Латышева Анна Геннадьевна, ветеринарный врач-терапевт, эндокринолог.
Ветеринарная клиника ортопедии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург
Нейроэндокринная опухоль феохромоцитома является одной из главных загадок в ветеринарной эндокринологии, она зачастую никак не проявляется или вызывает настолько неспецифичные симптомы, что заподозрить её можно, имея лишь определенные знания и диагностические возможности. В течение последнего столетия феохромоцитома у собак и кошек обычно являлась случайной находкой при проведении патологоанатомического вскрытия. Сейчас тенденция меняется.
В статье описан пациент со стойкой системной артериальной гипертензией, вызванной феохромоцитомой.
В современной ветеринарной медицине выявление системной артериальной гипертензии является очень важным шагом в диагностике самых различных заболеваний. Гипертензия может быть одним из клинических признаков болезни, а также сама по себе является причиной возникновения ряда самых разнообразных симптомов со стороны многих систем органов. Стойкая гипертензия, которая не купируется применением стандартных диапазонов доз антигипертензивных препаратов, встречается нечасто и требует особого внимания.
О феохромоцитоме
Феохромоцитома считается редкой опухолью у собак и чрезвычайно редкой у кошек. В процентном соотношении к другим опухолям распространённость составляет около 0,01–0,1%. Половой и породной предрасположенности, вероятно, не существует. Феохромоцитома может развиваться в любом возрасте, но чаще встречается у пожилых собак, средний возраст 11–12 лет, около 5% собак моложе 7 лет. С развитием методов визуальной диагностики, лабораторных методов исследования и повышения настороженности ветеринарных врачей распространённость феохромоцитомы может быть пересмотрена.
Считается, что приблизительно в 50% случаев феохромоцитома — злокачественное новообразование, но в связи с тем, что некоторая часть феохромоцитом у пациентов без симптомов остаётся недиагностированной, доля злокачественных опухолей может быть в разы ниже.
Кратко о патофизиологии
Феохромоцитома — опухоль, происходящая из феохромоцитов или хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечника, которые выделяют в кровоток катехоламины (адреналин, норадреналин и допамин).
У здорового животного секреция катехоламинов усиливается при физической нагрузке, страхе, во время хирургических операций, при гипогликемии, гиповолемии и в других подобных стрессовых ситуациях. Время полураспада катехоламинов в плазме чрезвычайно короткое — 1–3 минуты. Продуктами метаболизма катехоламинов являются метанефрины (метанефрин и норметанефрин).
Адреналин и норадреналин действуют на – и -адренергические рецепторы. Их эффекты зависят от плотности различных рецепторов и их подтипов в различных органах и относительной концентрации адреналина и норадреналина в крови. Норадреналин вызывает вазоконстрикцию и увеличивает сократительную способность сердца. Адреналин оказывает такое же влияние, как и норадреналин, но дополнительно влияет на рецепторы, которые вызывают вазодилятацию в скелетных мышцах. Если говорить коротко, эти эффекты поддерживают организм в стрессовых ситуациях.
Клинические признаки феохромоцитомы обусловлены известными действиями катехоламинов и реже размером опухоли, наличием инвазии, метастазированием.
Секреция катехоламинов феохромоцитомой может быть очень разнообразна, начиная от вида катехоламина, выделяемого опухолью, заканчивая режимом их выброса (эпизодически или постоянно). Также количество секретируемых катехоламинов и метанефринов напрямую зависит от размера опухоли.
У людей достоверно известно, что большая часть феохромоцитом секретируют норадреналин, у собак же данных на этот счёт не так много, но, вероятно, имеет место быть схожий сценарий.
Подробно разобрав клинический случай и сравнив имеющиеся данные с данными, описанными в литературных источниках, автор попытается помочь читателю систематизировать подход к подобным пациентам.
Описание клинического случая
В клинику обратились владельцы собаки породы японский хин (интактный кобель Леонардо, 8 лет) с жалобами на вялость и нарушение ориентации в пространстве.
