Сулодексид и его место в терапии хронических асептических нефропатий

Роман Леонард, к.в.н., практикующий ветеринарный врач, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (НАВНУ, www.vetnefro.ru)

 

 

Введение

 

Неотъемлемой частью этиопатогенеза хронических асептических нефропатий (в т. ч. и хронической болезни почек (ХБП) у собак и кошек является сосудистая дисфункция, как интра-, так и экстраренальная, а также в той или иной степени связанные с ней нарушения в системе свёртывания крови и изменения реологических свойств этого жидкого органа.

Коррекция перечисленных нарушений требует внимания как важная составная часть комбинированной нефропротективной терапии. В т. ч. и потому, что сосуды различного диаметра, от магистральных (почечные артерии, отходящие непосредственно от аорты, и почечные вены, впадающие в нижнюю полую вену) до первичной и вторичной ренальных микрокапиллярных сетей (клубочковой и перитубулярной соответственно), являются превалирующими структурно-функциональными элементами почек.

Кроме того, люминальный слой всех сосудов — эндотелий — является также весьма агрессивной железой внутренней секреции[1] (масса которой у взрослого человека, например, может достигать 2,5 кг), способной в зависимости от ситуации и типа поражения на генерацию и экскрецию множества различных биологически активных веществ (БАВ), имеющих в т. ч. и диаметрально противоположные эффекты (например, вазоконстрикторы/вазодилататоры, агреганты/антиагреганты и т. д.). Ситуация значительно усугубляется ещё и тем, что хроническая/рецидивирующая деструкция сосудов является неотъемлемой частью практически любой нефропатии вне зависимости от первичной нозологической формы заболевания.

Для профилактики и коррекции нарушений, возникающих при большинстве различных нефропатий в системе почечного/внепочечного кровотока, а также разнообразных, прежде всего ренальных ангиодеструктивных процессов, рационально использование вазоактивного препарата сулодексида, представляющего собой естественную смесь глюкозаминогликанов, включающую быстродействующую гепариноподобную фракцию (около 80%) и дерматансульфат. Особую ценность этот препарат представляет для лечения нефропатий у кошек, поскольку у этого вида животных возможности использования такого противовоспалительного препарата и антиагреганта, как ацетилсалициловая кислота, значительно лимитированы[2].

Органопротективное действие сулодексида не ограничивается только лишь почками. Так, значимые кардиопротективные эффекты этого препарата ценны ещё и тем, что большинство заболеваний почек провоцируют/усугубляют и сердечные патологии (и наоборот), что рано или поздно приводит к развитию у пациента единого патологического порочного круга, называемого ренокардиальным и кардиоренальным континуумом.

А поскольку частым и значимым в прогностическом плане осложнением нефропатий является развитие системной гипертензии (клинически проявляющейся, например, поражением таких органов-мишеней, как глазное дно или миокард), то следует обратить внимание и на ряд системных и интраренальных гипотензивных эффектов сулодексида, обусловленных, например, стимуляцией выработки эндотелием различных вазодилатирующих агентов.

 

Кровоснабжение почек и роль их «эндокринного дерева» в норме и при патологии

 

Почки — парный орган (что для животных с одной или тремя-четырьмя почками верно не всегда), важнейшим структурообразующим и функциональным элементом которого являются микрокапиллярные сосуды. Микроциркуляция крови не только обеспечивает их жизнедеятельность, но и является неотъемлемым звеном в процессе мочеобразования. Совокупность афферентных и эфферентных артериол (сосуды мышечного типа) и сосудистых петель клубочка образует первичную микрокапиллярную сеть почки, а артериолы и венулы, оплетающие канальцы, — вторичную, или перитубулярную[3]. До 25% крови от сердечного выброса (лучше не кровоснабжается даже миокард, находящийся в состоянии максимальной стимуляции) проходит через сосуды этого относительно небольшого парного органа.

Особое строение микрокапиллярных петель клубочка позволяет им фильтровать первичную мочу. А афферентные и эфферентные артериолы, меняя диаметр своего просвета, способны эффективно поддерживать достаточное для этого процесса внутриклубочковое давление в широком диапазоне системного[4]. Кроме того, совокупность прямых артериол и венул юкстамедуллярных (также называемых длинными, или околомозговыми) нефронов может играть роль шунта, пропускающего избыток крови при излишнем кровенаполнении почек.

