РААС1 и её роль в патогенезе хронических асептических нефропатий

Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (www.vetnefro.ru), руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск.
E-mail: vetnefro@mail.ru

 

Введение

Первично- или вторично-хронические гломерулонефриты (ХГН) — это наиболее распространённая форма асептических нефропатий, приводящая к развитию хронической болезни почек (ХБП) у кошек. В то же время ХБП является наиболее частой причиной гибели или эвтаназии животных этого вида, не достигших физиологической старости, во всем мире.

У собак также встречаются ХГН, одной из наиболее распространённых форм которых может быть названа диабетическая нефропатия (ДН), представляющая собой классическую модель гиперфильтрационного гломерулонефрита.

ДН, в том числе и в силу отсутствия нефропротективной терапии, очень часто приводит к развитию ХБП как у собак, так и у кошек. И именно прогрессирующая почечная недостаточность может быть названа наиболее значимым и фатальным осложнением сахарного диабета у мелких домашних животных.

Поражение фильтрационного барьера первичной микрокапиллярной сети почек, особенно его эндотелиального слоя, всегда сопровождается компенсаторной гиперактивацией РААС1 и увеличением выработки её ключевых эффекторных нейрогормонов — АТ II и альдостерона.


Примечание

   1 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.


 

АТ II, воздействуя на свои рецепторы первого типа (АТ2), обусловливает компенсаторную, а при аутоиммунном повреждении (имеющем место при большинстве форм ГН, а в некоторых случаях и при ХБП) и патологическую вазоконстрикцию, итогом которой является гиперфильтрация в гломерулах и целый ряд других отрицательных эффектов, среди которых особо можно выделить гипертрофию и/или пролиферацию клеток клубочка.

Устойчивое повышение уровня альдостерона приводит к гипокалиемии (а значит, и астении), системной гипертензии и нарушению работы ССС, метаболическому алкалозу, усилению реабсорбции Na+ и воды в организме.

От концентрации АТ II во многом зависит уровень в тканях почки остальных значимых биологически активных веществ РААС, и именно повышение уровня этого гормона приводит к развитию большинства патологически значимых эффектов в почечной паренхиме.

Также хронические асептические нефропатии (ХАН) на заключительных этапах почечного континуума обычно приводят к гипертензии (важную роль в развитии которой, разумеется, играет гиперактивация плазменной РААС), что крайне отрицательно сказывается и на работе сердечно-сосудистой системы. Вследствие этого совместно прогрессирующие почечная и кардиальная дисфункции очень часто приводят к патологическому перераспределению жидкости в организме (прежде всего к гидротораксу и гидроперикарду) и гибели животных с ХБП от тяжелой дыхательной и/или сердечной недостаточности.

 

Основные положения

1. Первично- и вторично-хронические гломерулопатии, являющиеся одной из ведущих причин развития ХБП, широко распространены среди мелких домашних животных во всём мире. Особенно подвержены гломерулопатиям кошки.

2. Общепризнано, что поражение гломерулярного аппарата почки всегда сопряжено с компенсаторным повышением активности РААС. И если при ХГН и ХБП у врача нет веских оснований считать, что у пациента РААС не гиперактивирована, то он обязательно должен считать её гиперактивированной.

3. Увеличение выработки одного из важнейших компонентов РААС, октапептидного гормона ангиотензин II (АТ II), прямо (например, через вазоконстрикцию) или косвенно (например, через участие в процессах пролиферации, неспецифического воспаления и инициации выработки других нейрогуморальных субстанций) активирует целый ряд патогенетических механизмов в гломерулах, а позже и в тубулоинтерстиции.

4. РААС рано или поздно оказывается вовлечена в патогенез и тубулоинтерстициальных нефритов (ТИН).

5. РААС глубоко вовлекается в патофизиологию ХГН и ХБП вне зависимости от уровня системного артериального давления. Связано это с тем, что интраренальная РААС способна активно функционировать как на клеточном, так и на молекулярном уровне в автономном режиме.

