Кальций-фосфорный дисбаланс и его последствия при ХБП у собак и кошек

Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (www.vetnefro.ru), руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск. E-mail: vetnefro@mail.ru

 

 

Введение

 

Хроническая болезнь почек (ХБП) является неизлечимым многофакторным заболеванием, неуклонно прогрессирующим параллельно необратимым процессам деструкции в почечной паренхиме и снижению числа их форменных элементов. А колоссальный компенсаторный резерв этого парного органа является причиной того, что внешние проявления неблагополучия возникают только тогда, когда из процессов мочеобразования, равно как и других разнообразных эндокринных, экзокринных и метаболических функций, оказываются исключёнными более чем 3/4 нефронов (итогом этого является клинический этап почечного континуума1).

И как это ни прискорбно, но диагностика ХБП сегодня осуществляется ветеринарными врачами во всем мире чаще всего лишь в безапелляционной привязке к повышению уровня азотемии. В то время как такой ценнейший метод диагностики нефропатии (прежде всего ранней), как исследование мочи, не проводится вовсе, его результаты остаются без должного внимания или оказываются интерпретированы неверно2.

Это тем более удивительно, притом, что уже сегодня в практику ветеринарной медицины начинают внедряться методы, позволяющие диагностировать нефропатии на очень ранних стадиях, когда значимые патологические изменения отсутствуют даже в анализах мочи. Одним из таких методов является определение уровня цистатина С. Этот белок, продуцируемый ядерным аппаратом большинства клеток, выводится из организма исключительно почками, уровень его образования постоянен во времени у каждого пациента и не зависит от пола, массы тела, физической активности, рациона и наличия воспалительных реакций у животного (этой зависимостью очень сильно «грешит» креатинин). Наравне с инулином, определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по уровню цистатина С сегодня считается «золотым» стандартом в определении этого самого точного теста, оценивающего функциональное состояние почек.

Но, возвращаясь к азотемии, следует отметить, что на сегодняшний день такая отрасль науки, как фундаментальная нефрология (а она, что вполне естественно, не имеет чёткого разграничения на ветеринарную и «человеческую», поскольку, с одной стороны, строение и функции почек у млекопитающих (за исключением, пожалуй, морских) практически на 100% идентичны3, а с другой — исследования, проводимые в её рамках, неразрывно связаны с лабораторными животными, в т.ч. и кошками4), не имеет однозначных свидетельств тому, что именно мочевина и креатинин действительно являются ведущими уремическими токсинами (признание этих веществ таковыми скорее всего обусловлено лишь данью моде, берущей своё начало чуть ли не с XIX века).

В качестве некоторых оснований для этого утверждения можно привести следующие факты:

— экзогенное введение мочевины и/или креатинина даже в течение длительного времени не приводит к появлению признаков почечной недостаточности у собак и кошек, это раз;

— верхним пределом нормы уровня креатинина для борзых и гончих собак, активно использующихся в работе, является 220 ммоль/л (а это третья степень почечной недостаточности, по классификации IRIS5, отнесённая авторами к патологии, характеризующейся разнообразными клиническими проявлениями), это два;

— в практике большинства опытных ветеринарных терапевтов были и/или есть пациенты, у которых уровень креатинина в 4–5 и более раз превышает верхнюю границу нормы для вида, по классификации IRIS, что, однако, непропорционально мало сказывается на общем самочувствии животного, а сама «патология» обычно выявляется как случайная находка при обследованиях, проводимых по другим поводам, это три;

— и наконец, животное, прежде всего небольшого размера, может даже умереть от последствий тяжёлой ренальной недостаточности (доказанной впоследствии гистоморфологически) с вполне нормальным прижизненным уровнем азотемии накануне смерти (уровень креатинина скорее всего и в этом случае повысился, например, в пять раз от исходного значения, что, однако, не помешало этому показателю оставаться в пределах формальной нормы по классификации IRIS: 20 ммоль/л×5=100 ммоль/л).

