Контроль активности РААС при хронических асептических нефропатиях

Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (www.vetnefro.ru), руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск. E-mail: vetnefro@mail.ru

 

Введение

Хронические асептические нефропатии (ХАН) гломерулярного и тубуло-интерстициального ряда широко распространены среди собак и особенно кошек во всем мире.

Механизмы патогенеза как ХГН, так и ХБП, являющейся логичным их завершением, таковы, что в них обязательно вовлекается РААС1 (здесь и далее примечания см. в конце статьи). То же самое можно сказать и о многих формах тубуло-интерстициальных нефритов, поскольку поражение канальцев и отёк интерстиция при этих патологиях рано или поздно приводят к механическому сдавливанию почечных клубочков, что влечёт за собой ущемление микроциркуляции крови в них. Эти изменения неизбежно ведут к увеличению выработки и, что ещё важнее, активности различных вазопрессорных субстанций, в т.ч. и нейрогормона ангиотензина II (АТ II).

Повышение в почечной паренхиме уровня АТ II, а также усиление эффектов, вызываемых им при взаимодействии с рецепторами первого типа (АТ1), приводит не только к выраженной вазоконстрикции выносящей артериолы клубочка и развитию процессов гиперфильтрации и протеинурии, но и к пролиферации и гипертрофии большинства резидентных клеток клубочка. Эти процессы многократно усугубляют ишемию первичной микрокапиллярной сети почек (особенно микрокапиллярных петель клубочка) и стремительно приводят к хронизации патологических процессов в гломерулах и тубулоинтерстиции.

АТ II также является одним из инициаторов синтеза и секреции второго по значимости компонента РААС — альдостерона. Этот минералокортикоид не только обладает антидиуретическим (благодаря способности усиливать реабсорбцию воды и Na+ в канальцах) и калийурическим действием, но и подобно ангиотензинам является важным трофическим фактором, способным (особенно при гиперсекреции) инициировать и поддерживать пролиферативные и гиперпластические процессы в клубочках и почечной паренхиме. Кроме того, доказано, что как АТ II, так и альдостерон принимают активное участие в процессах гломеруло- и нефросклероза.

Заключительные этапы течения ХАН часто характеризуются системной гипертензией2, важную роль в развитии которой играет гиперактивация плазменного компонента РААС. Это может не только усугублять течение основного заболевания (нефропатии), но и весьма негативно сказывается на работе сердечно-сосудистой системы. И именно совместно прогрессирующие почечная и кардиальная дисфункции очень часто приводят к патологическому перераспределению жидкости в организме (прежде всего к гидротораксу и гидроперикарду) и гибели пациента от тяжёлой дыхательной и/или сердечной недостаточности.

Поэтому контроль выработки и, что ещё важнее, рецепторных взаимодействий АТ II является одной из первостепенных задач в терапии хронических ГН и ТИН с гломерулярным компонентом.

Если у пациента диагностирована ХБП, то использование препаратов, контролирующих гиперактивность РААС, также может быть признано рациональным во многих случаях и способно значимо замедлить скорость прогрессирования заболевания. Но лечение в этом случае должно производиться с учётом степени почечной недостаточности и под регулярным контролем динамики лабораторных показателей (таблица 1).
 

 

Вместе с тем заключительные этапы почечного континуума (когда процессы склерозирования преобладают над всеми прочими патологическими процессами и скорость клубочковой фильтрации снижена более чем на 85–90%) накладывают практически полное ограничение на системное использование большинства лекарственных средств из-за непредсказуемости их фармакокинетики и фармакодинамики. Исключением могут быть названы только препараты (в т.ч. нефропротективные), имеющие конъюгацию в печени более чем 99%.

 


Основные положения

1. Контроль выработки и/или активности октапептидного нейрогормона ангиотензина II (АТ II) является важнейшей задачей в терапии хронических гломерулонефритов (ХГН) и хронической болезни почек (ХБП) у собак и кошек. Обусловлено это тем, что большинство механизмов патогенеза этих заболеваний (относительным исключением могут быть названы только заключительные этапы течения ХБП) неразрывно связаны с гиперсекрецией и гиперактивацией рецепторных взаимодействий этого центрального компонента РААС.

2. К препаратам, контролирующим выработку или рецепторные взаимодействия АТ II, относятся прямые ингибиторы ренина (ПИР), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов первого типа к АТ II (АТ1) (блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА).

3. На сегодняшний день нет ни одного лекарственного препарата, контролирующего работу РААС, разработанного специально для животных. Все средства из этой группы заимствованы из медицины человека, а схемы их применения основаны на рекомендациях и опыте использования отдельных врачей.

4. Эффективность широко используемых сегодня для лечения ХГН и ХБП препаратов из группы иАПФ скорее постулируется, чем достигается. Одной из причин этого является то, что образование в организме животных АТ II возможно далеко не только с участием АПФ.

5. Нефропротективные свойства БРА, в отличие от иАПФ, блокаторов кальциевых каналов (БКК) и β1-блокаторов, не связаны с системным гипотензивным действием.

6. Контроль гиперактивности РААС необходимо проводить длительно или пожизненно на протяжении всего периода течения ХГН и ХБП. Исключением могут быть названы только заключительные этапы почечного континуума, когда процессы склерозирования преобладают над всеми другими патологическими процессами в почечной паренхиме и даже нефропротективные препараты начинают приобретать выраженные нефротоксичные свойства.

7. Все препараты, регулирующие активность РААС, могут и должны использоваться в комбинированной терапии ХГН и ХБП с другими нефропротекторами, антигипертензивными и диуретическими средствами.