В регуляции внутрипочечного кровотока важнейшая роль принадлежит эндотелию, выстилающему первичную микрокапиллярную сеть почек (в клубочковых капиллярах может содержаться до 1/3 сосудистого эндотелия организма). Этот монослой клеток не только наделён барьерными свойствами, но и несёт важнейшую функцию по поддержанию тонуса и структуры сосудов, сохранению локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки. Он также синтезирует огромное количество БАВ, играющих первостепенную роль не только в гемодинамике, но и в иммунных реакциях и процессах репарации. Фенестрированный (окончатый) эндотелий капилляров клубочка также является неотъемлемой частью фильтрационного барьера почки.

Почки являются одним из органов, наиболее чувствительных к повреждению эндотелиальных клеток. Эндотелиальная дисфункция является универсальной характеристикой, свойственной как пролиферативным, так и непролиферативным формам хронических гломерулонефритов (первичное и непосредственное поражение эндотелия). Степень этих поражений различна и во многом зависит от морфологического варианта нефропатии. Та или иная степень эндотелиальной дисфункции (ЭД) сохраняется у кошек в течение всего почечного континуума (т. е. пожизненно[5]), а у собак и в периоды клинической ремиссии многих хронических гломерулонефритов (ХГН) и ХБП.

При тубулоинтерстициальных поражениях эндотелиальная дисфункция также имеет место. И несмотря на то, что возникает она позже канальцевого поражения и имеет, что естественно, вторичный и опосредованный характер, тем не менее также вносит существенный вклад в прогрессирование необратимых процессов почечной деструкции[6].

К основным факторам, активирующим эндотелиальные клетки почечных сосудов, относятся скорость кровотока, уровень кровяного давления, тромбоцитарные факторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин), циркулирующие и/или внутристеночные нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелины, брадикинин, ангиотензин II (АТ II), а также водно-электролитный состав крови и мочи. В норме эндотелий способен аутокринными, паракринными и эндокринными способами эффективно поддерживать баланс между:

— вазоконстрикционными и вазоделатирующими факторами в зависимости от водно-электролитного состава крови и системного кровяного давления;

— тромбообразованием и тромболизисом, а также адгезией и дезагрегацией тромбоцитов в зависимости от целостности сосудистой стенки;

— пролиферативными и антипролиферативными процессами;

— воспалительными и противовоспалительными факторами;

— противоксидантными и оксидантными системами.

Фенестрированный эндотелий, кроме того, регулирует процессы мочеобразования, влияя на уровень проницаемости сосудистых петель клубочков.

Таким образом, эндотелий можно назвать рецепторно-эффекторным органом, реагирующим на различные физико-химические и нейрогуморальные стимулы, возникающие как внутри сосудов, так и приходящие извне (таблица 1). А нарушение баланса между перечисленными функциями эндотелия является значимым фактором инициации и/или поддержания течения патологических процессов в первичной микрокапиллярной сети почек и приводит к частичному или полному исключению гломерулы (а следовательно, и всего нефрона) из процессов мочеобразования.

На начальном этапе первично-хронического гломерулонефрита (ГН) о степени ЭД можно судить по следующим маркерам: повышение уровней Et-1, сывороточного NO, циркулирующего ФВ (цФВ), ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), снижение уровней VCAM-1, гомоцистеина, тромбомодуллина, а также по появлению альбуминурии. Хотя степень вовлечённости этих маркеров в ЭД при различных ХГН может быть и не одинакова. На этапе протеинурии (и уж тем более воспалительного осадка мочи, а также при ХБП и всех формах острого ГН) определение маркеров ЭД нерационально (развитие нефропатии в этих случаях невозможно без выраженной ЭД).

