фильтрационного барьера и к ЭД, в течение всей жизни постоянно присутствует в организме в достаточно высоких титрах. Этим же обстоятельством можно объяснить также то, что у кошек при ХГН корковый слой почки значительно интенсивнее инфильтрируется агранулоцитами7, чем у собак (фото 4). Моноциты и лимфоциты, привлекающиеся для утилизации ЦИКов и продуктов деградации структурных элементов паренхимы, также привносят в область поражения большое количество воспалительных сигнальных молекул (в основном провоспалительных цитокинов) и тем самым значительно усугубляют течение нефропатии. Это также является одной из причин того, что ХГН с выходом в ХБП гораздо чаще диагностируются у кошек, чем у собак.
Примечание
7 Лейкоцитурия далеко не всегда является признаком инфекционных заболеваний почек (пиелонефритов, пионефрозов). Для подтверждения диагноза необходимо выделение субпопуляций лейкоцитов в окрашенном мазке, полученном из осадка мочи. Преобладание в нем агранулоцитов говорит скорее об аутоиммунном или гипериммунном характере процесса, а гранулоцитов — об инфекционном. В последнем случае для подтверждения диагноза необходимо отправить мочу на бактериологический анализ.
Фото 4. Кошка 16 лет. Корковый слой почки. Гломерулосклероз. Очаговая перигломерулярная инфильтрация агранулоцитами. Дистрофия и атрофия канальцевого эпителия. Гематоксилин-эозин х400.
Таким образом, для многих форм ХГН важнейшим первичным повреждающим фактором являются процессы иммунного (ауто- или гипериммунного), приводящие в конечном итоге к нарушению целостности фильтрационного барьера почки. Это, в свою очередь, запускает процессы репарации (инициатором или, по крайней мере, важнейшим участником которых является фенестрированный эндотелий), идентичные для любых других сосудов в организме, с активным вовлечением в них всех кровесвёртывающих систем и факторов организма. Но проблема заключается в том, что механизмы восстановления целостности, характерные для сосудистой системы в целом и призванные купировать кровопотерю, в капиллярных петлях клубочка приводят к необратимому исключению части фильтрационного барьера из мочеобразования и при достаточной распространенности процесса могут приобретать для почки роковой характер.
Ситуация усугубляется ещё и тем, что перечисленные процессы неразрывно связаны с извращением механизмов регуляции воспаления из-за: хронической гиперактивации системы гемостаза в результате длительного (у собак) или даже постоянного (у кошек) микротромбообразования и, как следствие, микронекротизирования в капиллярных петлях; выраженной (особенно у кошек) агранулоцитарной инфильтрацией коркового слоя и интенсивной адгезии лимфоцитов и тромбоцитов к повреждённым участкам фильтрационного барьера; воспалительной пролиферацией и гипертрофией мезангиоцитов и накоплением мезангиального матрикса.
Всё это приводит к тому, что изначально защитный механизм ограничения очага повреждения приобретает вид разлитой воспалительной пролиферации, а распространение повреждения гломерулярных, а затем и почечных структур в целом начинает носить неконтролируемый и неуклонно прогрессирующий характер.
Поэтому хроническая гиперактивация системы гемостаза и процессы репарации в капиллярных петлях клубочка, умноженные на неконтролируемую воспалительную пролиферацию и приводящие в итоге к исключению части или даже всего нефрона (из-за выраженного тубулоинтерстициального компонента) из мочеобразования, могут быть названы процессами фатальной репарации почечной паренхимы. Финальным этапом фатальной репарации является гломеруло- и нефросклероз (схема 1).
Ситуация усугубляется также и тем, что колоссальные компенсаторные возможности почек длительное время не позволяют проявляться большинству нефропатий клинически и диагностируются у животных в подавляющем числе случаев только на азотемическом этапе почечного континуума , когда этиопатогенетическое лечение невозможно, а симптоматическая и/или заместительная терапия не способны значимо повлиять на качество жизни пациентов и их хозяев.
Схема 1. Роль ЭД в процессах фатальной репарации в почечной паренхиме и развитии ХБП.
Диабетическая нефропатия
Ведущим этиопатогенетическим механизмом при диабетической нефропатии (ДН) у собак и кошек является ситуация, при которой почки вынуждены метаболизировать и экскретировать значительно большее количество продуктов обмена веществ, чем это физиологически определено. У человека само по себе наличие сахарного диабета увеличивает вероятность необратимого ухудшения функции почек в 12 раз. У животных ситуация может значительно осложняться ещё и тем, что эффективный контроль нормального уровня глюкозы в крови часто бывает затруднён. А следует учитывать, что не столько гипергликемия сама по себе, сколько резкие колебания её уровня (даже до нормальных значений) и являются наиболее значимым фактором в патогенезе диабетической нефропатии. В дальнейшем прогрессировании ДН имеют ключевое значение следующие механизмы: внутриклубочковая гипертензия и как следствие гиперфильтрация, возникающие в результате резкого расширения афферентной артериолы (под воздействием избытков глюкозы, глюкагона, простациклиниа и оксида азота), при одновременном спазме выносящей (за счёт активации локально-почечного синтеза АТ II, эндотелина -1 и катехоламинов); дисфункция фенестрированного эндотелия и продукция им вазодилятаторов.