8. На сегодняшний день даже назначение комбинированной нефропротективной терапии не способно решить все проблемы порочного круга патогенеза ХГН и тем более ХБП. Одной из причиной того, что ни БРА, ни тем более иАПФ не способны полностью контролировать интенсивность течения патогенетических процессов в почечной паренхиме при ХГН и ХБП, является то, что вазоконстрикция в повреждённой первичной мирокапиллярной сети почек связана с выработкой целого ряда других вазопрессорных субстанций, например эндотелина-1, обладающего в 10 раз более выраженными сосудосуживающими свойствами, чем АТ II.


 

Строение и функции РААС

РААС — это система ферментов и гормонов, принимающая участие в регулировании артериального (в т.ч. и внутрипочечного и внутриклубочкового) давления, а также водно-электролитного баланса у млекопитающих. Деятельность РААС регулируется симпатической и центральной нервной системой и тесно связана с другими вазопрессорными и вазодилатирующими системами организма.

Одним из самых значимых нейрогормонов в организме животных и человека считается АТ II, представляющий собой центральное звено РААС и являющийся одним из самых сильных вазопрессорных веществ в организме3. В норме выработка АТ II в почечной паренхиме зависит от режима их кровоснабжения и функциональной активности.

В упрощённом виде каскад биосинтеза БАВ РААС можно представить следующим образом. Ангиотензиноген, вырабатываемый клетками печени под воздействием ренина, продуцируемого юкстагломерулярным аппаратом почек, превращается в АТ I, который, в свою очередь, расщепляется АПФ (кининазой II) и трансформируется в АТ II, который затем стимулирует синтез и секрецию минералокортикоида альдостерона.

Выделяют плазменный (циркуляторный) и тканевой (местный) компоненты РААС, работа которых осуществляется независимо друг от друга.

Плазменный компонент реализует свои эффекты в течение нескольких секунд после поступления активирующих его стимулов, но сохраняет своё действие непродолжительное время. Тканевой, напротив, в полном объёме вступает в работу в течение нескольких часов, но реализует свои эффекты продолжительное время.

Осуществление тех или иных эффектов гормонов (и нейрогормоны РААС не являются в данном случае исключением) возможно только при воздействии их на свои рецепторы, находящиеся на поверхности клеток различных тканей.

Установлено, что АТ II имеет рецепторы первого типа (АТ1), через которые и реализуются его вазоконстрикционные, пролиферативные и антидиуретические эффекты, и второго типа (АТ2), воздействие на которые приводит к противоположным реакциям в организме, т.е. к вазодилатации, усилению диуреза и торможению процессов пролиферации. Как АТ1, так и АТ2 широко представлены в большинстве тканей организма4.

Несмотря на то, что в норме эффекты, обусловленные воздействием АТ II на свои рецепторы первого типа, в сотню раз сильнее, чем на рецепторы второго, не следует забывать о том, что в повреждённых тканях и при необходимости репарационных процессов (в т.ч. в при нарушении целостности фильтрационного барьера почки тем или иным иммунным или неиммунным механизмом) число АТ2 резко возрастает.

Кроме того, цепочка превращений ангиотензиногена печени не заканчивается на АТ II. На сегодняшний день открыты АТ III–XII, и это, по всей видимости, далеко не предел.

При ХГН и ХБП гиперактивация тканевого, а затем и плазменного компонента (он является одной из причин т.н. нефрогенной гипертензии) РААС приобретает не только хронический характер, но и начинает работать в режиме порочного круга и является неотъемлемой частью патогенеза хронических асептических нефропатий. При этом не только повышается количество активных молекул РААС, прежде всего АТ II и альдостерона, но и многократно усиливаются эффекты, которые они производят, воздействуя на свои рецепторы.

 

Нефропротективные препараты, влияющие на работу РААС

Изучение негативных эффектов ключевых пептидов РААС явилось основой для создания лекарственных средств, контролирующих её работу.

Следует отметить, что на сегодняшний день нет ни одного нефропротективного препарата, разработанного специально для животных5. Все лекарственные средства из этой группы, используемые в ветеринарии, заимствованы из медицины человека. Цели их использования, как и схемы применения, являются в той или иной степени калькой с медицинских аналогов, интерпретированной тем или иным ветеринарным врачом (специалистом).

К лекарственным препаратам, способным значимо влиять на активность АТ II, а следовательно, и на уровень внутриклубочковой гипертензии, протеинурии и скорости фатальной репарации в гломерулах (во всяком случае с теоретической точки зрения), могут быть отнесены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и прямые ингибиторы ренина (ПИР). Калийсберегающий диуретик — спиронолактон (Верошпирон) — способен блокировать рецепторные взаимодействия второго по значимости компонента РААС — альдостерона.

Также в настоящее время ведётся оценка переносимости и органопротективных свойств у животных (в том числе и на базе клиники НАВНУ6) нового препарата, обладающего способностью препятствовать связыванию альдостерона с минералокортикостероидными рецепторами (и тем самым блокировать его эффекты), получившего международное непатентованное название эплеренон7 (торговое название Инспра).

 

Основополагающие принципы лечения ХГН на доклиническом и клиническом этапах почечного континуума

Основной сложностью в диагностике, а следовательно, и в лечении ХГН является то, что подавляющую часть времени они протекают без каких-либо клинических проявлений и остаются не замеченными не только владельцами животных, но зачастую и лечащими врачами (таблица 1. См. в начале статьи).