Некоторым оправданием может быть только то, что мочевина и креатинин могут в определённых случаях быть маркёрами (но не факторами патогенеза) почечной дисфункции и их накопление в организме часто, хотя и не всегда, идёт параллельно с увеличением количества и/или изменением силы рецепторных взаимодействий других, действительно значимых, уремических токсинов.

На клиническом этапе почечного континуума врачу приходится сталкиваться с целым рядом серьёзных и практически неразрешимых проблем, связанных как с многообразием и разнонаправленностью клинических проявлений, так и с невозможностью использовать большинство лекарственных средств (в т.ч. многих нефропротективных) по причине изменения их фармакодинамики и фармакокинетики (а почки экскретируют и/или метаболизируют большинство препаратов). Кроме того, происходит неминуемое увеличение нефротоксичности даже у тех препаратов, которые способны проявлять определённые нефропротективные свойства у животных на доклиническом этапе ХБП (например, иАПФ, БКК и большинство БРА6). Следует констатировать, что лечение ХБП у собак и кошек на клиническом её этапе, особенно в нынешней, сугубо азотемической, концепции ХБП, сводится сегодня только к симптоматической и заместительной терапии, эффективность которой высокой быть не может уже по своему определению, а прогноз заболевания стремительно переходит в разряд неблагоприятных. Мало того, поддержание высокого качества жизни пациентов (опять же в рамках азотемической модели) на клиническом этапе ХБП, даже несмотря на значительные затраты времени и материальных средств со стороны врачей и хозяев животных, становится практически неразрешимой задачей.

Некоторые незначительные успехи достигнуты современной ветеринарной нефрологией лишь в области борьбы с почечной гипертензией (хотя и тут все далеко не однозначно, поскольку большинство гипотензивных средств на клиническом этапе почечного континуума приобретают те или иные нефротоксичные свойства) и анемией (что случилось после внедрения в практику такого стимулятора гемопэза, как дардэпоэтин альфа, Аранесп7).

Также определённые положительные сдвиги возникли и в борьбе с гиперфосфатемией. Однако и фосфат-байндеры (например, Ренал Кандиоли, Ипакитине (содержащие карбонат кальция и хитозан), и временно снятый с производства Ренальцин8 (содержит карбонат лантана), и специализированные диетические продукты, использующиеся для этого, назначаются обычно на клиническом этапе почечного континуума, то есть ровно тогда, когда эффективность их применения начинает стремительно снижаться вместе с ухудшением почечной функции. В борьбе же с азотемией успехов за последние два десятилетия достигнуто не было (да и следует признать, что бороться с ветряными мельницами дело уже изначально неблагодарное).

Тем важнее становится анализ современных достижений фундаментальной нефрологии и клинической (прикладной) нефрологии человека, позволяющих переориентировать вектор диагностики на новые, куда более значимые проблемы в патогенезе ХБП, и прежде всего на такие, как минерально-костные нарушения. Причём не следует думать, что речь в данном случае идёт только о патологических изменениях в скелете. Жертвой этих нарушений оказываются в той или иной степени все ткани и органы пациентов (включая ЦНС), и именно с минерально-костными нарушениями на сегодняшний день связывают большинство клинических проявлений заключительных этапов ХБП.

 

Минерально-костный синдром (МКС) при ХБП

 

Понятие МКС, как одного из значимых осложнений в течении ХБП у человека, было предложено и введено в широкую практику KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes9) в 2006 году.