6. РААС имеет не только вазоконстрикционное (пролиферативное, или антидиуретическое), но и вазодилатирующее (антипролиферативное, или диуретическое) звено и тесно связана с работой симпато-адреналовой (САС) и калликреин-кининовой (ККС) систем.

 


Одним из наиболее распространённых осложнений нефрогенной гипертензии у собак и кошек2 является гипертоническая ретинопатия. Она характеризуется патологическим мидриазом3 (как правило, билатеральным), а также такими изменениями на глазном дне, как субретинальные кровоизлияния, отслоение и/или очаговый некроз сетчатки и синдромом извитых артерий.

__________________________
Примечание
   2 Нужно отметить, что у человека системная (в т.ч. и нефрогенная) гипертензия очень часто приводит к таким катастрофическим последствиям, как инсульты и инфаркты. Однако у животных эти патологии регистрируются крайне редко.

   3 Мидриаз — расширение зрачка. Нефрогенная гипертензия в силу ряда причин приводит к снижению чувствительности сетчатки глаза к свету, что и обусловливает этот симптом ХБП.


 

Внутрипочечный кровоток и его нейрогуморальное регулирование

Почки — это орган, важнейшим структурообразующим и функциональным элементом которых являются микрокапиллярные сосуды. Совокупность афферентных и эфферентных артериол и сосудистых петель клубочка образует первичную микрокапиллярную сеть почки, а артериоллы и венулы, оплетающие канальцы, — вторичную. До 25% крови от сердечного выброса проходит через сосуды этого относительно небольшого парного органа. Особое строение артериол клубочка позволяет им фильтровать первичную мочу. А афферентные и эфферентные артериолы, меняя диаметр своего просвета, способны эффективно поддерживать необходимое для этого процесса внутриклубочковое давление в широком диапазоне системного.

Регуляция уровня внутрипочечного кровотока и внутриклубочкового кровяного давления осуществляется комплексом сложно взаимодействующих нейрогуморальных влияний на тонус артерий первичной микрокапиллярной сети почек. Управление как прессорными, вызывающими вазоконстрикцию, так и депрессорными, вызывающими вазодилатацию, реакциями инициируется бульбарными сосудодвигательными центрами, контролируемыми гипоталамическими, лимбикоретикулярными структурами и корой головного мозга. Осуществляется это влияние через парасимпатическую и симпатическую нервную систему посредством регуляции выработки в том числе и вазоактивных нейрогормонов.

Информацию об изменении кровотока и давления в почечных сосудах ЦНС получает через симпатическую нервную систему от барорецепторов, расположенных в стенках почечных артерий и микрокапиллярных сетях почек.

Инициирующую роль нервной системы в развитии системной и внутриклубочковой гипертензии доказывает, в частности, тот факт, что денервация почечных артерий у животных с асептическими нефропатиями приводит к нормализации артериального давления, увеличению скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока в целом.
 


Продолжительное время существовало представление о том, что вовлечение почек в патогенез гипертонической болезни в целом и нефрогенной гипертензии в частности связано прежде всего с нарушением внутрипочечного кровообращения и снижением СКФ. Однако в ряде исследований почечного кровотока при гипертонической болезни и асептических нефропатиях не было выявлено прямой зависимости между объёмом внутрипочечного кровотока и уровнем кровяного давления. Таким образом, прямое патогенетическое значение ишемии первичной микрокапиллярной сети почек не может считаться установленным фактом не только для гипертонической болезни в целом, но даже и для нефрогенной гипертензии в частности. Подтверждением этого может служить и то, что у животных с ХБП нет прямой связи между степенью ХПН и уровнем системной гипертензии. Так, например, у пациентов, находящихся на финальных стадиях почечного континуума, может и не регистрироваться стойкого повышения кровяного давления.