Первые признаки неблагополучия можно выявить сначала в анализах мочи (микроальбуминурия, подоцитурия, дисбаланс между воспалительными и противовоспалительными факторами тканей почек (например, по индексам ИЛ1ра/ИЛ-1β, ММП/ТИМП, LXА4/LTВ4, подоцитурии в моче). Позже развивается глобулинурия (протеинурия), начинают прогрессирующе снижаться СКФ и плотность мочи.

И только после того как общая масса форменных элементов почки утрачена более чем на 65–75% (в т.ч. в результате процессов деструкции, обусловленных АТ II и альдостероном), лавинообразно начинают появляться различные клинические проявления ХГН. Это финальная стадия почечного континуума, определяемая обычно как ХБП, на которой значительно снижается способность почек выполнять не только свои экскреторные, но и метаболические и эндокринные (секреция эритропоэтина и кальцитриола) функции.

Этим и объясняется большое разнообразие и неспецифичность как клинических проявлений ХГН на финальном этапе почечного континуума, так и сложность их лечения. Именно поэтому диагностика хронических нефропатий должна осуществляться задолго до появления первых признаков ХПН, когда корректно подобранное этиотропное и патогенетическое (нефропротективное) их лечение не только возможно, но и высокоэффективно и может значимо замедлить скорость прогрессирования деструкции почечной паренхимы.

Тем более что к моменту появления у пациента ХПН II–IV степени (по классификации IRIS8) тубулоинтерстициальный компонент ХГН если и не преобладает над гломерулярным, то по крайней мере равен ему и приводит к неминуемому прогрессированию ХПН, даже несмотря на нефропротективную терапию.

Также нужно отметить, что логичным завершением развития любой хронической нефропатии является момент, когда вред от использования патогенетических и/или симптоматических препаратов (в силу нефротоксичности, всем им присущей) превосходит пользу. Основная причина этого в том, что патологический процесс достиг своего завершения (выраженный гломеруло- и нефросклероз, атрофия и дистрофия канальцевого эпителия и т.д.) и мест приложения лечебного эффекта препаратов просто не осталось.

Причём чем выше уровень ХПН, тем меньше препаратов остаётся в арсенале врача для лечения пациента. Поэтому терапия хронических нефропатий в целом и ХГН в частности по возможности должна быть начата задолго до появления первых клинических симптомов ХБП.

Регресс заболевания (что возможно, как правило, только на стадии микроальбуминурии) или замедление течения патогенеза ХГН с целью максимального отдаления развития ХПН и ХБП или по крайней мере терминальной стадии (IV по IRIS) почечной недостаточности — основные проблемы и задачи современной ветеринарной нефрологии. Осложняется ситуация относительно малой изученностью темы (прежде всего на гистоморфологическом уровне) и необходимостью подбора не только видоспецифичного, но и индивидуального лечения (на которое в случае ХБП очень часто просто нет времени).

 


АТ II образуется в организме человека и животных не только с участием АПФ. Этот пептид может синтезироваться непосредственно из ангиотензиногена или из АТ I под воздействием тонина, тканевого активатора плазминогена, катепсина G, сериновых протеаз и т.д. Причём в тканях (миокардиальные интерстиции, адвентиции и медии сосудов и т.д.) даже в норме преобладают альтернативные пути образования АТ II, а в плазме крови АПФ-зависимые.

В почечной паренхиме у здоровых животных благодаря колоссальному кровоснабжению и большой массе т.н. эндотелиального дерева микрокапиллярных сетей (в эндотелии сосудов во всем организме синтез АТ II осуществляется сбалансированно различными путями) значимыми могут считаться оба пути образования АТ II. Однако при использовании иАПФ, и особенно при их передозировке, начинают преобладать альтернативные пути, а также в разы возрастает синтез АТ II тубулярным эпителием.


 

иАПФ, БРА и ПИР. Место в терапии, цели применения и схемы использования при ХГН

На сегодняшний день ХГН — это группа неизлечимых патологий, порочный круг патогенеза которых характеризуется постепенным, но неуклонным разрушением почечных структур. Однако при своевременной постановке диагноза и назначении адекватного лечения на ранних (доклинических) этапах почечного континуума возможно значимое замедление активности процесса, а прогноз заболевания может быть определён как благоприятный.

Современный подход к лечению ХГН предполагает возможно более раннее начало использования нефропротективной терапии. Одно из ключевых мест в ней отводят ПИР, иАПФ и БРА, монотерапия или сочетанное использование которых во многих случаях позволяет эффективно контролировать активность РААС, инициирующей и поддерживающей процессы гломерулярного и тубуло-интерстициального9 повреждения. Поскольку клинические признаки на доклиническом этапе течения ХГН отсутствуют, то эффективность лечения этими препаратами оценивается прежде всего по снижению уровня протеинурии и гипостенурии.

Развитие гиперпаратиреоза (которому достаточно часто сопутствует более доступная в диагностике азотемия) и появление клинических признаков ХБП вносит целый ряд сложностей в нефропротективную терапию. Связано это, во-первых, с необходимостью учитывать нефротоксичность, а иногда и непредсказуемость фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, элиминирующихся через почки.

Один и тот же препарат на определённых (как правило, доклинических) этапах почечного континуума может иметь нефропротективные свойства, а при снижении СКФ ниже 65–75% нормы начинает приобретать нефротоксичные, выраженность которых прогрессирует параллельно снижению экскреторных и метаболических функций почек. Поэтому чем выше уровень ХПН, тем меньше препаратов остаётся в арсенале врача для лечения пациентов. III–IV степень ХПН, по классификации IRIS, сводит этот выбор практически на нет, ограничивая возможность нефропротективной терапии лекарственными средствами, имеющими процент конъюгации в печени более 99%.