Следующими выраженными в той или иной степени у каждого конкретного пациента, но, бесспорно, взаимосвязанными проявлениями этой патологии являются:

— изменение концентраций фосфора и кальция (и в меньшей степени магния) в крови, а также их нормального соотношения и локализации в клетках и тканях (это, помимо прочего, приводит у человека к таким тяжелейшим последствиям, как кальциноз сосудов и мягких тканей; однако выраженность и значимость этих процессов для собак и кошек с ХБП оценить пока довольно сложно, поскольку такие исходы этого процесса, как инсульты и инфаркты, у собак и кошек в принципе встречаются крайне редко);

— повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) (МКС, обычно характеризующийся тяжёлым неконтролируемым вторичным и третичным (нодулярным10) гиперпаратиреозом) — это наиболее значимый и распространённый вариант течения этой патологии у кошек и собак);

— снижение синтеза активной формы витамина D3 (D-гормон, или кальцитриол, — гормон стероидной природы, по традиции относимый к жирорастворимым витаминам);

— тяжёлое нарушение обменных процессов и минерализации костной ткани, приводящее к таким ренальным остеопатиям, как фиброзный остеит, адинамическая костная болезнь, остеомаляция с низким костным обменом, остеопороз, а также сочетание этих патологий; эти аномалии чреваты прежде всего не только множественными патологическими переломами костей, но и развитием тяжёлого и плохо контролируемого костного болевого синдрома, неизбежно заканчивающегося хроническим стрессом, который, в свою очередь, особенно у кошек, может свести на нет все усилия врачей и владельцев и привести к быстрой гибели пациента.

 

Этиопатогенез МКС при ХБП

 

В норме в регуляции обмена кальция и фосфора в организме млекопитающих принимают участие почки, костная система и тонкий отдел кишечника. Хорошо известно, что эти органы являются мишенями для активного воздействия таких гормонов, как ПТГ, его функционального антагониста кальцитонина (КТ), а также кальцитриола.

Так, воздействуя на почки, ПТГ:

— стимулирует процессы 1-гидроксилирования в эпителиоцитах проксимальных участков канальцев, что приводит к повышению синтеза кальцитриола (другие, так называемые неактивные формы витамина D, не имеют биологической активности), что в свою очередь ведёт к увеличению всасывания кальция, и в меньшей степени фосфора, из пищи в кишечнике;

— снижает выведение кальция из организма с мочой за счёт стимуляции его реабсорбции в канальцах;

— оказывает выраженный фосфатурический эффект.

Воздействие ПТГ на костную систему в норме обуславливает её обновление, а при резком снижении уровня сывороточного кальция приводит к быстрому высвобождению этого катиона (а также фосфора и бикарбоната) в кровяное русло из остеобластов и остеоцитов и опосредованно через стимуляцию выработки некоторых цитокинов, остеокластов11. Также ПТГ стимулирует процессы всасывания кальция из кишечника — как прямо, так и опосредованно, через стимуляцию синтеза кальцитриола.

При ХБП изменениям подвергаются все участки фосфорно-кальциевого гомеостаза. Причём первые патологические изменения появляются задолго до клинического этапа ХБП.

Этиопатогенетическими механизмами развития МКС при ХБП считаются:

— снижение синтеза активной формы витамина D3;

— гипокальциемия (как относительная, связанная с патологическим интра- и экстрацеллюлярным перераспределением ионизированного кальция, так и абсолютная, обусловленная общим снижением связанного с белками плазмы, депонированного в костной ткани и ионизированного свободного кальция12 в организме; даже транзиторная гипокальциемия практически мгновенно приводит к активации кальциевых рецепторов (CaR) на клетках паращитовидной железы, и продукция ПТГ резко возрастает13);

— снижение экскреции почками фосфора;

— неадекватно высокая реакция костной ткани на действие ПТГ на доклинических и ранних клинических этапах ХБП, приводящая к интенсивному высвобождению из костной ткани не только кальция, но и фосфора (на клиническом этапе, напротив, костная ткань неадекватно слабо реагирует на действие ПТГ, что весомо увеличивает синтез и силу рецепторных взаимодействий этого гормона, переводя его в разряд уремических токсинов (доза-зависимый эффект в этом случае выражен весьма значительно).

