А. А. Шимширт, к.б.н. , ветеринарный врач-онколог
Ветеринарная клиника «Биоконтроль»
ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России
Введение
Гистиоцитарная саркома (ГС) — злокачественная гистиоцитарная опухоль, происходящая из малигнизированных интерстициальных дендритных клеток. Гемофагоцитарный подтип этого заболевания имеет преимущественно макрофагальное происхождение [1, 2]. Клиницистами выделяется так называемый «комплекс» ГС собак, включающий как локализованную форму с поражением одной части тела или одного органа, так и мультифокальную, то есть распространённую или диссеминированную форму опухоли. Диссеминированная ГС ранее называлась злокачественным гистиоцитозом. Фактически локализованная и диссеминированная гистиоцитарная саркома у собак представляют собой две стадии одного и того же заболевания [1].
 |
| Рисунок 1. Породы собак, предрасположенные к гистиоцитарной саркоме (слева направо: бернская овчарка, прямошёрстный ретривер, ротвейлер) |
Инцидентность и этиологические факторы
Болеют гистиоцитарной саркомой преимущественно пожилые собаки (средний возраст 8–14 лет), наблюдается породная предрасположенность у бернских овчарок, ротвейлеров, золотистых и прямошёрстных ретриверов [2, 3] (рисунок 1).
Следует отметить, что диссеминированная форма ГС является причиной смерти у 25% бернских овчарок, тогда как у прямошёрстных ретриверов это заболевание составляет 25% от числа всех опухолевых процессов и 50% всех злокачественных онкологических заболеваний [2].
Чрезвычайно высокая инцидентность ГС у бернских зенненхундов и прямошёрстных ретриверов свидетельствует о породной предрасположенности к данном заболеванию. В ряде генетических исследований выявлено прямое участие хромосомных делеций и функциональных нарушений в генах-супрессорах опухолевого роста, особенно СDKN2A/B, в патогенезе развития как ГС, так и лимфомы, мастоцитомы у бернских овчарок. Мутации в аналогичных локусах хромосом были обнаружены у людей, страдающих ГС [3].
С развитием специфических молекулярных и иммуногистохимических методов диагностики онкологических заболеваний была пересмотрена встречаемость суставной ГС и синовиальной саркомы у собак. Благодаря дополнительным морфологическим исследованиям, было установлено, что более 50% синовиальных опухолей имеют гистиоцитарное происхождение [4].
При этом рядом специалистов вообще ставится под сомнение существование такого заболевания, как синовиальная саркома у собак. Было доказано, что у человека синовиальная саркома происходит не из малигнизованных синовиальных клеток, а из плюрипотентных мезенхимальных клеток, локализованных в различных тканях и органах. Более того, диагностика синовиальной саркомы у человека во многом основывается на данных молекулярного исследования, позволяющего выявить транслокацию между геном SYT на 18 хромосоме и геном SSX на Х хромосоме, которая является этиологическим фактором развития этой опухоли. Таким образом, синовиальная саркома у человека по большому счёту является мезенхимальной опухолью несиновиального происхождения с хромосомной аберрацией.
У собак же опухоли синовиальных оболочек представлены в большинстве случаев двумя типами опухолей: миксомами, происходящими из синовиоцитов типа В, продуцирующих синовиальную жидкость, не метастазирующими, но обладающими локальным инфильтративным ростом, а также суставными ГС. Выяснение молекулярных этиологических факторов развития синовиальных опухолей у собак, аналогичных генетическим аномалиям человека, вероятнее всего, не позволит установить синовиальное происхождение саркомы, а лишь выявит мезенхимальную природу опухоли [5].
Саркома у собак: клинические признаки
Гистиоцитарная саркома у собак имеет клинические признаки, которые зачастую неспецифичны и могут включать нарастающую вялость, потерю веса и летаргию. Симптоматика заболевания во многом зависит от органа опухолевого поражения.
Локализованная форма ГС в большинстве случаев представляет собой первичное узловое опухолевое поражение кожи и мягких тканей конечностей, хотя нередко встречаются объёмные периартикулярные опухоли крупных суставов, опухолевые узлы в селезёнке, печени, вовлечение в злокачественный процесс лимфатических узлов, носовой полости, центральной нервной системы и костного мозга [1].
Гемофагоцитарный подтип ГС, возникающий из малигнизированных макрофагов, первоначально не формирует солидных поражений в селезёнке и костном мозге. При этой форме ГС отмечается диффузная спленомегалия, а в структуре селезёнки могут обнаруживаться плохо очерченные узловые поражения [2].
Диспноэ, одышка и кашель наблюдаются при поражении средостения и лёгких. Поражение центральной нервной системы (ЦНС), первичное или метастатическое, сопровождается судорогами, нарушением координации, парезами и плегией [1, 2].