Анамнез
Собака наблюдалась с февраля 2016 года у кардиолога по причине заболевания сердца (миксоматозная дегенерация митрального клапана, хроническая застойная сердечная недостаточность 2 функционального класса, индекс С). Основными жалобами были приступы, описываемые как «обмякание» с бледностью слизистых оболочек, которые появились в возрасте 2–3 лет, но последние полгода участились до нескольких раз в 1–2 недели. Одышки не наблюдали, но собака стала менее активной. По причине заболевания сердца пациент получал рамиприл, пимобендан, фуросемид и верошпирон. На фоне проводимой терапии значимого положительного эффекта достигнуть не удавалось. В апреле 2016 хозяева отметили у собаки появление кашля и вялости, в связи с чем обратились к кардиологу, и по данным УЗИ была выявлена тампонада сердца. При пункции перикарда была получена жидкость, по составу схожая с кровью. После перикардиоцентеза отмечалось улучшение в состоянии пациента, однако приступы слабости не прекращались.
В апреле 2017 года хозяева обнаружили, что собака стала натыкаться на предметы, двигаться неуверенно. В связи с этим обратились к офтальмологу, который выявил слепоту, вызванную отслоением сетчатки по причине системной артериальной гипертензии. Собака была направлена для дальнейшего обследования к терапевту-эндокринологу.
 |
Фото 1. Пациент Леонардо |
Физикальное обследование и клинические признаки
При внешнем осмотре не было выявлено каких-либо отклонений, кроме систолического шума на митральном клапане, этиология которого была ясна: миксоматозная дегенерация клапана. Частота сердечных сокращений составляла 110 ударов в минуту. Системное артериальное давление 210/110 мм рт. ст. (PetMAP II).
Необходимо подробнее остановится на системной артериальной гипертензии (далее САГ), так как она зачастую может быть ключом в диагностике феохромоцитомы.
САГ — это повышение систолического кровяного давления до 150 мм рт. ст. и более, диастолического до 95 и более. Диапазоны гипертензии разнятся от источника к источнику, считается, что повышение давления более 150/95 повышает риски поражения органов-мишеней, таких как головной мозг, глаза, сердце, кровеносные сосуды и почки.
Гипертензия классифицируется на идиопатическую (первичную или эссенциальную) и вторичную. Идиопатическая САГ считается редкостью для собак.
К наиболее распространённым заболеваниям, сопровождающимся САГ, относятся:
- Хроническая болезнь почек
- Острые болезни почек
- Гипертиреоз
- Гиперадренокортицизм
- Сахарный диабет
- Гиперальдостеронизм
- Феохромоцитома
У людей при феохромоцитоме в большинстве случаев гипертензию вызывает норадреналин. Гипертензия может иметь несколько форм:
А) постоянная гипертензия с тяжёлыми пароксизмальными гипертензивными пиками (у 50% пациентов);
Б) нормотензия с тяжёлыми пароксизмальными гипертензивными пиками;
В) стабильная гипертензия;
Г) иногда гипертензия не выявляется.
К сожалению, у большинства собак с феохромоцитомой не проводилось измерение давления, поэтому невозможно сказать точно какие формы гипертензии, с корреляцией относительно выделяемого гормона, присущи данному виду животных. Данные о давлении имеются лишь от 50 собак, и чуть более чем у 50% из них была гипертензия [1, 2, 3, 4].
Необходимо помнить, что САГ не является патогномоничным признаком феохромоцитомы и встречается при других заболеваниях. В дифференциальной диагностике важно исключить гиперадренокортицизм.
В описываемом клиническом случае у собаки наблюдалась постоянная стойкая гипертензия в диапазоне 210–230/110–130 мм рт. ст., дополнительными клиническими признаками являлись застойная сердечная недостаточность, вялость, периодические приступы тяжёлой слабости. Причиной застойной сердечной недостаточности являлась миксоматозная дегенерация клапана, но по данным Edmondson E.F., Bright J.M., Halsey C.H., Ehrhart E.J. [2015], феохромоцитома может значительно утяжелять основное заболевание сердца или сама по себе может являться причиной развития катехоламин-индуцированной кардиомиопатии.
Напомним, что выделение гормонов опухолью очень вариабельно, и соответственно, клиническая картина может сильно разниться от животного к животному. Из постоянных клинических признаков у собак может присутствовать полиурия/полидипсия, летаргия, периодически могут появляться эпизоды, например, тахикардии и одышки. Эпизоды могут появляться от нескольких раз в день до нескольких раз в неделю или даже в месяц. Все возможные клинические признаки и частота их встречаемости изложены в таблицах 1 и 2.