Однако ведущий механизм развития гиперфосфатемии при ХБП связан со значительным снижением СКФ у пациентов, тяжёлым поражением канальцевого аппарата ещё функционирующих нефронов (а канальцевые дисфункции всегда усугубляют гломерулярные и наоборот, поскольку нефрон-структура и физиологически, и отчасти даже анатомически замкнутая14) и неспособностью по этой причине почек выводить из организма фосфор в составе мочи в необходимом для поддержания гомеостаза объёме.

Перечисленные факторы являются ответственными за необратимые процессы гиперплазии паращитовидной железы и прогрессирующее увеличение уровня ПТГ в организме.

Определённым стимулирующим действием на продукцию ПТГ обладает и выраженное интрагломерулярное снижение уровня магния.

 


В отличие от креатинина, который при повышении его уровня в крови начинает интенсивно и в большом объёме элиминироваться из организма через желудочно-кишечный тракт (это является одной из многих причин, которая снижает ценность определения уровня почечной функции по его уровню), фосфаты могут покинуть организм только в составе мочи (речь, разумеется, не идёт о фосфоре, транзитом проходящем через ЖКТ).


 

Уже при снижении СКФ более чем на 50% (а не следует забывать, что первые клинические проявления заболевания почек появляются, как правило, только тогда, когда этот показатель снижается более чем на 75%) периодически начинает повышаться сывороточная концентрация фосфора, формируется положительный баланс этого элемента в организме, и вступают в действие механизмы его ускоренной элиминации.

Первоначально, благодаря колоссальным компенсаторным возможностям почек (в данном случае, прежде всего, их канальцевого аппарата) и увеличению синтеза:

— фактора роста фибробластов 23 (FGF-23, fibroblast growth factor-23): это гормональный пептид, эффекты которого реализуются в результате связывания с трансмембранным протеином Клото, выполняющим в этом случае роль корецептора15 и расположенным на мембранах эпителиоцитов проксимальных участков канальцев), а также

— ПТГ (специфические рецепторы этого гормона также расположены на клетках канальцев), объём фосфора в организме может оставаться длительное время в пределах физиологической нормы. Это состояние, продолжающееся иногда годами, определяется сегодня как компенсированная гиперфосфатемия.

Но поскольку многие очевидные внешние симптомы МКС при ХБП связаны прежде всего с увеличением количества ПТГ (этот гормон сегодня признан универсальным уремическим токсином, прямо или косвенно обуславливающим широчайший диапазон симптоматики клинического этапа почечного континуума — от уремического дерматита и гастрита до почечной гипертензии и реногенной гипертрофии левого желудочка) и FGF-23 (его относят к потенциально независимым уремическим токсинам, поскольку доказано, что он оказывает своё негативное действие на организм пациентов с ХБП даже в отсутствие гиперфосфатемии и гиперпаратиреоза), то многие из них начинают проявляться задолго до значимого повышения уровня фосфора в организме.

 


С клиническими симптомами МКС при ХБП (в первую очередь это касается кошек, распространённость нефропатий у которых в разы выше, чем у собак) практикующие ветеринарные врачи встречаются практически каждый день (ухудшение качества кожи и шерсти, очаговые аллопеции, снижение или даже полная потеря аппетита, патологический билатеральный мидриаз (является следствием почечной гипертензии и гиперпаратиреоза), интермиттирующая рвота, астения, снижение массы тела, реногенные кардиопатии и т.д.). Но, к несчастью, обычно интерпретируются эти отклонения как не связанные с ХБП. Хотя для ограничения круга патологий, возможных у пациента, и даже верификации диагноза, как правило, достаточно общеклинического анализа мочи и анализа научных данных (основанных прежде всего на гистоморфологических исследованиях почечной паренхимы) о распространённости тех или иных нефропатий в больших популяциях кошек и собак.