Исследования, проведённые на лабораторных животных, позволили доказать, что прежде всего гемодинамические, а не метаболические нарушения инициируют развитие ДН. [6, 7]. Течение ДН значительно усугубляется и прямым токсическим воздействием продуктов гликозилирования на канальцевый аппарат (которое особенно возрастает при колебании уровня гликемии), а также протеинурией, являющейся прямым следствием гиперфильтрации. Всё это вызывает снижение и даже полное истощение энергетических запасов клеток канальцевого эпителия и их последующую дистрофию и атрофию.
Таким образом, ДН можно рассматривать как модель чистого гиперфильтрационного ХГН, при котором создаются условия для реализации действия механизмов, приобретающих значение в дальнейшем — ЭД и прогрессирующий тубулоинтерстициальный нефрит. Поэтому у животных с диагнозом СД важнейшим лечебным мероприятием, после нормализации уровня глюкозы (инсулино- и диетотерапия), может быть названа нефропротективная терапия, направленная на стабилизацию СКФ и замедление процессов фатальной репарации в клубочках. Своевременное и адекватное лечение ДН необходимо уже потому, что именно это осложнение является очень частой причиной гибели животных с СД.
Заключение
Эндотелий первичной микрокапиллярной сети играет важнейшую роль не только в поддержании внутреннего гомеостаза почек, но и осуществляет и/или регулирует большое число их функций. Также сегодня можно с уверенностью сказать, что он является обязательным участником иммуновоспалительных, воспалительно-гемостатических и гормонально-гемодинамических механизмов прогрессирования как ХГН, так и большинства других нефропатий. Поэтому коррекция его работы должна являться неотъемлемой частью нефропротективной стратегии.
Список литературы
1. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373–6.
2. Cherney D.Z., Sochett E.B., Lai V et al. Renal hyperfiltration and arterial stiffness in humans with uncomplicated type 1 diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 2068–2070.
3. Premaratne E., MacIsaac R.J., Tsalamandris C. et al. Renal hyperfiltration in type 2 diabetes: effect of age-related decline in glomerular filtration rate. Diabetologia 2005, 8: 2486–2493.
4. Sabatini S., Kurtzman N.A. Role of hyperfiltration in the pathogenesis of diabetic nephropathy. In: Sharma S. Prabhakar (ed). Advances in Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. New York, NY: Nova Science Publishers, Inc., 2011, 21–48.
5. Cherney D.Z., Sochett E.B. Evolution of renal hyperfiltration and arterial stiffness from adolescence into early adulthood in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 1821–1826.
6. Zatz R., Meyer T.W., Rennke H.G. et al.Predominance of hemodynamic rather than metabolic factors in the pathogenesis of diabetic glomerulopathy. Proc Natl Acad Sci USA, 1985, 82: 5963–5967.
7. Brenner B.M., Meyer T.W., Hostetter T.H. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N Engl J Med. 1982, 307: 652–659.
8. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C. et al. Role of microvascular endothelium in progressive renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. V. 13, 806–816.
9. Lan H.Y., Nicolic-Peterson D.J., Atkins R.S. Initiation and evolution of intersticial leukocytic infiltration in experimental glomerulonephritis // Kidney Int. 1991. V. 40, 425–433.
10. Marcus A.L., Safier L.B., Broekman N.J. Thrombosis and in-flammation as multicellular processes: significance of cell-cell interactions // Thromb. Haemost. 1995. V. 74. № 1, 213–217.
11. O’Riordan E., Chen J., Brodsky S. et al. Endothelium cell dysfunction: the syndrome in making // Kidney Int. 2005. V. 67, 1654–1658.
12. Rabelink T.J., Zwaginga J.J., Koomans H.A., Sixma J.J. Thrombosis and hemostasis in renal disease // Kidney Int. 1994.
13. Синяченко О.В., Зяблицев С.В., Чернобривцев П.А. Эндотелиальная дисфункция при гломерулонефрите. Новый мир, 2006. 152.
14. Меншутина М.А., Панина И.Ю., Смирнов А.В. и соавт. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической болезнью почек.// Нефрология. 2004. Т.8, приложение 2, 75–78.
15. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction.// J Am Soc Nephrol. 2004. Vol. 15, 1983–1992.
16. Szmitko P.E., Wang C., Weisel R.D. et al. Biomarkers of vascular disease linking inflammation to endothelial activation.// Circulation. 2003. Vol. 108, 2041.
17. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Рамеева А.С. и др. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите // Терапевт арх. № 6. 2007, 10–15.
18. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C. et al. Role of microvascular endothelium in progressive renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. V. 13, 806–816.
19. Anderson S., Kennefick T.M., Brenner B.M. Renal and systemic manifestations of glomerular diseases The Kidney / Eds. B.M. Brenner, F.C. Rector. Philadelphia: Saunders, 1996. 1981–2010.
СВМ №1/2013