Следует отметить, что более чем у 10% собак клинические признаки феохромоцитомы отсутствуют.
Таблица 1. Клинические признаки у собак с феохромоцитомой [6]
| Клинические признаки у собак с феохромоцитомой | |||
| Вызванные секрецией катехоламинов | |||
| Неспецифичные | Анорексия, потеря веса, летаргия | ||
| Кардиореспираторные/
Системная гипертензия |
Тахипноэ, диспноэ, одышка, тахикардия, аритмии, коллапс, бледность слизистых оболочек, кровотечения, острая слепота | ||
| Нейромышечные | Слабость, беспокойство, дезориентация, блуждание, мышечный тремор, судороги | ||
| Разные | Полиурия/полидипсия, рвота, диарея, увеличение объёма живота, абдоминальная боль | ||
| Вызванные объёмом и инвазией опухоли | |||
| Увеличение объёма живота, асцит, абдоминальная боль, отёк задних конечностей | |||
| Вызванные разрывом опухоли | |||
| Острая тяжёлая слабость, болезненность брюшной стенки, тахипноэ, коллапс, тахикардия, бледность слизистых оболочек, удлинение скорости наполнения капилляров | |||
| Вызванные метастазированием | |||
| В мозг | Судороги и другие признаки поражения ЦНС | ||
| В спинномозговой канал или кости | Тетрапарез, парапарез, хромота, отёк, локальная боль | ||
Таблица 2. Частота встречаемости различных клинических признаков у собак с феохромоцитомой [6]
| Клинические признаки | % собак |
| Слабость | 40 |
| Тахипноэ/одышка | 30 |
| Летаргия | 24 |
| Коллапс | 21 |
| Анорексия | 19 |
| Потеря веса | 19 |
| Аритмии | 19 |
| Полиурия/полидипсия | 15 |
| Бледность | 14 |
| Тахикардия | 13 |
| Болезненность живота | 13 |
| Увеличение живота | 12 |
| Диспноэ | 12 |
| Рвота | 12 |
| Слабость задних конечностей | 10 |
| Кашель | 9 |
| Пальпируемые абдоминальные образования | 8 |
| Судороги | 7 |
| Атаксия | 6 |
| Слабый пульс | 4 |
| Цианоз | 3 |
| Слабость передних конечностей | 3 |
| Кровотечения носовые/глазные | 3 |
| Застойная сердечная недостаточность | 3 |
| Лихорадка | 3 |
| Тремор мышечный | 2 |
| Диарея | 1 |
| Расширение зрачков | 1 |
Лабораторные данные
В общеклинических исследованиях у Леонардо не было выявлено отклонений. В целом при феохромоцитоме в анализах нет специфичных показателей, наводящих на мысль об этой патологии.
В общем анализе крови могут наблюдаться умеренная анемия (у 45% собак), лейкоцитоз или стрессовая лейкограмма (у 37% собак), тромбоцитопения (у 8%), тромбоцитоз (у 6%). В биохимическом анализе: увеличение щелочной фосфатазы (у 44% собак), увеличение аланинаминотрансферазы (у 33% собак), увеличение аспартатаминотрансферазы (у 27%), увеличение азота мочевины крови (у 25%), повышение креатинина (у 8%), гиперфосфатемия (у 8%), гипокалиемия (у 7%) и гипонатриемия (у 7%), может встречаться гиперхолестеролемия, гипергликемия [6].
Данные визуальной диагностики
Леонардо было проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости, на котором было выявлено образование правого надпочечника. Инвазии в окружающие структуры, а также метастазов в других органах выявлено не было.
Далее была проведена контрастная компьютерная томография, в результате которой также не было выявлено инвазии опухоли в окружающие сосуды и ткани, метастазов, в том числе и в лёгочной ткани.
Компьютерная томография и ультразвуковое исследование отлично дополняют друг друга и являются отличным способом визуализировать образования надпочечников, определить инвазию в окружающие ткани и сосуды, оценить другие органы на наличие метастазов. По статистике около 50% феохромоцитом инвазируют каудальную полую вену [7], чаще это феохромоцитомы правого надпочечника, но встречаются и левого. Информация по наличию инвазии крайне важна для оперирующего хирурга, чтобы правильно спланировать доступ и ход операции.