 

Точкой приложения действия синтезируемого в костных клетках гормонального пептида FGF-23 является прежде всего канальцевый аппарат нефрона, где он, во-первых, уменьшает реабсорбцию фосфора, увеличивая, таким образом, его количество в конечной моче, и, во-вторых, ингибирует активность фермента 1-гидроксилазы, подавляя тем самым синтез кальцитриола. Последнее оправданно с точки зрения патогенеза МКС при ХБП, поскольку вместе с кальцием D-гормон стимулирует всасывание в кишечнике и фосфора, причём тем интенсивнее, чем тяжелее стадия ХБП. Сегодня доказано, что именно FGF-23 вкупе с белками Клото служат первым значимым рубежом защиты организма от нарастающей гиперфосфатемии. А количество и тех и других биологически активных молекул, как и сила их рецепторных взаимодействий, значительно возрастает уже на ранних доклинических стадиях ХБП. Поэтому увеличение уровней FGF-23 и/или белка Клото сейчас рассматривается как предвестник, свидетельствующий о наличии и прогрессировании МКС у пациентов на ранних доклинических стадиях ХБП. Вместе с тем клинический этап ХБП, напротив, обычно характеризуется снижением уровня трансмембранной формы белков Клото (но не FGF-23) из-за поражения проксимальных участков канальцев, где он образуется.

Ещё одной мишенью для FGF-23 являются клетки самих паращитовидных желёз. Воздействуя на них, FGF-23 первоначально как стимулирует активную выработку ПТГ, так и инициирует и поддерживает процессы их пролиферации и гиперплазии. Это, в свою очередь, приводит к таким необратимым последствиям, как неконтролируемый вторичный и третичный гиперпаратиреоз. Впоследствии при усугублении тяжести ХБП высокие концентрации FGF-23 становятся причиной того, что чувствительность паращитовидных желёз как к ионизированному кальцию, так и к самому ПТГ значительно снижается, что приводит к ещё большей продукции этого универсального уремического токсина.

В последующем неминуемое прогрессирование процессов деструкции в почечной паренхиме приводит не только к значительному снижению СКФ, но и к формированию резистентности к действию FGF-23, связанному с выраженным дефицитом почечной выработки трансмембранной формы белка Клото (нет рецептора — нет действия сигнальной молекулы). Все эти процессы дополнительно усугубляют тяжесть декомпенсированной гиперфосфатемии и интоксикации, вызванной ПТГ на клиническом этапе ХБП.

Определённую роль в прогрессирующем увеличении уровня ПТГ в организме играет и снижение синтеза D-гормона в проксимальных участках канальцев (а тяжёлое поражение, особенно проксимальных участков, канальцевого аппарата нефронов является неотъемлемой частью патогенеза ХБП вне зависимости от первичной формы нефропатии, к ней приведшей). ПТГ стимулирует процессы 1-гидроксилирования неактивных форм витамина D2 в кальцитриол. С другой стороны, D-гормон, воздействуя на свои рецепторы на клетках паращитовидной железы, тормозит выработку ПТГ.

Также уменьшение уровня кальцитриола приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике, развитию гипокальциемии и, соответственно, к дополнительной стимуляции выработки ПТГ.

Однако кальцитриол-зависимые пути стимуляции выработки ПТГ у собак и кошек, во всяком случае с теоретической точки зрения, не могут считаться ведущими, поскольку синтез этого стероида осуществляется у них не только в почках, но и в клетках лимфогемопоэтической системы, и в остеоцитах. А сосудистые гладкомышечные клетки продуцируют не только 1-гидроксилазу, но и рецепторы к витамину D3, через которые и реализуется большинство его биологических эффектов. Причём значимость т.н. альтернативных путей образования кальцитриола, вероятно, возрастает с усугублением тяжести тубулоинтрестициальных поражений.

Также следует учитывать, что введение активных форм витамина D3 (к ним также относится такой синтетический аналог кальцитриола, как альфакальцидол) у животных с ХБП может привести к тяжёлой D-гормон-интоксикации (а терапевтический индекс этих препаратов весьма узок) и дополнительному экзогенному усугублению тяжести гиперфосфатемии. Последнее явление связано прежде всего с тем, что активные формы витамина D3 при ХБП в равной степени стимулируют увеличение всасывания в кишечнике как кальция, так и фосфора, особенно если поступление его не ограничено диетически и/или с помощью фосфат-байндеров.