С точки зрения патогенеза ГН, важнейшими свойствами эндотелия первичной микрокапиллярной сети почек является контроль над:

— тонусом афферентной и эфферентной артериол и активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) через экспрессию на поверхности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ);

— воспалением и продукцией воспалительных сигнальных молекул;

— реологическими свойствами крови (в т. ч. антикоагуляционными и фибринолитическими процессами);

— процессами репарации, типичными и атипичными (фатальная репарация), сосудистой стенки при её повреждении;

— пролиферацией мышечного слоя стенки афферентных и эфферентных артериол и базальной мембраны капиллярных петель;

— адгезией лейкоцитов и тромбоцитов;

— системой L-аргинин — оксида азота.

При повреждении стенки капиллярных петель клубочка, какого бы происхождения оно ни было, эндотелий первичной микрокапиллярной сети почек активно начинает продуцировать и/или высвобождать мощнейшие вазоконстрикторы, агреганты и коагулянты (см. таблицу 1) и инициирует процессы репарации сосудистой стенки.

Эти микроваскулярные реакции, хотя и имеют в целом важный биологический смысл и служат для сохранения гомеостаза организма, но, возникая и развиваясь в сосудистых петлях клубочка[7], приводят к крайне негативным последствиям — внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации (2). В последующем на степень процессов, инициированных ЭД, начинают влиять и многие гормональные факторы, в частности: предсердный натрийутретический пептид, релаксирующий фактор, связанный с эндотелием (endothelial-derived relaxing factor), простагландины, тромбоксаны, кинины, циклооксигеназа-2, протеинкиназа C-b.

Хроническая ЭД, разумеется, приводит к угнетению противовоспалительных, антипролиферативных и вазодилатационных свойств эндотелия. Так, например, значительно снижаются уровень экспрессия эндотелиальной NO-синтетазы и синтез самого NO (в т. ч. из-за увеличения уровня провоспалительного цитокина — ФНО), обусловленные хроническим снижением скорости кровотока и извращением ответа сосудов на «напряжение сдвига», и другие физиологичные стимулы. На поверхности эндотелия увеличивается количество свободных радикалов, инактивирующих NO и ЭФР, а также нарушается его рецепторный аппарат (например, снижается чувствительность мускариновых рецепторов эндотелия к вазодилатационным сигналам).

Существенным следствием ЭД является и хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Дело в том, что львиная доля всего объёма РААС приходится на органы и ткани (т. н. тканевой компонент РААС) и только около 10% — на плазму крови (плазматический компонент РААС). Основная часть тканевого компонента РААС сосредоточена в эндотелии сосудов (в т. ч. ангиотензин-превращающего фермента (АПФ[8]). Именно поэтому гиперактивация РААС — это непременный атрибут эндотелиальной дисфункции, а значит, и большинства нефропатий. А контроль над уровнем активности РААС является неотъемлемой частью нефропотективной терапии.

Также нужно отметить, что важнейшие компоненты РААС — АТ II и альдостерон — не только обладают вазоконстрикционным, гипертензивным и гиперволемическим эффектами, но и оказывают провоспалительное и пролиферативное (прямое и опосредованное) действие на резидентные клетки клубочка. Последнее проявляется (гистоморфологически) в виде гиперклеточности и гипертрофии гломерулы и значимо усугубляет нарушения гемодинамики в клубочке, вызванные ЭД, или даже может привести к полному прекращению кровотока в нём.

Перечисленные механизмы этиопатогенеза нефропатий делают актуальным внедрение в широкую клиническую практику препаратов, способных значимо снижать уровень ЭД при различных заболеваниях почек. Автор статьи, имеющий большой опыт применения сулодексида (коммерческие препараты, содержащие сулодексид, широко представлены на отечественном рынке), предлагает использовать именно этот препарат в составе комплексной нефропротективной терапии при различных нефропатиях у собак и кошек.

 

 

Таблица 1. Функции и свойства эндотелия

 

Высвобождение
вазодилятирующих
субстанций

Эндотелиальная изоформа оксида азота (eNOS), эндотелиальный фактор релаксации (ЭФР), простагландин
Е2 (Pg Е2), простагландин I2 (Pg I2), брадикинин, натрийуретического пептида С-типа, эндотелиальный гиперполяризующий фактор.

