Ф. Геберт
Статья описывает синдром гиперэозинофилии — заболевание со стертыми клиническими симптомами, и только очень тщательный осмотр позволяет установить диагноз, лечение и прогноз.
Синдром гиперэозинофилии проявляется повышенной концентрацией эозинофилов в крови и их множественной инфильтрацией в органах. В целом эта патология встречается редко, наибольшее число публикаций посвящено кошке по сравнению с собакой. Для постановки диагноза и прогноза необходимо знать патофизиологию данного заболевания.
Патофизиология
Эозинофилия – это патологическое состояние, при котором общее количество эозинофилов в крови превышает 1,9×109/л у собаки и 0,75×109/л у кошки. Число эозинофилов в крови здорового организма ограничено. Они относятся к миеломоноцитарному ряду и образуются из клеток костного мозга. Процесс регулируется гранулоцитарно-макрофагальным колоние-стимулирующим фактором (GM CSF), интерлейкином 3 (IL3), но в основном интерлейкином 5 (IL5). Эти вещества синтезируются другими клетками, как правило, лимфоцитами. Затем эозинофилы поступают в кровь, где циркулируют на протяжении 24-36 часов. Далее они мигрируют в органы, подвергающиеся наиболее интенсивной агрессии внешней среды (кожа, легкие и пищеварительный тракт), где остаются на протяжении нескольких дней до момента, когда подвергнутся фагоцитозу макрофагами.
Функция эозинофилов заключается в следующем:
- участие в механизмах иммунорезистентности организма при инфестации последнего паразитами или при гиперсенсибилизации;
- фагоцитарная активность по отношению к бактериям или грибкам;
- регулирование воспалительного процесса за счет пероксидаз и других токсических протеинов, локализующихся в гранулах их цитоплазмы (простагландины, лейкотриены и некоторые цитокины: интерлейкины 3 и 5, GM CSF) (Prelaud P., 1999). Они могут быть регуляторами, которые в основном влияют на воспалительную реакцию мастоцитов.
Эозинофилы инактивируют некоторые молекулы, продуцируемые мастоцитами, так как секретируют гистаминазу, киназы и фосфолипазы в реакции гиперсенсибилизации типа I (Prelaud P., 1999). Механизм активации дегрануляции эозинофилов во время реакции гиперсенсибилизации типа I представлен на рисунке 1.
Когда экзогенный антиген (аэроаллерген, антиген паразитарной, бактериальной, вирусной или алиментарной природы) попадает в организм, он встречается с Т и В-лимфоцитами. При этом В-лимфоциты подвергаются стимуляции и трансформируются в плазмоциты, которые синтезируют специфические по отношению к данному антигену иммуноглобулины. Эти иммуноглобулины могут принадлежать к классам – G (IgG), M (IgM), A (IgA) или E (IgE). Иммуноглобулины Е адгезируются на мембране мастоцитов. Когда антиген вновь поступает в организм, то он фиксируется на мембранных IgЕ и провоцирует дегрануляцию мастоцитов, а также высвобождаются химические субстанции, накопившиеся в эозинофилах: эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ECF-A), интерлейкины 4 и 5. При паранеопластической эозинофилии движение эозинофилов осуществляется посредством хемотаксиса за счет секреции интерлейкина 2 и 5 новообразованием.
Этиология
Различные нарушения, которые могут быть причиной эозинофилии у домашних плотоядных, представлены в приложении 1. Наиболее частыми из них являются: дерматит, вызванный гиперсенсибилизацией от укуса блохами; астма и комплексная эозинофильная гранулема кошек (приложение 2); эозинофильные энтериты и мастоцитомы (Center S.A., Randolf J.B., Erb H.N et col., 1990).