Ещё одним возможным механизмом, приводящим к повышению уровня ПТГ при МКС, является снижение чувствительности клеток костной ткани к его кальциемическому действию, также возникающему на фоне гиперфосфатемии и гиперпаратиреоза (таким образом, замыкается порочный круг этиопатогенеза МКС при ХБП). Этот же процесс также может стимулировать накопление в организме различных токсических метаболитов и факторов воспаления и оксидативного стресса, свойственных клиническому этапу почечного континуума. Кроме того, скорость костной резорбции на клиническом этапе ХБП имеет определённые пределы, по достижении которых даже значительное повышение концентрации ПТГ не приведёт к дополнительному увеличению высвобождения кальция в кровь. Возможно, что эти процессы будут иметь даже обратный эффект, суть которого заключается в подавлении функциональной (обменной) активности самих клеток костной ткани и снижении поступления ионизированного кальция в кровь.

Причём следует учитывать, что на фоне гиперпаратиреоза и гиперфосфатемии (даже компенсированной) активное экзогенное введение кальция не только не пойдёт впрок костной ткани, но и может привести к необратимым процессам кальцификации мягких тканей. Также подобные действия не приведут к снижению уровня самого ПТГ, поскольку к клиническому этапу ХБП паращитовидные железы уже находятся в состоянии вторичной и третичной гиперпалазии и даже полная нормализация фосфор-кальциевого баланса не снизит интенсивность синтеза и экскреции запредельно высоких доз ПТГ. Вторичный и третичный гиперпаратиреоз — это необратимый процесс, и устранение проблемы возможно лишь хирургическим путём, что у кошек и собак сегодня не представляется возможным, во всяком случае, в широкой хирургической практике.

 

Заключение

 

Таким образом, параллельное нарастание тяжести гиперфосфатемии и гипокальциемии, снижение чувствительности клеток костной ткани к действию ПТГ, нарушения в рецепторных взаимодействиях самого ПТГ и рецепторов, расположенных на клетках паращитовидных желёз и (до некоторой степени) снижение уровня кальцитриола являются факторами, ответственными за формирование неконтролируемого вторичного и третичного гиперпаратиреоза у собак и кошек при ХБП и развитие подавляющего числа клинических проявлений клинического этапа почечного континуума.

 


С высокой долей вероятности можно предположить, что именно задержка фосфора в организме, неизбежно заканчивающаяся компенсированной и декомпенсированной гиперфосфатемией, является одним из превалирующих факторов развития неконтролируемого вторичного и третичного гиперпаратиреоза и, следовательно, появления подавляющего числа клинических симптомов МКС при ХБП у собак и кошек. Это обстоятельство является веской причиной для начала «почечной», содержащей минимально возможное количество фосфора диетотерапии и использования фосфат-байндеров (карбонат кальция, севеламер, соли лантана16) на доклиническом этапе ХБП. А поскольку уровень протеинурии тесно коррелирует с тяжестью МКС, то стойкое повышение даже только этого показателя у пациента более 0,01 г/л (тем более в сочетании с редукцией плотности мочи и агранолуцитурией) является основанием для начала мероприятий по снижению поступления фосфора в организм.
На клиническом этапе почечного континуума, когда аппетит у животных по целому ряду причин отсутствует или извращён, подбор диетотерапии существенно усложняется (если возможен вообще), да и её смысл в значительной степени нивелируется, поскольку даже полное исключение фосфора из рациона (что, разумеется, невозможно, особенно в случае такого облигатного хищника, как кошки) не приведёт к снижению уровня интоксикации, вызванной неконтролируемым вторичным и третичным гиперпаратиреозом.