Высвобождение
вазоконстрикционных
субстанций

Эндотелин-1 (Et-1) (обладает сосудосуживающими свойствами, в 10 раз превышающими таковые у АТ II; также этот пептид вызывает стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба, и стимулирует процессы пролиферации), тромбоксан А2 (TxA2), простагландин Н2 (PgH2), Ат II, изопростаны, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, супероксидный радикал (O2).

Антикоагуляционные
(препятствие свёртыванию крови) и фибринолитические свойства и факторы

Тромбин, ингибитор активатора плазминогена-1, фактор фон Виллебранда (ФВ).

Синтез и экспрессия
прокоагулянтных факторов

Анализы мочи на клиническом этапе ХБП не только помогают в быстрой оценке уровня почечной функции, прогноза и тяжести сопутствующих заболеваний, но также являются удобным и доступным исследованием для оценки эффективности проводимой терапии. Кроме того, как и на иных стадиях ХБП, исследование мочи является низкозатратным инструментом, способным весомо повысить как престиж каждого конкретного врача, так и значимо увеличить прибыльность ветеринарного бизнеса.

Иммунные свойства

1. Представление антигенов иммунокомпетентным клеткам.

2. Секреция провоспалительных цитокинов: интерлейкинов 1, 18 (IL-1, IL-18) (медиаторы воспаления, в т. ч. аутоиммунного и Т-клеточного иммунитета), фактора некроза опухоли (ФНО, tumor necrosis factor (TNF) и интерлейкина 6 (IL 6) (может выступать в роли про- или противовоспалительного цитокина в зависимости от ситуации).

3. Экспрессия на поверхности белков-хемоаттрактантов моноцитов-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), молекул адгезии (VCAM-1 (васкулярная молекула клеточной адгезии 1, мascular cell adhesion molecule 1), ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, также называемая «кластер дифференцировки 54», Cluster of Differentiation 54, CD54) и селектинов.

Ферментативные
свойства

Экспрессия на поверхности АПФ (физиологичное количество АТ II, синтезируемого при помощи этого фермента, воздействуя на свои рецепторы первого типа, поддерживает необходимый тонус сосудов,
а на рецепторы второго типа — вызывает их вазодилятацию) и протеинкиназы С.

Регуляция роста гладкомышечных клеток (ГМК)

Секреция эндотелиального фактора роста (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) и гепариноподобных ингибиторов роста.

Регуляция уровня
факторов роста

Эндотелиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов, гепариноподобного ингибитора роста, а также АТ II, обладающего прямым пролиферативным действием на клетки клубочка.

 

 

 

Цели и задачи использования сулодексида в комплексной терапии хронических асептических нефропатий

 

Сулодексид (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат) — лекарственное средство системного действия, формально входящее в фармгруппу антикоагулянтов-гепариноидов. Структурно сулодексид близок к гликозаминогликанам и состоит из естественной смеси (получаемой из слизистой тонкой кишки свиней) двух активных фракций: быстродвижущей гепариноподобной (80%) и дерматан-сульфата (20%). Отличительной особенностью сулодексида является его высокая абсорбция клетками эндотелия сосудов при любом способе введения, сочетающаяся с относительно невысоким уровнем опасности развития геморрагических осложнений.

Основными ангио- и нефропротективными свойствами сулодексида являются:

— восстановление функции и антитромботического потенциала сосудистого эндотелия организма в целом и фенестрированного эндотелия гломерулярных петель в частности (эндотелиальная протекция);

— оптимизация реологических свойств крови и, как следствие, процессов её циркуляции в гломерулярной и перитубулярной микрокапилярных сетях почек (т. е. непосредственное влияние на образование первичной и вторичной мочи);

— повышение активности фибринолиза;

— снижение количественной и качественной активности/выраженности микротромбообразования в первичной микрокапиллярной сети почек (а начальными этапами фатальной репарации этого органа, неизбежным итогом которой является нефросклероз, будут именно микронекрозы и микротромбозы в фильтрационном барьере почки);

— восстановление структурной целостности и функциональной активности эндотелиоцитов фильтрационного барьера, а также за счёт стимуляции синтеза гепаран-сульфата — отрицательного заряда и плотности его базальной мембраны (в результате чего снижается в т. ч. и уровень протеинурии, поскольку восстанавливается как размеро-, так и зарядоселективность базальной мембраны к белкам плазмы крови[9]).