Во-вторых, оценка эффективности лечения на клиническом этапе затруднена из-за необходимости использования большого количества препаратов для симптоматической и заместительной терапии. Следовательно, определить, с каким препаратом связан тот или иной эффект или изменение в лабораторных показателях (тем более если они транзиторные), бывает затруднительно или даже невозможно. Кроме того, изменение уровней креатинина и мочевины в сыворотке крови, широко используемое для контроля терапии, далеко не всегда, особенно на начальных и заключительных этапах процесса, даёт объективную информацию о функциональном состоянии почек.

иАПФ. В основе клинических эффектов препаратов этой группы лежит их способность контролировать гиперактивность РААС путём подавления образования АПФ (кининаза II), превращающего АТ I в АТ II, который, в свою очередь, воздействуя на свои рецепторы первого типа (АТ1), вызывает целый ряд негативных эффектов как в организме в целом, так и в почечной паренхиме в частности. А предупреждая деградацию брадикинина (АПФ (кининаза II), не только участвует в синтезе АТ II, но и разрушает брадикинин), иАПФ способны вызывать релаксацию гладких мышц сосудов и стимулируют высвобождение оксида азота (эндотелий-зависимый релаксирующий фактор) и целого ряда других вазодилатирующих веществ. Также они обладают агиопротективным действием, поскольку способны снижать выраженность дисфункции эндотелия и подавлять рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов.

Благодаря этому, а также свойствам нейрогуморальных регуляторов, влияющих на работу симпатической и парасимпатической нервных систем, иАПФ способны не только прямо или косвенно подавлять вазопрессорные и стимулировать вазодепрессорные системы организма, но и обладают антигипертрофическим и органопротективным действием (органы-мишени — миокард и почки).

С точки зрения ветеринарной нефрологии, из фармакокинетических свойств иАПФ важными представляются биодоступность, липофильность, степень сродства с тканевым АПФ, пути элиминации из организма (а значит, выраженность нефротоксичных эффектов, особенно при передозировке и значительном снижении СКФ (азотемии), а также продолжительность действия и зависящее от него количество приёмов (дачи) в сутки (таблица 2).
 

 

Поскольку использование иАПФ при тяжёлых степенях почечной недостаточности, сопровождающихся гипоальбуминемией, имеет ряд существенных противопоказаний, то степень связывания препаратов с белками плазмы рассмотрена не будет, так же как и период полувыведения, дающий лишь отдалённое представление о продолжительности действия ЛС этой группы.

Исходя из данных таблицы 2, можно предположить, что животным на неазотемическом (доклиническом) этапе почечного континуума рационально назначение беназеприла, периндоприла и хинаприла, имеющих высокую степень связывания с тканевым АПФ и липофильность, а пациентам с I–III степенями почечной недостаточности, по классификации IRIS, — трандолаприла, отличительной особенностью которого является низкая элиминация почками.

Препараты этой группы, прежде всего эналаприл и рамиприл, раньше других антигипертензивных средств, влияющих на работу РААС, начали широко использоваться в качестве нефропротекторов и кардиопротекторов у собак и кошек. Цели их использования в чистом виде были заимствованы из медицины человека, а схемы применения были предложены теми или иными практикующими ветеринарными врачами. На сегодняшний день номенклатура иАПФ насчитывает более 30 ЛС, различающихся по химическому строению, фармакокинетическим свойствам и тканевой биодоступности. Препараты этой группы могут быть названы наиболее часто рекомендуемыми ветеринарными врачами антигипертензивными, кардио- и нефропротективными средствами во всём мире.

Дозы иАПФ, используемых в ветеринарной нефрологии, а также схемы их применения приведены в таблице 5.

Однако, как это ни странно, до сих пор нет убедительных доказательств эффективности иАПФ у собак и кошек при ХАН. Тем более это можно сказать о ХБП. При этом симптомокомплексе нефропротективные свойства иАПФ больше постулируются, чем реально достигаются10 [15].

Кроме того, именно у иАПФ наиболее выражен эффект ускользания, зачастую стремительно развивающийся после начала терапии. А уровень альдостерона, значительно снижающийся в первые дни использования иАПФ, затем достаточно быстро возрастает даже выше исходного уровня.

Связано такое положение дел прежде всего с тем, что в организме у животных образование АТ II происходит далеко не только посредством АПФ11 (такой путь образования этого пептида преобладает в основном в плазменном компоненте РААС). И использование его ингибиторов значимо активизирует, особенно в тканях12, альтернативные пути образования АТ II с участием различных АТ II-генерирующих ферментов, таких как тонин, калликреин, химаза, химазоподобный фермент CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin II — generating enzyme), катепсин G и т.д. Также на фоне использования иАПФ в разы возрастает синтез АТ II канальцевым эпителием, что увеличивает его концентрацию в почечной паренхиме, т.е. ровно там, где крайне необходимо это уровень снизить.