 


Определение уровня ПТГ в сыворотке крови у собак и кошек на сегодняшний день связано с определёнными трудностями, поскольку лабораторные реактивы, используемые для верификации этого показателя у человека, для животных не комплементарны, а ветеринарные тест-системы пока не получили широкого распространения. Поэтому так важны хотя и косвенные, но легкодоступные тесты для оценки значимости МКС при ХБП. К ним, например, относится щелочная фосфотаза (ЩФ). Этот фермент принимает активное участие в процессах декальцификации костной ткани при МКС, и поэтому его уровень значительно повышается у пациентов, особенно на клиническом этапе ХБП.


 


Поскольку реабсорбция фосфора в канальцах напрямую сопряжена с реабсорбцией натрия по средствам Na/P-котранспортера, то значительное диетическое ограничение потребление поваренной соли может привести у пациентов с ХБП к усугублению тяжести гиперфосфатемии из-за значительного повышения числа и активности механизмов переноса элементов этой пары. Следует учитывать и то, что диетарный NaCl стимулирует всасывание кальция в кишечнике из пищи.
Кроме того, снижение уровня натрия в организме приводит к увеличению активности (и без того гиперактивированной вследствие нефропатии) ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.


 

Примечания

1 Почечный континуум — это промежуток времени от появления первых гистоморфологических изменений в почечной паренхиме, диагностируемых обычно с помощью световой и/или электронной микроскопии до момента гибели пациента от последствий почечной недостаточности.

2 Так, например, автору статьи постоянно приходится сталкиваться с мнением практикующих врачей, относящих неселективную нефротоксичную протеинурию к варианту нормы (хотя все точки над i в этом вопросе с лёгкостью можно расставить, опираясь на банальные физиологические знания о строении и функциональных особенностях фильтрационного барьера и канальцевого аппарата нефрона). Мало того, несколько раз даже пришлось убеждать коллег в том, что повышать уровень протеинурии у пациента до т.н. «нормы» хотя и вполне осуществимая (введение животному или человеку большинства нефротоксичных ядов, например этиленгликоля, может помочь в этом), но несколько избыточная, с точки зрения современной нефрологии, задача.

3 Весомым подтверждением этого является и то, что все лекарственные препараты, предназначенные для лечения заболеваний почек у собак и кошек, как и цели их применения, заимствованы из медицины человека.

4 Так, например, общепризнанно, что причины появления и характер течения такой нефропатии, как поликистоз почек, практически идентичны для человека и кошек, что позволяет расценивать (и использовать) этих животных как наиболее подходящий объект для проведения научных изысканий, направленных на предупреждение и контроль этой тяжёлой патологии.

5 http://iris-kidney.com

6 Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы рецепторов ангиотензина.

7 Введение «человеческих» эритропоэтинов кошкам и собакам стремительно приводит (как правило, уже после второй инъекции) к формированию в организме аутоантител, что не только практически полностью нивелирует их гемопоэтический эффект, но и заканчивается дополнительной гиперактивацией собственной иммунной системы (а избыточные аутоиммунные реакции являются одним из значимых факторов формирования и прогрессирования ХБП).

8 У автора есть сведения, что компания «Байер» передала права на производство Ренальцина другой фармкомпании.

9 Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек. KDIGO является одной из самых авторитетных научно-практических ассоциаций, специализирующихся в области нефрологии человека.

10 Узелковый.

11 Остеокласты, строго говоря, не принадлежат к костным клеткам, а имеют моноцитарное происхождение и относятся к системе макрофагов. Это большие многоядерные клетки, участвующие в процессах дестукции костной ткани.

12 Количество в крови ионизированного кальция (Ca2+) обуславливает полноту всех биологических эффектов этого катиона.

13 Подобные кальциевые рецепторы расположены и на С-клетках щитовидной железы, продуцирующих антагониста ПТГ кальцитонин, а также на клетках головного мозга и почек.