Перечисленные эффекты сулодексида реализуются, в частности, за счёт таких механизмов, как:

— ингибирование, во-первых, адгезии тромбоцитов к сосудистому эндотелию и их агрегации на его поверхности, во-вторых, снижение интенсивности миграции лейкоцитов через повреждённую сосудистую стенку и, следовательно, воспалительных реакций в околососудистом пространстве (в почечном аспекте эти явления клинически проявляются аграналуцитурией, а гистоморфологически — очаговой и/или диффузной инфильтрацией коркового слоя почки агранулоцитами[10]);

— подавление путём угнетения активности тромбина и активированного Х-фактора процессов свёртывания крови (антикоагуляция[11]), в т. ч. возникающие в местах повреждения фильтрационного барьера циркулирующими иммунными комплексами, аутоантителами и т. д. (один из ведущих — этиопатогенетический фактор в развитии большинства гломерулонефритов);

— снижение уровня фибриногена в плазме, в т. ч. путём активации фибринолиза (антитромбическое действие) и за счёт стимуляции выработки эндотелием антиагрегантов и антикоагулянтов (плазминоген, активатор плазминогена и т. д.);

— усиление эндотелиального синтеза и секреции вазодилатирующих простаноидов, таких как простациклин (простагландин I2) и динопростон (простагландин E2), что также способствует нормализации кровотока (антиишемическое действие), в т. ч. и в местах поражения фильтрационного барьера почки (это свойство сулодексида делает рациональным его использование и в комплексной терапии системной гипертензии различного генеза).

Также при диабетической нефропатии (которая у кошек развивается обычно на фоне уже имеющегося почечного поражения, значимо усугубляя его) терапия сулодексидом приводит к уменьшению:

— гиперплазии базальной мембраны фильтрационного барьера;

— гиперплазии и гиперклеточности элементов интрагломерулярного мезангиального матрикса.

 

Режим дозирования

 

Попытки терапии гепарином некоторых хронических нефропатий у человека были предприняты ещё в середине прошлого века. Так, например, у больных с нефротическим синдромом, вызванным нефропатией минимальных изменений (липоидный нефроз), было отмечено снижение выраженности периферических отёков и уровня протеинурии.

Гипотензивные и диуретические эффекты гепарина были выявлены в ряде исследований при лечении в медицине человека хронического гломерулонефрита, которые позже связали со способностью этого лекарственного средства подавлять выработку альдостерона (антидиуретический нейрогормон), а также с его эндотелий-протективным и антитромбическим действием.

Но, кроме менее выраженных органопротективных свойств гепарина, ведущими лимитирующими факторами его использования (особенно в ветеринарной медицине) являются кратность использования, необходимая для получения выраженного и стабильного терапевтического эффекта (4–6 раз в сутки), интенсивность/значимость побочных эффектов, лавинообразно увеличивающихся при длительном использовании (геморрагии, спонтанные кровотечения т. д.), а также способ введения — только инъекционно.

Сулодексид оказывает весь спектр необходимых органопротективных эффектов у собак и кошек при однократном использовании в течение суток. Причём возможно как в/в, п/к, в/м введение, так и пероральное — дача капсул или выпаивание инъекционного раствора препарата (последний путь введения кошкам и мелким собакам предложен автором потому, что капсулированную форму препарата невозможно разделить на 4 и более равные части, а также растворить в воде; но, если у кого получится, пожалуйста, поделитесь опытом: vetnefro@mail.ru). А относительно низкий уровень побочных эффектов, даже при длительном/пожизненном использовании (необходимость чего диктуется особенностями этиопатогенеза хронических нефропатий), достаточная широта терапевтического индекса и простота введения/дачи содержащих сулодексид препаратов, в том числе и владельцами животных, положительно влияют на комплаенс, в т. ч. и комбинированной нефропротективной терапии.