Приложение 1. Причина возникновения эозинофилии
| Гиперсенсибилизации и/или нарушения воспалительной природы | ||||
| • Система пищеварения – гранулема в области щек (собака, кошка) – гастроэнтерит ульцеративный (собака, кошка) – эозинофильная гастроинтести-нальная гранулема (собака) |
• Матка – пиометра (собака) |
• Мышцы и кости – миозит (собака) – паностит (собака) |
• Легкие – гранулема легких (собака) – инфильтрация легких эозино-филами (собака) – астма (кошка) |
• Кожа и глаз – атопия (собака, кошка) – озинофильная гранулема (собака) – эозинофильный кератит (кошка) – гранулематозный эозинофильный комплекс (кошка) – аллергический дерматит вследствие укуса блохами (кошка, собака) – алиментарная гиперсенсибилизация (кошка) – асептический эозинофильный фурункулез (собака) |
| Нарушения паразитарной природы | ||||
| • Нематоды (собака, кошка) | • Трематоды (собака, кошка) | • Насекомые – блохи (собака, кошка) – возбудитель тромбикулеза (кошка) |
• Простейшие – Hеpatozoon canis (собака) – Toxoplasma gondii (собака) |
|
| Повреждения вирусной природы | ||||
| – вирус лейкемии кошки (FeLV) (кошка) | ||||
| Нарушения онкологической природы | ||||
| • Эозинофильная лейкемия (кошка) | • Синдром гиперэозино-филии (собака, кошка) |
• Миелоидная лейкемия (собака) | • Миелопро-лиферативное нарушение (кошка) | • Паранеопластический синдром: – фибросаркома (собака) – аденокарцинома желудка (кошка) – лимфогрануломатоз (собака) – лимфома (кошка) – аденокарцинома молочной железы (собака) – мастоцитома (диссеминированная форма) (собака, кошка) – миксосаркома (кошка) – остеосаркома (кошка) – пиломатриксома (кошка) – аденокарцинома почки (кошка) – аденокарцинома слюнной железы (кошка) – эпителиома (кошка) |
Приложение 2. Комплексная эозинофильная гранулема кожного покрова у кошки
Примером эозинофильного нарушения, наиболее полно описанным у домашних плотоядных, является комплексная эозинофильная гранулема кожного покрова у кошки.
Речь в данном случае идет о кожном синдроме, который проявляется в трех формах:
– ульцеративная эозинофилия;
– эозинофильная бляшка;
– линейная эозинофильная гранулема.
Дифференциация между ульцеративной формой и неопластическими процессами (например, эпителиома) требует весьма тщательного подхода в диагностике.
Этиология поливариантна, часто ее установить невозможно:
– гиперчувствительность (аллергия вследствие укуса блохами, а также алиментарной природы, атопия);
– травматизм;
– бактериальная инфекция;
– вирусная инфекция (FeLV);
– аутоиммунное заболевание.
Только гистоморфологическое исследование позволяет поставить окончательный диагноз. Диагностические критерии представлены в таблице 1 по функции и клинической форме заболевания.
Лечение требует элиминации аллергена, ответственного за гиперчувствительность, если она установлена. В противном случае используют иммуносупрессоры, назначаемые перорально, к которым относятся кортикостероиды или мегестрола ацетат (необходимо обратить внимание на вторичные эффекты: диабет, сахарный диабет, новообразования молочных желез, гипокортицизм и т.д.). Ацетат метилпреднизолона назначают внутримышечно.
При гистоморфологическом исследовании установлено, что многие нарушения у собак и кошек возникают во время инфильтрации тканей или органа эозинофилами, что сопровождается или нет эозинофилией. Реакции могут проявляться на уровне кожного покрова, пищеварительного тракта (Calver C.A., 1992; Rodriguez A., Rodriguez F., Pena L. et col., 1995), легких (Calver C.A., 1992; Smith-Maxie L.L., et col., 1989) или центральной нервной системы (Bennet P.F. et col. 1997). Некоторые породы, по всей вероятности, имеют предрасположенность к манифестации данной патологии:
- гранулемы в преддверии ротовой полости в области щек и губ у сибирского хаски;
- гранулемы желудка и кишечника у ротвейлера (Gvilford W.G., 1995; Strombeck D.R., Gvilford W.G., 1991);
- эозинофильный ульцеративный стоматит у кавалер-кинг-чарльз-спаниель (описано 3 случая) (Joffe D.L., Allen A.L., 1995).
Плевральные и абдоминальные эозинофильные выпоты у собак и кошек описаны Fossum T.W. et col. (1993). В 50% случаев они ассоциируются с новообразованиями. Случаи эозинофильного выпота отмечают при: пневмотораксе, интерстициальной инфильтрации легких и перибронхиальной области; синдроме аллергии респираторного аппарата и кожного покрова; лимфангиэктазии кишечника; завороте доли легкого; хилотораксе; перфорации кишечника вследствие укуса и инфекции вирусом лейкемии у кошек (FeLV). Описаны случаи эозинофильных гастроэнтеритов у норки (Palley L.S., Fox J.G., 1992).
Причину эозинофильных нарушений установить часто невозможно. Первое предположение о данной патологии у домашних плотоядных основано на инфильтрации пищеварительного тракта и повышенной чувствительности типа I по отношению к аллергенам алиментарной природы. Второе предположение строится на гиперсенсибилизации бактериями или паразитами кишечника (Strombeck D.R., Gvilford W.G., 1991), либо респираторного аппарата (Calver C.A., 1992). При эозинофильном гранулематозе легких провоцирует процесс, как правило, Dirofilaria immitis.