14 Одна из стенок дистального канальца в области т.н. плотного пятна сливается с юкстагломерулярными и экстрамезангиальными клетками (эти структуры в целом расположены между афферентной и эфферентной артериолами) собственной гломерулы. Такой тесный контакт различных участков нефрона необходим для постоянного обмена информацией о составе вторичной мочи, регуляции интрагломерулярного кровотока, изменения порозности слоев фильтрационного барьера и т.д.

15 Корецептор — дополнительный рецептор, появляющийся на поверхности клетки в случае той или иной биологической необходимости. Связываясь с сигнальной молекулой (например, белок Клото связывается с молекулой FGF-23 на поверхности клетки высокого цилиндрического эпителия проксимальных канальцев), корецептор многократно усиливает уже имеющиеся эффекты (в данном случае это будет фосфатурический эффект и подавление синтеза D-гормона).

16 Соли алюминия, рекомендуемые некоторыми авторами, использовать в качестве фосфат-байндеров недопустимо, поскольку они вызывают алюминиевую интоксикацию у пациентов, значительно усугубляют деструкцию костной ткани (алюминий начинает замещать кальций в остеобластах и остеокластах) и тем самым увеличивают тяжесть МКС при ХБП.

 

 

Литература

1. Block G.A., Raggi P., Bellasi A. et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int.2007; 71: 438–441.

2. Craver L., Marco M.P., Martinez I. et al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1–5-achievement of K/DOQI target ranges. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22: 1171–1176.

3. Denda M, Finch J, Slatopolsky E. Phosphorus accelerates the development of parathyroid hyperplasia and secondary hyperparathyroidism in rats with renal failure. Am J Kidney Dis 1996; 28 (4): 596–602

4. Fliser D, Kollerits B, Never U et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (9): 2600–2608

5. Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnak M.J. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1998; 32: S112–S119.

6. Fucumoto S. Physiological regulationand Disorders of Phosphate metabolism — Pivotal Role of Fibroblast Growth factor-23. Inter. Med. 2008; 47: 337–343.

7. Galitzer H, Ben-Dov IZ, Silver J et al. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 77 (3): 211–218

8. Horl, W.H. The clinical consequences of secondary hyperparathyroidism: focus on clinical outcomes. Nephrol Dial Transplant. — 2004. — Vol. 19 (Suppl 5). — V2–8.

9. Isakova T, Gutierrez O, Shah A et al. Postprandial mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism in early CKD. J Am Soc Nephrol2008; 19 (3): 615–623

10. Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; 79 (12): 1370-1378

11. Jean G. High levels of serum FGF-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. N.D.T. 2009 24(9); 2792–2796.

12. Makoto K. Klotho in chronic kidney disease — What’s new? Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(6): 1705–1708.

13. Maschio G, Tessitore N, D’Angelo A et al. Early dietary phosphorus restriction and calcium supplementation in the prevention of renal osteodystrophy. Am J Clin Nutr 1980; 33 (7): 1546–1554

14. National kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am. J. Kidney Dis. 2003 (suppl. 3); 42: S1–S202.

15. Razzaque M.S. Does FGF23 toxicity influence the outcome of chronic kidney disease? Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(1): 4–7. 29. Gutierrez O.M. Fibroblast Growth Factor 23 and Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Kidney Disease. Circulation. 2009; 119: 2545–2552.

16. Sitara D. Genetic ablation of vitamin D activation pathway reverses biochemical and skeletal anomalies in Fgf-23-null animals. Am. J. Pathol. 2006; 169:2161–2170.

17. Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность. Нефрология: национальное руководство. Под ред. Н.А. Мухина. М.: ГЕОТАР-Медиа. 2009; 579–629.

18. Рожинская Л. Я. Вторичный гиперпаратиреоз и почечные остеопатии при хронической почечной недостаточности. Журнал «Нефрология и диализ» Т. 2, 2000 г., №4

 

 

СВМ № 1/2016

Связанные статьи

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close