При обнаружении образования надпочечника дифференциальными диагнозами могут быть:
Гормонально активные образования:
- альдостеронома;
- кортизол-продуцирующая опухоль;
- опухоль, продуцирующая половые стероиды;
- феохромоцитома
Гормонально неактивные:
- инциденталома
- метастазы
- прочие: миелолипома, липома, киста, гематома, абсцесс, гранулёмы.
 |
|
| Фото 2 и 3. Ультрасонограммы правого надпочечника с феохромоцитомой у Леонардо (исследование провела А. Г. Латышева) |
 |
 |
| Фото 4 и 5. Снимки КТ Леонардо (стрелками отмечена опухоль правого надпочечника, исследование провёл А. А. Смолин) |
Специфические тесты
В настоящее время для подтверждения диагноза феохромоцитома исследуют разовую порцию мочи для определения соотношения концентраций норметанефрина и креатинина. На результаты теста не влияет время и место забора мочи, то есть она может быть собрана как в клинике, так и в домашних условиях, однако хранение мочи недопустимо без специального консерванта; таким образом, предпочтительнее брать анализ в условиях клиники.
На результаты исследования могут влиять некоторые препараты (тетрациклиновые антибиотики, адреноблокаторы, ингибиторы МАО), поэтому их надо отменить за неделю до исследования.
Так как феохромоцитома встречается редко, необходимо первоначально исключить наиболее распространённые гормон-продуцирующие опухоли (кортизолома, альдостеронома и т.п.), для этого используются соответствующие специфические тесты (проба с АКТГ, малая дексаметазоновая проба и т.п.).
У Леонардо была выполнена проба с АКТГ, которая не показала отклонения концентрации кортизола от нормы, уровень альдостерона после стимуляции также был в пределах референсных значений, соотношение концентраций норметанефрина и креатинина в моче превышало норму в 20 раз.
Таким образом, наиболее вероятным диагнозом у собаки являлась феохромоцитома.
Лечение
Адреналэктомия — лечение выбора при феохромоцитоме. В связи с тем, что феохромоцитома чаще является злокачественной опухолью и риски инвазии в окружающее пространство высоки, хирургическое удаление необходимо производить в кратчайшие сроки.
Показаниями к хирургическому лечению являются отсутствие отдалённых и локальных метастазов, отсутствие других сопутствующих заболеваний в терминальной стадии (ХСН, болезни почек и др.), отсутствие значительной инвазии в окружающие ткани, которые не позволили бы полностью удалить опухоль с поражённым надпочечником. Наличие инвазии в полую вену и другие близлежащие сосуды усложняет задачу, но не является полным противопоказанием.
Предоперационная подготовка пациента — очень важный этап. Главная цель — свести к минимуму осложнения, связанные с действием катехоламинов на организм собаки. Медикаментозная подготовка представляет собой применение альфа-адреноблокаторов (феноксибензамин, доксазозин, празозин или теразозин) в течение не менее двух недель. Если оперативное лечение противопоказано, также применяют альфа-адреноблокаторы. Феноксибензамин недоступен на территории РФ. В человеческой медицине препаратом первого выбора для медикаментозной подготовки является доксазозин [Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы, 2015], достаточных данных о применении теразозина или празозина в ветеринарии нет, поэтому автор статьи выбрала доксазозин для предоперационной подготовки пациента.
Леонардо был назначен доксазозин курсом не менее 2 недель с периодическим контролем артериального давления, целевое значение 110–120/70–90 мм рт. ст. Начальная доза доксазозина была 0,2 мг/кг каждые 12 ч, в течение 3 недель доза постепенно повышалась по результатам измерения АД и составила 0,6 мг/кг каждые 12 ч, было достигнуто целевое значение артериального давления 120/80 мм рт. ст.
23 июня 2017 года была успешно выполнена адреналэктомия и после нахождения в ОРИТ течение 48 ч собака была выписана домой. В условиях ОРИТ контролировались следующие параметры: показатели крови (электролиты, общий белок, альбумин, гематокрит, глюкоза), артериальное давление, ЭКГ; перед выпиской была проведена проба с АКТГ для определения функциональной способности второго надпочечника.