Причина возникновения синдрома гиперэозинофилии часто остается не идентифицированной. Если паразитарная или аллергическая природа заболевания установлена, то данную патологию не считают синдромом гиперэозинофилии. Сам синдром характеризуется циркуляторной гиперэозинофилией (превышающей 1,9×109 клеток/л у собаки и 0,75×109 клеток/л у кошки), а также эозинофильной инфильтрацией многих органов из костного мозга (Huibregste B.A., Turner J.L., 1994).
Клиническая диагностика
Диагностика, как правило, основана на выявлении повреждения многих органов и обнаружении эозинофильной инфильтрации. Симптомы в основном слабо специфичны. Привлечение гистоморфологических и цитологических исследований необходимо для подтверждения предварительного диагноза синдрома гиперэозинофилии.
1. Клиническое обследование
Самому заболеванию свойственна полисимптоматичность, его тяжесть зависит от степени повреждения органов. В целом симптомы клинической картины заболевания смазаны (гипертермия, анорексия и потеря веса констатируется довольно часто). При клиническом обследовании в случае инфильтрации эозинофилами кишечника или желудка можно наблюдать кахексию, гипертермию, гепатомегалию, спленомегалию, гипертрофию периферических или мезентериальных лимфоузлов и нарушения пищеварительного тракта (диарея, рвоты). Вовлеченными в патологический процесс могут быть следующие органы: печень, селезенка, почки, слизистые желудка или кишечника, кожный покров, щитовидная железа, легкие, лимфатические узлы, надпочечники и миокард.
2. Дополнительные методы исследования
В виду того, что симптоматика носит стертый характер, для постановки диагноза на данное заболевание требуется привлечение дополнительных методов исследования.
- При анализе крови необходимо обнаружить, по крайней мере, гиперэозинофилию. Биохимические параметры изменяются в зависимости от выраженности инфильтрации эозинофилами таких органов, как печень и почки. С помощью только лишь эхографического исследования нельзя поставить окончательный диагноз. Наблюдаемые изменения не патогномоничны, особенно при инфильтрации печени. Во всяком случае, следует включать синдром гиперэозинофилии в перечень предполагаемых заболеваний, если эхографическая картина указывает на аномалии, идентифицируемые одновременно в нескольких органах (печень, селезенка, кишечник и т.д.).
- Рентгенографическое исследование не несет какой-либо дополнительной информации. Все результаты анализов на паразитарную инвазию (копрология, серология) должны быть отрицательными.
- Проведение гистоморфологического анализа, начиная от биопсии, необходимо для постановки окончательного диагноза (табл. 1). Возможна инфильтрация эозинофилов в кишечник, мезентериальные лимфоузлы, печень, селезенку, мозговую зону коры надпочечников и эндокард. Одновременная инфильтрация плазмоцитами также имеет место.
Таблица 1. Гистоморфологические модификации, проявляющиеся в разных формах при развитии эозинофильной гранулемы кожного покрова у кошки.
| Ульцеративная эозинофилия | Эозинофильные бляшки | Эозинофильная гранулема |
| – эпидермальные изъязвления и акантоз; – изъязвление и некроз кожного покрова, инфильтрация нейтрофилами, плазмоцитами и гистиоцитами; – очаги лизиса коллагена и эозинофильная инфильтрация |
– микропузырьки и микроабсцессы с персистенцией эозинофилов, спонгиоз, изъязвление и некроз кожного покрова; – эозинофильная инфильтрация кожного покрова, иногда в ассоциации с мастоцитами; – очаги лизиса коллагена, периваскулярный дерматит, обогащенный эозинофилами. |
– эпидермальный акантоз и гиперкератоз (иногда); – коллагенолиз, окруженный грануляционной тканью, формирующей гранулему (гигантские клетки); – инфильтрация мастоцитами, гистиоцитами и эозинофилами различной интенсивности. |
- При аутопсии можно обнаружить наличие гранулем в паренхиме печени в размере, варьирующем от 1 до 3 мм (Mac Even S.A. et col. 1985; Wilson S.C. et col. 1996).
3. Дифференциальная диагностика
В дифференциальную диагностику синдрома гиперэозинофилии следует включать эозинофильную лейкемию (ЭЛ) (Couto C.G., 1998; Hendricks M.A., 1981; Latimer K.S., 1995).
- Эозинофильная лейкемия характеризуется персистирующей эозинофилией вследствие гиперплазии клеток-предшественников эозинофилов в костном мозге и эозинофильной инфильтрацией многих органов.