Поскольку АПФ, или кининаза II, имеет бифункциональное действие (участие в синтезе АТ II и в разрушении брадикинина), применение иАПФ приводит к гиперактивации калликреин-кининовой системы (ККС). Одним из ключевых пептидов ККС является брадикинин, который, воздействуя на свои рецепторы различных видов, не только вызывает дилатацию периферических сосудов (что может быть расценено как положительный эффект иАПФ), но и участвует в широком спектре других физиологических и патофизиологических механизмов, и в первую очередь в развитии и поддержании воспалительных реакций в тканях [1]. Последние свойства брадикинина имеют отрицательное влияние на состояние почечной паренхимы при ХГН и ХБП и связаны с его способностью индуцировать высвобождение гистамина тучными клетками, а также стимулировать синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, в т.ч. и TNFα4 (фактор некроза опухолей).

С потенцированием ККС при длительном использовании иАПФ может быть связано и развитие ангионевротических отёков и т.н. брадикининового кашля у человека.

Остаётся не до конца разрешённым вопрос о значении всего каскада превращений АТ II (от АТ III до АТ XII и т.д.), отчасти пресекаемого использованием иАПФ, и о роли, которую выполняют в организме рецепторы II–IV типов к АТ II, воздействие на которые также ослабляют препараты этой группы.

С точки зрения ветеринарной нефрологии, иАПФ имеют следующие недостатки.

   1. Воздействуют в основном на плазменный компонент РААС (в котором преобладают АПФ-зависимые пути образования АТ II). В то время как патогенез ХГН и ХБП требует в большей степени блокировки её тканевого звена, инициирующего развитие внутриклубочковой гипертензии и участвующего в процессах фатальной репарации и тканевого ремоделирования (в т.ч. склерозирования).

   2. Узкий терапевтический индекс. Широта терапевтического индекса лекарственного средства важна для ветеринарии не только потому, что это облегчает подбор дозы препарата для пациентов, чей вес может различаться в десятки раз, но и потому, что у собак весом 1,5 и 70 кг, например, различны интенсивность обмена веществ и нормальная температура тела и ЧСС, отличается лабильность нервной системы (вследствие разницы в плотности тканей головного мозга13) и т.д. Это значительно усложняет оценку фармакокинетики и фармакодинамики (и без того крайне мало изученной у животных) многих препаратов14 и может вносить множество неизвестных в формулу подсчёта их дозы.

   3. Неравномерное действие в течение суток (из-за колебаний концентрации в крови) даже при условии дачи два раза в день.

   4. Относительно грубое, особенно при передозировке, влияние на внутриклубочковый кровоток, связанное с развитием гиперфильтрации и почечной ишемии и приводящее к снижению СКФ и увеличению уровня азотемии и протеинурии.

   5. Значительное увеличение в почечной паренхиме уровня брадикинина, что может приводить к дисбалансу тонуса афферентной и эфферентной артериол, снижению внутриклубочкового давления и СКФ и как следствие фильтрационной способности почек в целом.

   6. Ярко выраженное прогрессирующее увеличение нефротоксичности при усугублении степени ХПН. Именно поэтому на фоне тяжёлой и даже умеренной ХПН иАПФ могут вызвать значительное ухудшение функции почек и как результат парадоксальную задержку Na+ и воды и угрожающее жизни патологическое перераспределение жидкости в организме (гидроторакс и гидроперикард). Кроме того, доказано, что терапия иАПФ достаточно быстро приводит к повышению уровня альдостерона, также обладающего выраженными антидиуритическими свойствами, поскольку его секрецию на фоне использования препаратов этой группы в организме начинают активно стимулировать другие, не связанные с РААС факторы [8, 10].

   7. Прямая зависимость выраженности нефропротективного эффекта от степени снижения артериальной гипертензии. А следует учитывать, что системная гипертензия хотя и может вносить весомый вклад в развитие как самих нефропатий, так и связанных с ними осложнений, но является далеко не единственной причиной патогенетических изменений в почечной паренхиме. Кроме того, в силу различных причин использование иАПФ далеко не всегда позволяет эффективно контролировать даже собственно сам уровень кровяного давления15.

   8. Выраженный гипотензивный эффект первой дозы (сопровождающийся такими осложнениями, как нарушение координации движений, астения, потеря сознания и т.д.) значительно отличается от эффекта, возникающего при длительном использовании препаратов.

   9. Выраженный эффект рикошетной гипертензии (т.е. развитие гипертензии, превышающей исходный уровень при пропуске дачи16 или отмене препарата).

   10. Низкий профиль безопасности и необходимость дачи несколько раз в день большинства препаратов из этой группы (что особенно важно для таких стрессонеустойчивых животных, как кошки).

Из побочных эффектов, вызываемых использованием иАПФ и требующих снижения дозы или даже полной отмены препарата, особо можно выделить следующие.

   1. Артериальная гипотония и гиперкалиемия с явлениями астении различной степени тяжести.

   2. Усугубление уровня протеинурии, нарушение функции почек (из-за определённого уровня нефротоксичности) и гиперкриатенинемия (эти эффекты иАПФ возрастают пропорционально снижению СКФ и особенно выражены на клиническом этапе почечного континуума).

   3. Увеличение числа ренинобразующих клеток, и, следовательно, повышение уровня самого ренина [6].

   4. Развитие анемии, лейкоцитпении, диспептических явлений, поражений кожных покровов, рвотные позывы (рвота) и развитие (или усугубление степени) анорексии.

Риск развития тяжёлых осложнений при использовании иАПФ особенно высок при гиповолемии и гипонатриемии (тем более при сочетанном использовании с петлевыми или осмотическими диуретиками), а также у животных, получающих НПВП (даже селективные ингибиторы ЦОГ17), из-за угрозы развития гиперкалиемии и других нарушений солевого баланса.