С другой стороны, интересен тот факт, что даже полное «отключение» почек от ЦНС лишь незначительно сказывается на их экскреторных, эндокринных и метаболических функциях (т.е. почки обладают автономной регуляцией), а при устойчивой к лекарственному воздействию системной гипертензии очень часто приводит к нормализации кровяного давления.

Однако через какое-то время ЦНС вновь устанавливает контроль над процессами мочеобразования, но механизмы этого до конца непонятны. С этим обстоятельством связан эффект ускользания, иногда достаточно быстро развивающийся после операций по симпатической денервации почечных артерий, которые всё более широко используются эндоваскулярными хирургами для лечения больных людей со стойкой артериальной гипертензией.


 

Строение и функции РААС

РААС — это система ферментов и гормонов, принимающая участие в регулировании артериального (в т. ч. и внутриклубочкового) давления и водно-электролитного баланса у млекопитающих. Доказана значимая роль РААС в процессах клеточной пролиферации и гипертрофии, а также в воспалительных реакциях на местном и системном уровнях.

Деятельность РААС регулируется симпатической и ЦНС и тесно связана с работой других вазоактивных систем, таких как симпато-адреналовая и калликреин-кининовая.

Одним из самых значимых нейрогормонов в организме животных и человека считается ангиотензин II (АТ II), представляющий собой центральное звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и являющийся одним из самых сильных вазопрессорных веществ в организме. В норме выработка АТ II в почечной паренхиме зависит от режима их кровоснабжения и функциональной активности.

Также АТ II прямо (воздействуя на тубулярный эпителий) или косвенно (стимулируя секрецию альдостерона) способен эффективно регулировать избирательную реабсорбцию Na+, К+ и Н2О в канальцах, оказывая этим значительное влияние на водно-солевой гомеостаз.

В упрощённом виде каскад выработки БАВ РААС можно представить следующим образом. Ангиотензиноген, вырабатываемый клетками печени под воздействием ренина, продуцируемого юкстагломерулярным аппаратом почек, превращается в АТ I, который, в свою очередь, расщепляется АПФ (кининазой II) и трансформируется в АТ II, который затем стимулирует синтез и секрецию минералокортикоида альдостерона (схема 1).

 

Выделяют плазменный (циркуляторный) и тканевой (местный) компоненты РААС, работа которых осуществляется независимо друг от друга.

Плазменный компонент реализует свои эффекты в течение нескольких секунд после поступления активирующих его стимулов (компоненты РААС, вырабатываемые эндотелием сосудов, принимают активное участие в процессах гемостаза), но сохраняет своё действие непродолжительное время. Тканевой, напротив, в полном объёме вступает в работу в течение нескольких часов, но реализует свои эффекты продолжительное время.

Осуществление тех или иных эффектов гормонов (и нейрогормоны РААС не являются в данном случае исключением) возможно только при воздействии их на свои рецепторы, находящиеся на поверхности клеток различных тканей.

Длительное время считалось, что АТ II имеет только рецепторы одного, первого типа (АТ1), через которые и реализуются его вазоконстрикционные, пролиферативные и антидиуретичекие эффекты. А цепочка превращений ангиотензиногена печени заканчивается на АТ II. Но исследования последних десятилетий выявили рецепторы к АТ II второго (АТ2), а затем третьего и четвертого типов. Также на сегодняшний день открыты АТ III–XII,
и это, по всей видимости, далеко не предел.

Неожиданностью для исследователей стало и то, что воздействие на свои рецепторы второго типа АТ II приводит к диаметрально противоположным эффектам — тем, которые возникали при взаимодействии с рецепторами первого (таблица 1). А АТ IV, например, в малых концентрациях воздействовал только на свои рецепторы и вызывал эндотелий-зависимую дилатацию сосудов, а в высоких — уже на рецепторы первого типа к АТ II и обусловливал вазопрессорные явления.

Установлено, что как АТ1, так и АТ2-рецепторы широко представлены во многих тканях организма. Однако число АТ2 резко возрастает в повреждённых тканях и при необходимости репарационных процессов (в т.ч. в при нарушении целостности фильтрационного барьера почки тем или иным иммунным или неиммунным механизмом).