Гистиоцитарная саркома у собак, характеризующаяся суставной формой, может быть выражена следующими симптомами: хромота, появление множественных узловых поражений под синовиальными оболочками суставов и в периартикулярных тканях. Наиболее часто ГС поражает коленный и локтевые суставы, а также тазобедренный сустав и область запястья. Течение суставной ГС связано с разрывами передней крестовидной связки, а также инвазией в кость на более распространённой стадии опухолевого процессе [6] (рисунок 2).
Нередко ГС сопровождаются развитием паранеопластических синдромов. При этом более выраженная регенераторная анемия, тромбоцитопения, гипоальбуминемия и гипохолестеринемия описаны при гемофагоцитарном подтипе ГС. Гиперкальциемия может встречаться при ГС, хотя её инцидентность не превышает 3% [2].
Вторичное (метастатическое) поражение ГС наблюдается в печени, лёгких (при первичном поражении селезёнки или других органов), лимфатических узлах средостения (при первичном поражении лёгких).
 |
| Рисунок 2. Артикулярная гистиоцитарная саркома у собаки: рентгенографическая картина поражения (виден выраженный мягкотканый компонент опухоли, остеодеструкция локтевого сустава) |
Диагностика саркомы у животных
Диагностика саркомы у животных во многом зависит от клинической формы заболевания. Помимо оценки клинической картины и данных анамнеза, диагностика включает стандартные визуальные и лабораторные методы: рентгенография грудной клетки в нескольких проекциях и ультразвуковое исследование грудной и/или брюшной полости, анализы крови.
При поражении органов грудной полости ГС выявляют единичные и диффузные поражения лёгких и средостения, а также стернальную, трахеобронхиальную и медиастинальную лимфаденопатию. Локализация поражений ГС в грудной полости носит преимущественно каудо-вентральный и правосторонний характер [7] (рисунок 3).
При ультразвуковом исследовании брюшной полости при ГС отмечается единичные или множественные поражения селезёнки (рисунок 4), печени, лимфатических узлов и в ряде случаев желудочно-кишечного тракта.
Для более детальной визуализации поражений, особенно в зонах, плохо доступных для оценки стандартными методами диагностики, используются томографические методы (компьютерная и магнитно-резонансная томография).
 |
|
Рисунок 3. Гистиоцитарная саркома грудной полости у собаки: рентгенографическая картина поражения |
 |
|
Рисунок 4. Гистиоцитарная саркома селезёнки собаки: узловое поражение |
Морфологическая диагностика саркомы
Цитологически гистиоцитарная саркома у собак представлена преимущественно круглыми и веретеновидными клетками. Для ГС характерно наличие гигантских многоядерных клеток с анизокариозом в пределах одной клетки, а также атипичных фигур митоза, часто гигантского размера.
Гистологически ГС представляет собой плохо ограниченные узлы с выраженной пролиферацией крупных, округлых с вакуолизацией, многоядерных клеток. Как правило, отмечается выраженный анизокариоз и анизоцитоз, высокий митотический индекс клеток. В ряде случаев наблюдается фагоцитоз эритроцитов и клеточного детрита опухолевыми клетками.
«Золотым» стандартом морфологической диагностики гистиоцитарной саркомы является иммуногистохимический анализ (ИГХА). Большинство ГС при иммунохимическом окрашивании экспрессируют лейкоцитарные поверхностные белки, характерные для интерстициальных дендритных клеток (СD1a, MCH II, CD11c/CD18) [2].
ИГХА дополняет гистопатологическое исследование и позволяет дифференцировать ГС от других круглоклеточных опухолей, лимфом, анаплазированных сарком и других гистиоцитарных заболеваний.
К сожалению, не существует цитологических, гистопатологических и иммуногистохимических способов, позволяющих дифференцировать локализованную форму ГС от диссеминированного процесса.
Саркома у собак: методы лечения
Течение генерализованной формы ГС обычно носит быстрый и в большинстве случаев фатальный характер. Локализованная форма заболевания может протекать более медленно. При этом суставная локализованная гистиоцитарная саркома у собак протекает менее агрессивно, чем другие формы опухоли.
Основным методом лечения этой опухоли является иссечение локализованной ГС. Следует отметить, что существует мало клинических наблюдений, оценивающих продолжительность жизни животных после хирургического удаления ГС. В исследовании Craig и соавт. было показано, что средняя выживаемость собак после ампутации конечности по поводу артикулярной ГС составляет 6 месяцев, а процент метастазирования достигает 91% [4].
Наиболее эффективным химиотерапевтическим средством в лечении гистиоцитарной саркомы на данный момент является ломустин (CCNU) (60–80 мг/м2), алкилирующий цистотатик из группы производных нитрозомочивины. В работе Skorupski и соавт. установлено, что ответ на химиотерапию ломустином наблюдается у 46% собак, при этом длительность ремиссии у животных, не получавших хирургического лечения и достигших частичной или полной регрессии поражений, составляет 85 дней [8].