Результат гистологического исследования — феохромоцитома.
Спустя 11 месяцев после операции собака чувствует себя превосходно, владельцы отмечают наличие хорошего аппетита, активность, отсутствие приступов. Антигипертензивная терапия отменена, артериальное давление нормализовалось.
 |
 |
| Фото 6. Удалённый надпочечник с феохромоцитомой | Фото 7. Пациент Леонардо через 1 год после адреналэктомии |
Обсуждение
Системная артериальная гипертензия не патогномоничный признак для феохромоцитомы. Она также может встречаться у собак с гиперадренокортицизмом.
Но наличие чрезвычайно высокой САГ (290–300 мм рт. ст. систолическое) или гипертензии, не отвечающей на терапию антигипертензивными препаратами первого выбора в высоких дозах или в комбинациях, требует дальнейшей диагностики с целью исключения или подтверждения феохромоцитомы.
Часто предположение о феохромоцитоме возникает после обнаружения образования надпочечника. На ультразвуковом исследовании не существует специфичных для феохромоцитомы изменений, поэтому необходимо исключить другие гормонально активные опухоли надпочечника.
Хирургические техники адреналэктомии и анестезиологическое сопровождение требуют особого внимания и должны рассматриваться отдельно.
Прогноз зависит от различных факторов, таких как размер опухоли, злокачественность, наличие сопутствующих заболеваний и возраст пациента. Считается, что опухоли размером менее 3 см без инвазии и метастазов имеют лучший прогноз, чем крупные образования с инвазией.
Адреналэктомия сопряжена с определёнными рисками, поэтому должна выполняться опытным хирургом в сопровождении опытного анестезиолога. По исследованиям зарубежных коллег применение альфа-адреноблокаторов снижает интраоперационную и постоперационную смертность. Средняя продолжительность жизни после адреналэктомии по различным исследованиям составляет от 36 до 49 месяцев. У собак при проведении только медикаментозной терапии средняя продолжительность жизни составила 1 год [7].
Выводы
Диагностика феохромоцитомы невозможна без врачебной настороженности в отношении этой болезни у собак. Животные с феохромоцитомой поступают в клинику с неспецифичными признаками, гипертензия в ходе исследования определяется не всегда.
Ультразвуковое исследование надпочечников и диагностика повышения артериального давления играют ключевую роль в построении списка дифференциальных диагнозов, одним из которых является феохромоцитома.
Литература
- Gilson S.D., et al. Pheochromocytoma in 50 dogs. J Vet Intern Med. 1994; 8:228–232
- Barthez P.Y., Marks S.L., Woo J., et al. Pheochromocytomas in dogs: 61 cases (1984–1995). J Vet Intern Med,1997; 11:272–278.
- Williams J.E., Hackner S.G. Pheochromocytoma presenting as acute retroperitoneal hemorrhage in a dog. J Vet Emerg Crit Care, 2001,1:221–227
- Kook P.H., Grest P., Quante S., et al. Urinary catecholamine and metadrenaline to creatinine ratios in dogs with a phaeochromocytoma. Vet Rec, 2010; 166(6):169–174.
- Edmondson E.F., Bright J.M., Halsey C.H., Ehrhart E.J. Pathologic and cardiovascular characterization of pheochromocytoma-associated cardiomyopathy in dogs. Vet Pathol. 2015; 52(2):338–43.
- Feldman E.C., Nelson R.W., Reusch C. and Scott-Moncrieff J.C. Canine and Feline Endocrinology, 4th Edition. — Imprint: Saunders, 2015. — 800 р.
- Kyles A.E., Feldman E.C., De Cock H.E., Kass P.H., Mathews K.G., Hardie E.M., Nelson R.W., Ilkiw J.E., Gregory C.R. Surgical management of adrenal gland tumors with and without associated tumor thrombi in dogs: 40 cases (1994–2001). J Am Vet Med Assoc., 2003; 223(5):654–62.
- Mooney C. T., Peterson M. E. Canine and Feline Endocrinology. — BSAVA, 2004. — 248 p.
- Ettinger S., Feldman E. Textbook of Veterinary Internal Medicine Expert Consult, 7th Edition. — W.B. Saunders Company, 2009. — 2208 р.
СВМ № 4/2018