Хотя нужно отметить, что эффект (а следовательно, и влияние на работу РААС в целом) от воздействия АТ II на свои рецепторы второго типа примерно в сто, а третьего — в тысячу раз слабее, чем на рецепторы первого. Однако этот факт не даёт основания концентрировать внимание только на АТ1 и полностью пренебрегать всем каскадом превращений и рецепторных взаимодействий АТ II.

При ХГН и ХБП гиперактивация тканевого, а затем и плазменного компонентов (он может являться одной из причин т.н. нефрогенной гипертензии) РААС приобретает не только хронический характер, но и начинает работать в режиме порочного круга и является неотъемлемой частью патогенеза хронических асептических нефропатий. При этом не только повышается количество активных молекул РААС, прежде всего АТ II и альдостерона, но и многократно усиливаются эффекты, которые они производят, воздействуя на свои рецепторы (таблица 1).
 

Таблица 1. Эффекты, реализуемые АТ II
через рецепторы первого и второго типа [3]

Рецепторы первого типа

(реализация негативных эффектов АТ II
при гиперактивации РААС)

Рецепторы второго типа

(реализация положительных эффектов АТ II)

Гемодинамические

Развитие системной гипертензии, повышение общего периферического сопротивления сосудов и постнагрузки (системное сужение артериальных сосудов).

Снижение регионального кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах.

Повышение преднагрузки (сужение венозных сосудов).

Снижение зависимой от эндотелия вазодилатации, индуцируемой ацетилхолином и серотонином.

Снижение эффектов нитропруссида натрия (высокоэффективный периферический вазодилататор)
и развитие толерантности к нему.

Снижение системного АД, общего периферического сопротивления сосудов и постнагрузки (системное расширение артериальных сосудов).

Снижение преднагрузки (расширение венозных сосудов).

Улучшение регионального кровообращения в сердце,
почках, отделах ЦНС и других органах.

Потенцирование эндотелий-зависимой вазодилатации.

Почечные

Сужение афферентных (приносящих)
и в ещё большей мере эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и как следствие увеличение выраженности внутриклубочковой гипертонии, приводящей к снижению СКФ, выраженной эндотелиальной дисфункции и развитию процессов фатальной репарации в гломерулах.

Увеличение выраженности протеинурии.

Снижение кровотока в мозговом веществе почек.

Пролиферация клеток эпителия почечных канальцев, фибробластов, гладкомышечных клеток, а также клеток и других компонентов мезангиального матрикса клубочка (приводит к увеличению размеров пор в клубочковом фильтре и является начальным этапом гиперклеточности и гипертрофии гломерул, а также инициирует целый каскад патологических процессов в почечной паренхиме в целом).

Увеличение канальцевой реабсорбции Na+
и Н2О (антидиуретический эффект).

Стимуляция воспалительных
и фибропластических процессов
в тубулоинтерстициальной ткани.

Снижение канальцевой реабсорбции К+.

Расширение афферентных (приносящих) и в ещё большей
мере эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков
и как следствие уменьшение выраженности внутриклубочковой гипертонии и выраженности
протеинурии.

Повышение натрийуреза
и диуреза с задержкой калия
в организме (калийсберегающее действие).

Увеличение кровотока
в мозговом веществе почек.

Уменьшение размеров пор
в клубочковом фильтре
в результате сокращения мезангиальных клеток.

Торможение пролиферации
и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Сосудистые

Пролиферативный эффект в отношении гладких мышечных клеток (ГМК) стенки сосудов.

Снижение податливости сосудистой стенки.

Стимуляция миграции нейтрофилов и моноцитов в места аутоиммунного повреждения и к участкам репарации (фатальной) сосудистой стенки первичной микрокапиллярной сети.

Инициация и поддержание процессов эндотелиальной дисфункции.