Почечная недостаточность средней и тем более тяжёлой степени тяжести является абсолютным противопоказанием к назначению любых иАПФ у животных (возможно, за исключением трандолаприла, имеющего преимущественный путь элиминации через печень).

С осторожностью назначают иАПФ при гепатитах и других поражениях печени.

ПИР. Единственным представителем этой группы препаратов является алискирен (Расилезтм, 300 мг). В продажу этот препарат поступил в 2008 году, и поэтому сведений о его нефропротективных свойствах у животных крайне мало.

Однако, воздействуя на более высокие участки РААС, алискирен теоретически должен вызывать более значимую и продолжительную её блокаду уже потому, что альтернативных путей образования АТ I из ангиотензиногена, кроме как с участием ренина, пока не выявлено18.

Также в небольшом исследовании, поведённом на базе НАВНУ в 2012–2013 гг., в котором участвовало 7 кошек и 2 собаки с ХГН на доклиническом этапе течения, он показал хорошую переносимость и значимо, даже в монотерапии, снижал уровень протеинурии и положительно влиял на плотность мочи. Причём эффект сохранялся у всех животных в полном объёме спустя 3 месяца после начала терапии.

Дозы ПИР, используемые в ветеринарной нефрологии, а также схемы их применения приведены в таблице 5.

БРА. Класс ЛС, чей гипотензивный и органопротективный эффекты реализуются благодаря блокаде рецепторов первого типа АТ II (АТ1). Действие БРА не зависит от альтернативных путей образования АТ II и не активирует их, а ЛС этой группы в целом отличаются высоким профилем безопасности, широким терапевтическим индексом, удобством использования (дача один раз в 24 или даже 36 часов) и хорошей переносимостью животными19.

Принципиальное отличие БРА от иАПФ заключаются в том, что, селективно воздействуя только на АТ1, они, с одной стороны, блокируют негативные эффекты этого гормона, а с другой стороны, усиливают его влияние на рецепторы второго типа, т.е. имеют не только прямое, но и опосредованное вазодилатирующее, антипролиферативное и диуретическое действие.

Опосредованное воздействие усиливается ещё и тем, что блокада АТ1 вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, инициирующего весь каскад превращений ангиотензиногена через АПФ-зависимый и альтернативный пути (а чем больше АТ II, тем эффективнее его воздействие на АТ2 в условиях полной блокады АТ1).

Все БРА, за исключением эпросартана (его действие преодолимо высокими концентрациями АТ II), являются неконкурентными АТ1 блокаторами (т.е. их взаимодействие с рецептором необратимо). Причём аффинность к ним в десятки тысяч раз превышает таковую к рецепторам второго типа. Длительность действия (в т.ч. способность блокировать вновь образующиеся рецепторы) при этом у Лозартана составляет 12 часов, у Валсартана — 24 часа, а у Телмисартана — более 24 часов.

В отличие от иАПФ БРА не стимулируют САС и не влияют на ККС (равно как и на другие БАВ в организме), т.е. отличаются точечной направленностью действия.

Важная отличительная особенность БРА от иАПФ заключается также в отсутствии влияния на уровень брадикинина, который является не только мощным фактором, порой непредсказуемо воздействующим на уровень внутрклубочковой микроциркуляции, но и стимулирует провоспалительные реакции в тканях.

Поскольку БРА хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, то ещё к одному опосредованному лекарственному воздействию может быть отнесён центральный вазодилатирующий эффект, связанный с угнетением медиаторных процессов в симпатической нервной системе и уменьшением высвобождения норадреналина, а также со снижением стимуляции последним адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов. Наиболее выражен этот эффект у Эпросартана. Данные о центральных вазодилатирующих эффектах других БРА пока весьма противоречивы.

Кроме того, БРА способны угнетать высвобождение норадреналина в синаптическую щель и периферических нервов (благодаря взаимодействию с пресинаптическими рецепторами норадрениргических нейронов) и тем самым препятствуют сосудосуживающим эффектам симпатической нервной системы.

Также БРА не влияют на обмен пуринов, метаболизм глюкозы, липидный состав крови и повышают чувствительность периферических тканей к действию инсулина, что, кроме прочего, делает их препаратами первого выбора для лечения диабетической нефропатии.

Антигипертензивное действие БРА развивается постепенно в течение нескольких часов (т.е. у этой группы препаратов в отличие от иАПФ отсутствует эффект первой дозы) и сохраняется не менее суток. Остальные эффекты (включая нефропротективные) развиваются обычно спустя 2–6 недель постоянной дачи.

БРА в отличие от иАПФ не только имеют широкий терапевтический индекс (а это особенно важно именно для ветеринарной медицины), но и оказывают более мягкое влияние на тонус приносящей и выносящей артериолы клубочков, что увеличивает эффективный почечный кровоток (который осуществляется в достаточно узком диапазоне внутригломерулярного давления), и нормализуют СКФ, а не увеличивает её выше нормы.

Благодаря этому БРА имеют более выраженный нефропротективный эффект, чем иАПФ, который значительно усиливается благодаря диетам с низким содержанием поваренной соли20. В целом весь класс БРА обладает более высоким профилем безопасности и переносимости, чем иАПФ.

Кроме того, БРА вызывают наиболее полную блокаду негативных эффектов АТ II и способны проявлять нефропротективные свойства при использовании значительно меньших доз, чем гипотензивные. В пользу последнего говорит тот факт, что у препаратов этой группы выявлен целый ряд независимых от системного артериального давления (АД-независимых) нефро- и кардиопротективных эффектов.