При локализованной форме ГС назначение ломустина в качестве средства адьювантной к хирургическому удалению опухоли терапии позволяет добиться большей продолжительности жизни больных животных.
В литературе встречаются сведения об ограниченной чувствительности ГС собак к протоколам комбинированной химиотерапии, включающим доксорубицин, винкристин, преднизолон, митоксантрон, декарбозин или липосомальные формы цитостатиков.
Также имеются сообщения о возможной эффективности липосомальной формы бифосфоната динатрия клодроната в лечении гистиоцитарной саркомы собак [9].
Эффективность лучевой терапии в лечении ГС изучена мало. Предварительные наблюдения показывают умеренную радиочувствительность опухоли, особенно при поражении сустава [2].
Наши клинические наблюдения
В ветеринарной клинике «Биоконтроль» за период с декабря 2014 по январь 2016 года проходило лечение 10 собак с диагнозом гистиоцитарная саркома. Из них 6 животных было породы бернская овчарка, возраст собак варьировал от 4 до 13 лет.
Большинство животных (9 из 10) поступило на первичный приём с диссеминированными формами заболеваний, поражением кожи и мягких тканей туловища и головы, лимфатических узлов брюшной полости и средостения, лёгких, селезёнки и печени, поражением коленного и локтевого суставов.
Морфологическая диагностика гистиоцитарной саркомы у собак основывалась на данных стандартного цитологического и ряде случаев гистологического исследования.
Из диагностических процедур всем животным выполнялось: стандартное рентгенологическое исследование органов грудной полости, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, биохимический и общий клинический анализы крови.
Четыре собаки проходили комбинированное лечение, включавшее хирургическое иссечение опухоли, адьювантную гамма-лучевую терапию и неоадьювантное или адьювантное химиотерапевтическое лечение.
Установлено, что наибольший ответ (регрессия на 70–90%) на цитостатическую терапию отмечался у собак с саркомой, получавших ломустин (60–70 мг/м2, per os, 3–4 приёма, интервал между приёмом — 14–21 дней). У 3 животных была достигнута полная регрессия опухолевого поражения с ремиссией заболевания на 60–120 дней. Продолжительность жизни больных собак составила 2–9 месяцев (в среднем
5 месяцев).
Эти результаты согласуются с литературными данными о применении ломустина, как одного из наиболее эффективных цитостатиков при лечении гистиоцитарнаой саркомы у собак.
Следует отметить, что у одной собаки была первоначально диагностирована синовиальная саркома, в последующем морфологическое исследование рецидивной опухоли установило ГС. Это соответствует ряду литературных наблюдений, свидетельствующих о том, что ГС составляют существенную часть первичных синовиальных злокачественных опухолей собак, ранее ошибочно диагностированных как синовиальные саркомы [1, 8].
Заключение
Вышеописанные факты подчёркивают необходимость внедрения ИГХА в ветеринарную рутинную практику морфологической диагностики такого заболевания, как гистиоцитарная саркома у собак. ИГХА при ГС позволяет проводить адекватную дифференциальную диагностику этой гистиоцитарной опухоли от других круглоклеточных опухолей, беспигментной меланомы и анаплазированных сарком.
Список сокращений: ГС — гистиоцитарная саркома; ИГХА — иммуногистихимический анализ; ЦНС — центральная нервная система.
Литература
- P. F. Moore. A review of histicytic diseases of dogs and cats. Veterinary Pathology. 2014. 51(1): pp. 167–184.
- Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 5-th ed. Elsevier. USA. 2013. 750 p.
- J. M. Dobson. Breed-predispositions to cancer in pedigree dogs. ISRN Veterinary Science. 2013. 23 p.
- L. E. Craig, M. E. Julian, J. D. Ferracone. The diagnosis and prognosis of synovial tumors in dogs: 35 cases. Vet Pathol. 2002. 39(1): pp. 66–73.
- Tumors in domestic animals / edited by Donald J. Meuten. 5-th ed. Wiley&Sons. 2017. 1000 p.
- L. van Luijk, K. van Ginkel, J. P. de Vos, et al. Peri-articular histiocytic sarcoma and previous joint disease in Bernese Mountain Dog. J Vet Med. 2013. 27(2): pp. 293–299.
- S. Tsai, J. Sutherland-Smith, K. Burgess, R. Ruthazer, A. Sato. Imaging characteristics of intrathoracic hysticytic sarcoma in dogs. Vet Radiol Ultrasound. 2012. 53(1): pp. 21–27.
- K. Skorupski, C. Clifford, M. Paoloni, et al. CCNU for the treatment of dogs with histiocytic sarcoma, J Vet Intern Med. 2007. 21: pp. 121–126.
- S. Hafeman, C. London, R. Elmslie, S. Dow. Evaluation of liposomal clodronate for treatment of malignant histiocytosis in dogs. Cancer Immunol Immunother. 2010. 59(3): pp. 441–452.
СВМ № 4/2018