Протромбоцитарный эффект, снижение эффективности эндогенного фибринолиза.

Реализация антипролиферативного эффекта АТ II в отношении гладких мышечных клеток (ГМК) и фибробластов средней оболочки сосудов, что приводит к расширению их просвета.

Улучшение податливости сосудистой стенки.

Нейрогуморальные

Стимуляция синтеза и секреции альдостерона, эндотелина-1 (является самым мощным из известных вазоконстрикторов, он в 10 раз более активен, чем АТ II), а при высоких концентрациях АТ II – и антидиуретического гормона (вазопрессина).

Стимуляция образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Развитие оксидантного стресса.

Подавление высвобождения оксида азота (эндотелиального фактора расслабления), вазодилатирующих простагландинов I2 и Е2, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена.

Снижение объёмов кининов в тканях и крови и уменьшение вазодилатирующих эффектов, реализующихся преимущественно благодаря активации В2-брадикининовых рецепторов.

Снижение парасимпатического тонуса, дисфункция барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов.

Стимуляция высвобождения при одновременном торможении синтеза ренина.

Увеличение высвобождения катехоламинов (норадреналин, адреналин, дофамин) и активация САС.

Стимуляция выработки вазодилатирующих простагландинов I2 и Е2, предсердного натрийуретического пептида, а также эндотелиального фактора расслабления (оксид азота), являющегося мощнейшим вазодилататором, а также антиагрегантом и антипролиферативным агентом.

Метаболические

Увеличение инсулинорезистентности (снижение чувствительности периферических тканей к инсулину).

Уменьшение инсулинорезистентности (повышение чувствительности периферических тканей к инсулину).

Прочие

Усиление провоспалительных реакций.

Стимуляция жажды.

Участие в развитии сердечных аритмий, повреждении кардиомиоцитов и ремоделировании сердца.

Реализация противовоспалительных эффектов РААС.

Участие в дифференцировке эмбриональных тканей.

Стимуляция апоптоза (программируемая гибель клеток) и регенерации тканей.

Реализация антиаритмического и кардиопротективного
эффектов РААС.

 

Ангиотензины также принимают участие в патогенезе различных гипертоний, склерозировании сосудов, гипертрофии миокарда и развитии сердечной недостаточности [Goodfriend и колл., 1996; Campbell и колл., 1987].

 


Поскольку АПФ, или кининаза II, имеет бифункциональное действие (участие в синтезе АТ II и в разрушении брадикинина), то угнетение её образования (например, при использовании иАПФ) приводит к гиперактивации калликреин-кининовой системы (ККС). Одним из ключевых пептидов ККС является брадикинин, который, воздействуя на свои рецепторы различных видов, не только вызывает дилатацию периферических сосудов (что может быть расценено как положительный эффект иАПФ), но и участвует в широком спектре других физиологических и патофизиологических механизмов и в первую очередь в развитии и поддержании воспалительных реакций в тканях [1].

Последние свойства брадикинина имеют отрицательное влияние на состояние почечной паренхимы при ХГН и ХБП и связаны с его способностью индуцировать высвобождение гистамина тучными клетками, а также стимулировать синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, в т.ч. и TNF-α (фактор некроза опухолей, кахектин).

С потенцированием ККС при длительном использовании иАПФ может быть связано и развитие ангионевратических отеков и т.н. брадикининового кашля.


 

Роль РААС в патогенезе ХАН и ХБП

Среди «неиммунных» механизмов прогрессирования поражения почечной паренхимы при ХГН ведущая роль принадлежит следующим процессам:

   • гемодинамическим нарушениям в первичной микрокапиллярной сети почек, приводящим к внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации из-за вазоконстрикции приносящих и, в еще большей степени, выносящих артериол клубочка;

   • пролиферации и/или гипертрофии большинства резидентных клеток клубочка;

   • протеинурии, имеющей прямое токсическое воздействие на канальцевый аппарат.