Это особенно важно для пациентов с ХБП, у которых использование даже наполовину сниженных доз иАПФ может приводить к прогрессированию азотемии и развитию артериальной гипотонии. Также все БРА характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), что позволяет им сохранять эффективность даже у животных с выраженной гипоальбуминемией, развивающейся обычно на заключительных этапах почечного континуума вследствие анорексии и длительной протеинурии.

Также эта группа препаратов не вызывает гиперкалиемии, характеризуется нейтральным метаболическим профилем (не влияет на обмен липидов и углеводов) и не имеет эффекта первой дозы и синдрома отмены благодаря мягкому гипотензивному эффекту. Это особенно важно, когда владельцы по каким-либо причинам не имеют возможности лечить животное каждый день или пациенты активно сопротивляются даче препаратов или время от времени срыгивают их.

При диабетической нефропатии, являющейся классическим вариантом гиперфильтрационнго гломерулонефрита, БРА эффективнее, чем иАПФ, снижают уровень микроальбуминурии/протеинурии, что служит очень благоприятным прогностическим признаком.

Основные биологические эффекты и фармакологические характеристики БРА в сравнении с иАПФ приведены в таблице 3.
 


 

Все БРА, вне зависимости от периода полувыведения, вызывают АТ1 блокаду в течение не менее 24 часов (поэтому кратность их приёма составляет 1 раз в сутки). Поэтому важнейшими отличительными фармакокинетическими свойствами представителей этой группы препаратов является их липофильность, с которой связана способность эффективного тканевого распределения и степень влияния на тканевые компоненты РААС, а также пути элиминации из организма.

Основные фармакокинетические характеристики БРА приведены в таблице 4.
 


 

Исходя из данных таблицы 4, можно предположить, что Телмисартан является препаратом первого выбора для контроля активности РААС при ХАН у собак и кошек как на доклиническом, так и на клиническом этапах почечного континуума.

Дозы БРА, используемые в ветеринарной нефрологии, и схемы их применения приведены в таблице 5.
 

 

Заключение

Внедрение в широкую терапевтическую практику лекарственных средств из группы БРА поначалу вселяло очень большие надежды, которые в первую очередь были связаны с контролем артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности у человека (причём ошибочно считать, что БРА были синтезированы значительно позже, чем иАПФ ). И связаны они были прежде всего с высокой селективностью воздействия на АТ1 и независимостью от альтернативных путей образования АТ II. Однако и сегодня, несмотря на крупномасштабные многоцентровые исследования, убедительных доказательств превосходства БРА перед иАПФ, а также их влияния на конечные точки (смертность, госпитализация и т.д.) в медицине человека получено не было. Отмечается только более хорошая переносимость БРА, чем иАПФ.

Но, несмотря на то, что с точки зрения кардиологии и антигипертензивной терапии однозначных доказательств большей эффективности БРА перед иАПФ пока не получено, можно с большой долей уверенности сказать, что при ХАН у собак и кошек, сопровождающихся гиперактивацией РААС, особенно на клиническом этапе почечного континуума, предпочтение должно отдаваться именно БРА. Связано это с высокой эффективностью контроля гиперактивации тканевой и плазменной РААС, сочетающейся с низким уровнем нефротоксичности, широким терапевтическим индексом, облегчающим подбор дозы препарата для конкретного пациента и сопоставимым с плацебо количеством побочных эффектов. Одним из очевидных недостатков БРА перед иАПФ может быть названа только более высокая их стоимость.

 


Примечания

   1 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

   2 Продолжительное время существовало представление о том, что вовлечение почек в патогенез гипертонической болезни в целом и нефрогенной гипертензии в частности связано прежде всего с нарушением внутрипочечного кровообращения и снижением СКФ. Однако в ряде исследований не было выявлено прямой зависимости между объёмом внутрипочечного кровотока и уровнем кровяного давления при гипертонической болезни и асептических нефропатиях. Поэтому термин «нефрогенная гипертензия» указывает не столько на причину повышения кровяного давления, сколько на сопутствующее ему заболевание.

   3 Всего одна миллионная часть грамма этого вещества способна увеличить артериальное давление в организме человека на 50 мм рт. ст. и более. АТ II также является одним из стимуляторов выработки эндотелием сосудов самого сильного из известных вазопрессорных веществ и стимулятором всех фаз гемостаза эндотелина-1.

   4 На сегодняшний день также уже хорошо изучены взаимодействия АТ II с рецепторами третьего и четвёртого типов.

   5 Стоимость разработки и внедрения в клиническую практику одного нового органопротективного или гипотензивного препарата для человека (не путать с джинериками) на сегодняшний день превышает 1 млрд долларов. Даже если предположить, что в случае с животными эта сумма окажется ниже вдвое, то всё равно производитель нового лекарственного средства вряд ли окупит хотя бы часть своих расходов. Тем более что сегодня нет ни одного ЛС, которое в монотерапии решало бы все проблемы патогенеза ХГН и тем более ХБП.

   6 Российская научно-практическая ассоциация ветеринарных нефрологов и урологов (www.vetnefro.ru)

   7 В современной классификации ВОЗ эплеренон отнесён к калийсберегающим диуретикам (C03D POTASSIUM-SPARING AGENTS). Но случилось это в силу сугубо исторических причин, поскольку в лечебных целях используется не диуретический, а нейрогуморальный эффект препарата.

   8 http://www.iris-kidney.com.

   9 Опосредованное патологическое влияние гиперактивности РААС связано с прямым токсическим действием протеинурии на тубулярный эпителий.