Особо следует отметить, что сулодексид может быть назначен пациентам на любом этапе почечного континуума, поскольку обладает низким нефротоксичным действием. Также он хорошо сочетается с любыми иными нефропротективными препаратами, растворами для парентерального питания, кристаллоидами, глюкозой, гипотензивными средствами, психотропными препаратами, фосфат-байндерами (при условии разделения перорального введения не менее чем на 1,5–2 часа) и диуретиками. Дозы препарата, рекомендуемые автором для терапии хронических асептических нефропатий (прежде всего ХБП), приведены в таблице 2.

 

 

Таблица 2. Режим дозирования сулодексида при нефропатиях у собак и кошек

Форма выпуска
сулодексида

Режим дозирования
для кошек

Режим дозирования
для карликовых и мелких пород собак

Режим дозирования для средних пород собак

Режим дозирования для крупных пород собак

Раствор для инъекций 300 ЛЕ/мл (600 ЛЕ/2мл): в/в, п/к, в/м, внутрь

Инъекционно или перорально: 0,1–0,5 мл/на животное 1 раз в сутки

Инъекционно или перорально: 0,5–1,0 мл/на животное 1 раз в сутки

Инъекционно или перорально: 1,5–2,0 мл/на животное 1 раз в сутки

В начале курсового использования инъекционный раствор предпочтительнее вводить в/в (можно в т. ч. и болюсно, поскольку препарат хорошо переносится животными).

При даче инъекционного раствора внутрь: при первом использовании содержимое ампулы можно набрать в 2 мл шприц, а затем набирать уже из него необходимый объём другим шприцом. Остатки хранить в холодильнике до следующего использования (экономим вроде как). Выпаивают раствор, по возможности равномерно орошая ротовую полость.

Капсулы 250 ЛЕ: внутрь

Использование не рекомендовано из-за невозможности разделить капсулу
на необходимое равное количество частей (на 2–4 и более)

По 1–2 капсулы 1–2 раза в сутки

Индивидуальную дозу препарата в диапазоне предложенных подбирают исходя из особенностей течения нефропатии у конкретного пациента и значимости побочных эффектов.

Продолжительность курса: длительно/пожизненно дискретно (например, 10 дней использования — 10 дней перерыв) или непрерывно. При этом дозу препарата подбирают в нижней части предложенного диапазона или даже меньше этого.

Собакам сулодексид может быть назначен в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

 

 

Противопоказания к использованию

 

Абсолютным противопоказанием к использованию сулодексида являются нарушения, сопровождающиеся пониженной свёртываемостью крови. Поэтому перед началом курса препарата необходим контроль у пациента коагулограммы или, по крайней мере, оценка в условиях клиники времени кровотечения и свёртывания крови. Также, если планируются какие-либо хирургические операции у животного, необходимо не менее чем за трое суток до и после вмешательства прекратить использование сулодексида.

Если у пациента имеются патологии, сопровождающиеся изъязвлением ротовой полости или ЖКТ (уремический стоматит или гастроэнтерит, являющиеся частым осложнением тяжёлых степеней ХБП), а также гематурия любого генеза или кровь в кале (в т. ч. скрытая), то назначение препарата следует отложить до тех пор, пока эти отклонения не будут полностью устранены. Причём таким пациентам терапия сулодексидом должна быть начата с минимальных доз и под постоянным врачебным контролем.

Несмотря на то, что сулодексид обладает низким нефротоксическим потенциалом, у животных с тяжёлыми степенями почечной недостаточности необходимость/возможность его назначения должна оцениваться индивидуально, а увеличение дозы препарата должно проводиться постепенно от минимально возможной.

Поскольку сулодексид экскретируется из организма приблизительно наполовину с мочой (остальная часть печенью), олигоурические и анаурические формы нефропатий требуют минимизации как дозы препарата, так и кратности его введения (1 раз в 2–4 суток) либо полного прекращения использования.

 


Примечания

[1] Строение и свойства эндотелия и сопряжённых с ним структур хотя и имеют некоторые региональные особенности, но в общем весьма сходны как по выполняемым функциям, так и, что особенно важно с клинической точки зрения, по типу реакции вследствие повреждения и воздействия различных экзо- и эндогенных БАВ и лекарственных средств.

[2] У собак в терапии многих хронических асептических нефропатий возможно рациональное использование одномоментно и сулодексида, и аспирина.