Все эти процессы прямо или косвенно связаны с гиперактивацией РААС и прежде всего с увеличением уровня и активности АТ II, а итогом их является инициация и поддержание процессов фатальной репарации в микрокапиллярных петлях клубочка и гломеруло- и нефросклероз.

При ХГН и ХБП патологическое повышение уровня АТ II в почечной паренхиме и увеличение интенсивности его воздействия на АТ1 также приводит к:

   • выраженной эндотелиальной дисфункции первичной микрокапиллярной сети почек (что не только усугубляет вазоконстрикцию, но и стремительно приводит к её хронизации);

   • ремоделированию почечных артерий;

   • интенсификации оксидантного стресса и дефициту мощнейшего вазодилататора оксида азота;

   • асептическому воспалению (в котором активное участие принимают агранулоциты, «руководимые» провоспалительными цитокинами).

Важнейшая роль принадлежит АТ II в необратимых процессах гломеруло- и нефросклероза ещё и потому, что он является ключевым трофическим фактором пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и близких к ним мезангиальных клеток почечных клубочков (что является одной из причин гиперклеточности клубочка, сдавливания его капиллярных петель и нарушения гломерулярной гемодинамики) и через TGF-β (трансформирующий фактор роста β) способствует повышению синтеза соединительной ткани [Wolf G.,1999] и накоплению коллагенового матрикса. Также АТ II индуцирует синтез остеопонтина клетками канальцев, способствуя этим развитию тубулоинтерстициального фиброза (склероза).

Установлена способность АТ II индуцировать выработку IL-1β, TNF-α, IL-8 лейкоцитами и таким образом активировать неспецифические воспалительные реакции как на местном (в т.ч. и интраренальном), так и системном уровнях [4].

Кроме того, АТ II активизирует и многие внутриклеточные процессы (например, путем активации внутриклеточных сигнальных систем — multiple intracellular signaling cascades — и различных факторов транскрипции), что дополнительно усугубляет тяжесть ренальных склеротических изменений и увеличивает скорость их течения [2].

Альдостерон, одним из инициаторов синтеза и секреции которого является АТ II, не только обладает антидиуретическим и антинатрийурическим действием, но также в условиях патологии активно участвует в процессах нефросклероза.

Патогенетические реакции, в которых прямо или косвенно участвует АТ II, реализуются им через АТ1 и приведены в таблице 1.

Альбуминурия, а при усугублении процесса и глобулинурия, являющиеся следствием поражения фильтрационного барьера и ассоциированной с АТ II гиперфильтрацией в гломерулах (прямо, через вазоконстрикцию, или косвенно, например, через пролиферацию клеток мезангия), приводят к поражению тубулярного эпителия и утолщению тубулярной базальной мембраны. Связано это с тем, что одной из основных функций канальцев является реабсорбция белков, попавших в первичную мочу. Этот процесс происходит с большой затратой энергии и кислорода и при длительной протеинурии, превышающей физиологические возможности, приводит к истощению энергетических запасов тубулярного эпителия (гистоморфологически этот процесс описывается как «высокий воспалительный статус эпителия канальцев»).

Поэтому длительная протеинурия способна привести к дистрофии, а в последующем и к атрофии канальцевого эпителия. А нужно принять во внимание, что клетки эпителия канальцев, так же как подоциты4 и клетки нервной системы, крайне плохо способны к регенерации.


Примечание

   4 Подоциты образуют последний, контактирующий с мочевым пространством, слой фильтрационного барьера гломерулы.


 

Поэтому формирование тубулярного, а затем и тубулоинтерстициального компонентов является неотъемлемой частью патогенеза ХГН. Причём на определённом этапе течения ХГН тубулоинтерстициальный компонент начинает вносить даже более значимый вклад в усугубление степени хронической почечной недостаточности, чем собственно гломерулярный.

При острых и хронических ТИН, прежде всего из-за расширения канальцев и отека интерстиция, происходит механическое сдавливание гломерул и нарушаются процессы микроциркуляции в них. Это достаточно быстро приводит к гиперактивации, по крайней мере интраренальной РААС (схема 2).