- Синдром гиперэозинофилии (СГ) выявляют в случае ассоциации выраженной персистирующей эозинофилии с инфильтрацией этих клеток во многие органы и инфильтрацией костного мозга предшественниками эозинофилов (Huibregste B.A., Turner J.L., 1994). В гуманитарной медицине синдром гиперэозинофилии имеет следующие признаки:
– эозинофилия в крови превышает 1500 эозинофилов /мм3 минимум через шесть месяцев с момента заболевания;
– отсутствие причин аллергической или паразитарной природы, а также других нарушений, как правило вызывающих эозинофилию;
– наличие симптомов, связанных с повреждением многих органов (Leiferman K.M., 1995).
У человека критерием дифференциальной диагностики является определение общего уровня IgE, который часто высок при СГ и вероятно является предиктивным (прогностическим) фактором в оценке возможной эффективности лечения (Huibregste B.A., Turner J.L., 1994).
По данным этих же авторов, единственным достоверным критерием в дифференциальной диагностике ЭЛ и СГ является констатация неполного созревания эозинофилов при ЭЛ.
Пункция костного мозга и выполнение миелограммы могут дать точную информацию о степени зрелости клонов клеток.
Некоторые авторы склоняются к тому, что ЭЛ и СГ – два варианта одного и того же заболевания (Huibregste B.A., Turner J.L., 1994) или, ЭЛ является эволютивной формой СЕ, а также гранулоцитарной или миелоидной лейкемий (Mac Ewen S.A., Vailli V.E., Hulland T.J., 1985). В ветеринарной медицине сообщалось о нескольких случаях спонтанной формы, в основном у кошек. СГ редко встречается у собак (Strombeck D.R. et col. 1991), по всей вероятности не было описано ни одного спонтанно возникающего варианта. Экспериментальная индукция синдрома гиперэозинофилии возможна у многих видов животных, в том числе у собаки (приложение 3).
Приложение 3. Экспериментальная индукция синдрома гиперэозинофилии
Синдром гиперэозинофилии можно вызвать экспериментально.
Экспериментальная контаминация кошки Toxocara canis указывает на возможность развития синдрома гиперэозинофилии, проявляющегося гранулемами печени, селезенки, почек, легких, сальника и эозинофилией крови (Moriello K.A. et coll., 1993; Parsons J.S. et coll., 1989).
У нескольких собак после введения яиц Toxocara canis перорально отмечали развитие гранулем (0,5-3 мм), локализующихся в печени, селезенке, почках, в тонком отделе кишечника, в лимфатических узлах брюшной полости, а также в поджелудочной железе, сердце, диафрагме и легких (Hayden D.W. et coll., 1975).
У хомяка после инокуляции ему Schistosoma mansoni отмечали гистоморфологические изменения такой же природы (Abou Rashed A., et coll. 1997).
У крупного рогатого скота при естественной контаминации Fasciola hepatica возможно проявление эозинофильной инфильтрации в печени (Tanimoto T. et coll., 1998).
Лечение синдрома гиперэозинофилии и прогноз
- Лечение синдрома гиперэозинофилии требует применения кортикостероидной терапии в иммунодепрессивной дозе (преднизолон 2-4 мг/кг в сутки перорально), если причина не установлена (Mac Even S.A. et col. 1985; Wilson S.C. et col. 1996). Максимальную терапевтическую дозу препарата назначают сроком на 4-6 недель, затем при наступлении положительного эффекта её уменьшают в четыре раза через каждые 2 недели. В настоящее время в связи с небольшим количеством рецидивов отсутствует информация об эффективности каких-либо других способов лечения. Ни в одной из публикаций не приводятся данные сравнительного исследования по использованию иммунодепрессантов или иммуномодуляторов.
- В целом прогноз на синдром СГ сомнительный. Иногда описываются случаи возникновения рецидивов, что не позволяет установить среднюю выживаемость пациента (Huibregste B.A., Turner J.L., 1994).
Заключение
Синдром гиперэозинофилии – это нозологическая единица, о которой имеется незначительное число публикаций, касающихся собаки (в отличие от кошки). Наиболее часто повреждаются желудок, кишечник и лимфатические узлы. Инфильтрация печени, по всей вероятности, встречается намного реже. Дифференциальная диагностика неоплазии, синдрома гиперэозинофилии и эозинофильной лейкемии требует весьма деликатного подхода. В настоящее время информация в отношении данного синдрома ограничена. Экспериментальные исследования, выполняемые на лабораторных животных, начиная от инокуляции им возбудителей паразитарной природы, позволяют наиболее детально подойти к расшифровке патофизиологии. Однако результаты дополнительных исследований, проводимые у домашних плотоядных со спонтанным синдромом гиперэозинофилии, редко указывают на паразитарную природу данного заболевания.
СВМ № 2/2003