   10 Это один из классических примеров т.н. моды на определённые лекарственные препараты, которой периодически грешит не только ветеринарная, но и «человеческая» медицина.

   11 Например, в организме человека лишь 10–15% АТ II образуется благодаря АПФ.

   12 Доказано, что, например, в миокарде левого желудочка только с помощью химазы образуется более 80% АТ II. 4 TNFα — обладает выраженным пирогенным эффектом, индуцирует образование макрофагами и нейтрофилами большого количества Н2О2 и других свободных радикалов, а также принимает активное участие в процессах катаболизма и, следовательно, способствует развитию кахексии — симптома многих хронических заболеваний, в т.ч. и ХБП.

   13 Плотность мозга у карликовых пород собак на 40–45% ниже, чем у крупных и гигантских.

   14 Фармакокинетика и фармакодинамика многих органопротективных препаратов различна не только у человекообразных обезьян и человека, но и у людей различных рас.

   15 Для эффективного контроля гипертензии у достаточно большого числа пациентов требуется подбор комбинированной (двух-, трех- или даже четырехкомпонентной) терапии.

   16 Кошки или собаки, например, могут просто срыгнуть таблетку практически сразу после её дачи. Ситуацию усугубляет и то, что рвотный рефлекс у плотоядных инициируется сознанием и может осуществляться просто усилием воли.

   17 Циклооксигеназа.

   18 Это, однако, не означает, что образование АТ II в организме прекращается под воздействием ПИР, поскольку этот нейрогормон может синтезироваться из ангиотензиногена печени и напрямую различными т.н. альтернативными путями.

   19 У человека частота развития побочных эффектов при применении БРА примерно такая же, как при использовании плацебо. У животных (в частности, у кошек) побочные эффекты (слюнотечение, рвота сразу после дачи препарата и т.д.) связаны не столько с действием самого препарата, сколько с развитием стрессовых реакций при его даче.

   20 Повышенный уровень NaCl отчасти нивелирует такие эффекты БРА, как снижение уровня альдостерона и стимуляция натрий- и диуреза. Поэтому диеты, предназначенные для животных с мочекаменной болезнью, содержащие повышенный уровень поваренной соли, вводимой в них для стимуляции потребления воды, противопоказаны пациентам с хроническими асептическими нефропатиями.


 


Список литературы

1. Bhoola K.D., Figueroa C.D., Worthy K. (1992) Pharmacol. Rev., 44, 1–60

2. Brown S., Atkins C., Bagley R., Carr A., Cowgill L., Davidson M., Egner B., Elliott J., Henik R., Labato M., Littman M., Polzin D., Ross L., Snyder P., Stepien, R.: Guidelines for the Identification, Evaluation, and Management of Systemic Hypertension in Dogs and Cats. J. Vet. Intern. Med. 2004, 18: 625–631.

3. Javadi S., Djajadiningrat-Laanen S. C., Kooistra H. S., van Dongen A. M., Voorhout G., van Sluijs F. J., van den Ingh T. S., Boer W. H., Rijnberk A.: Primary hyperaldosteronism, a mediator of progressive renal disease in cats. Domest. Anim. Endocrinol. 2005, 28: 85–104.

4. Javadi S., Slingerland L. I., van de Beek M. G., Boer P., Boer W. H., Mol J. A., Rijnberk A., Kooistra H. S.: Plasma renin activity and plasma concentrations of aldosterone, cortisol, adrenocorticotropic hormone, and alpha-melanocyte-stimulating hormone in healthy cats. J. Vet. Intern. Med. 2004, 18: 625–631.

5. Jepson R. E.: Feline systemic hypertension: Classification and pathogenesis. J. Feline Med. Surg. 2011, 13: 25–34.

6. Kurtz A, Am J Hypertens 25:839-847, 2012

7. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mechanistic Differences of Various AT1-Receptor Blockers in Isolated Vessels of Different Origin // Hypertension. 1999; 33: 1406–1413.

8. Okubo S, Niimura F, Nishimura H, et al. Angiotensin-independent mechanism for aldosterone synthesis during chronic extracellular fluid volume depletion. J Clin Invest. 1997;99:855–860.

9. Reusch C. E., Schellenberg S., Wenger M.: Endocrine hypertension in small animals. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2010, 40: 335–352.

10. Struthers A.D. Aldosterone: cardiovascular assault. Am Heart J. 2002;144: S2-S7.

11. Timmermans PB, Smith RD. Angiotensin II receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates. Eur Heart J 1994; 15 (Suppl. D): 79–87.

12. Willi B, Kook PH, Quante S, Boretti F, Sieber-Ruckstuhl NS, Grest P, Scherrer O, Riond B, Hofmann-Lehmann R, Nussberger J, Reusch CE. Primary hyperaldosteronism in cats. Schweiz Arch Tierheilkd. 2012 Dec; 154(12):529-37.

13. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. Москва, Издательство РАМН, 2003; с. 208.

14. Соловьев А.Г., Резников Л.Л., Назаров П.Г., Dinarello C.A. Провоспалительные цитокин-индуцирующие свойства ангиотензина II и механизм антицитокиновых эффектов ингибитора ангитензин-превращающего фермента каптоприла // Цитокины и воспаление. – 2006. – Т. 5, № 3. – С. 40-45.

15. Herve P. Lefebvre, DVM, PhD, Dipl. ECVPT D50/ To give or not to give ace inhibitors/ Proceedings of the 35th World Small Animal Veterinary Congress WSAVA 2010 Geneva, 2010.


 

СВМ № 6/2013

Связанные статьи

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close