Патогенез диабетической нефропатии (ДН) также неразрывно связан с гиперактивацией РААС, возникающей в результате прямого повреждающего действия на фенестрированный эндотелий продуктов гликозолирования (особенно при гипергликемических состояниях), что приводит к интенсивной продукции им не только целого ряда вазоконстрикторов, но и коагулянтов и агрегантов (схема 2).

 

При ХБП, какая бы нефропатия к ней ни привела, поражённой оказывается большая часть и гломерулярного, и тубулоинтерстициального аппарата почек. Это обстоятельство является одной из причин, с которой связана низкая эффективность лечения ХБП препаратами, имеющими преимущественно гломерулярный тропизм, такими как иАПФ, БРА (блокаторы рецепторов ангиотензина первого типа) и ПИР (прямые ингибиторы ренина — алискирен (Расилезтм)).

 


Фатальная репарация

Нарушение целостности капиллярных петель клубочка запускает процессы репарации (инициатором или по крайней мере важным участником которых является фенестрированный эндотелий), идентичные для любых других сосудов в организме. Но следует учитывать, что механизмы восстановления целостности, характерные для сосудистой системы в целом и призванные купировать кровопотерю, в петлях клубочка не только приводят к исключению части фильтрационного барьера из процессов мочеобразования, но и инициируют деструкцию рядом расположенных участков. Причём патогенез этого процесса очень скоро входит в режим порочного круга. И если поражение, что почти всегда бывает при ГН, имеет массивный характер, то и репарация капиллярных петель начинает приобретать для почки в целом фатальный характер.


 

Альтернативные пути образования АТ II

АТ II образуется в организме человека и животных не только с участием АПФ. Этот пептид может синтезироваться непосредственно из ангиотензиногена или из АТ I под воздействием тонина, тканевого активатора плазминогена, катепсина G, сериновых протеаз и т.д.
Причём в тканях (миокардиальный интерстиции, адвентиции и медии сосудов и т.д.) даже в норме преобладают альтернативные пути образования АТ II, и лишь в плазме крови — АПФ-зависимые (схема 1).

В почечной паренхиме у здоровых животных благодаря колоссальному кровоснабжению и большой массе т.н. эндотелиального дерева микрокапиллярных сетей (в эндотелии сосудов во всем организме синтез АТ II осуществляется сбалансированно различными путями) значимыми могут считаться оба пути образования АТ II. Однако при использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), и особенно при их передозировке, начинают преобладать альтернативные пути, а также в разы возрастает синтез АТ II тубулярным эпителием.

Этим обстоятельством, помимо прочего, могут быть объяснены относительно невысокие нефропротективные свойства иАПФ по сравнению с блокаторами АТ1 (блокаторы рецепторов ангиотензина). Последние не только эффективно и точечно подавляют именно вазоконстрикционный и пролиферативный компонент РААС, но и обладают стимулирующим действием на вазодилатирующий и антипролиферативный благодаря способности усиливать воздействие АТ II на АТ2 (таблица 1).

 


Список литературы

1. Bhoola K.D., Figueroa C.D., Worthy K. (1992) Pharmacol. Rev., 44, 1 – 60.

2. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mechanistic Differences of Various AT1-Receptor Blockers in Isolated Vessels of Different Origin // Hypertension. 1999; 33: 1406-1413.

3. Timmermans P.B., Smith R.D. Angiotensin II receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates. Eur Heart J 1994; 15 (Suppl. D): 79–87

4. Соловьев А.Г., Резников Л.Л., Назаров П.Г., Dinarello C.A. Провоспалительные цитокин-индуцирующие свойства ангиотензина II и механизм антицитокиновых эффектов ингибитора ангитензин-превращающего фермента каптоприла // Цитокины и воспаление. – 2006. – Т. 5, № 3. – С. 40-45.


 

СВМ № 5/2013

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close