[3] Часть стенки перитубулярных сосудов одновременно является и фрагментом стенки соответствующего канальца.

[4] Диаметр приносящей артериолы клубочка в норме в два раза больше, чем выносящей. Кроме этого выносящая артериола всегда находится в состоянии определённой вазоконстрикции. Это является одной из причин высокого кровяного давления в капиллярных петлях клубочка. При значительном изменении системного кровяного давления стабильный уровень внутриклубочкового поддерживается во многом благодаря изменению просвета приносящей артериолы, имеющей не только мощный мышечный слой, но и внутриальвеолярный валик из гладкомышечных волокон.

[5] У кошек, в отличие от собак, ремитирующее течение ХГН практически никогда не встречается, и патогенез характеризуется непрерывным ухудшением почечных функций.

[6] Нефрон — это и функционально, и отчасти анатомически замкнутая структура. Поэтому вне зависимости от того, в гломерулярном или тубуло-интерстициальном аппарате нефрона находится очаг первичного поражения, в процессы деструкции рано или поздно оказываются вовлечёнными и сопредельные структуры.

[7] Кровотечение в обычном понимании при иммунном или токсическом повреждении фильтрационного барьера не наблюдается, поскольку он остаётся малопроницаемым для клеток крови. Столь выраженная реакция эндотелия в данной ситуации может быть рассмотрена как избыточная.

[8] С помощью АПФ не только образуется АТ II, но и разрушается брадикинин, обладающий рядом вазодилатационных свойств.

[9] Молекула гепаран-сульфата имеет отрицательный заряд, поэтому так же отрицательно заряженные мелкие белковые молекулы (в основном альбумины), для которых величина пор фильтрационного барьера преодолима, не проникают в первичную мочу.

[10] Лимфоциты и моноциты, инфильтрирующие корковый слой при асептических нефропатиях, принимают активное участие в процессах ренальной деструкции.

[11] При в/в введении высоких доз сулодексида его антикоагуляционные эффекты значительно возрастают, в т. ч. за счёт ингибирования гепаринового кофактора II.

 

 

Литература

1. Anderson S., Kennefick T.M., Brenner B.M. Renal and systemic manifestations of glomerular diseases The Kidney / Eds. B.M. Brenner, F.C. Rector. Philadelphia: Saunders, 1996. P. 1981–2010.

2. Brenner B.M., Meyer T.W., Hostetter T.H. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N Engl J Med. 1982, 307: 652–659.

3. Cherney D.Z., Sochett E.B., Lai V et al. Renal hyperfiltration and arterial stiffness in humans with uncomplicated type 1 diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 2068–2070.

4. Cherney D.Z., Sochett E.B. Evolution of renal hyperfiltration and arterial stiffness from adolescence into early adulthood in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 1821–1826.

5. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction.// J Am Soc Nephrol. — 2004. — Vol.l5. –P.1983–1992.

6. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373–6.

7. https://www.vidal.ru/drugs/molecule/1491.

8. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C. et al. Role of microvascular endothelium in progressive renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. V. 13. P. 806–816.

9. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C. et al. Role of microvascular endothelium in progressive renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. V. 13. P. 806–816.

10. Lan H.Y., Nicolic-Peterson D.J., Atkins R.S. Initiation and evolution of intersticial leukocytic infiltration in experimental glomerulonephritis // Kidney Int. 1991. V. 40. P. 425–433.

11. Marcus A.L., Safier L.B., Broekman N.J. Thrombosis and in-flammation as multicellular processes: significance of cell-cell interactions // Thromb. Haemost. 1995. V. 74. № 1. P. 213–217.

12. Nikkila E., Grasbeck R. Heparin in lipoid nephrosis: observations of the effects on edema, proteinuria, serum proteins, lipids and lipoproteins. Acta Med Scand. 1954; 150(1): 39–46.

13. O’Riordan E., Chen J., Brodsky S. et al. Endothelium cell dysfunction: the syndrome in making // Kidney Int. 2005. V. 67. P. 1654–1658.

14. Poplawski A. Effect of heparin on proteinuria and other biochemical parameters in nephrotic syndrome. Pol Tyg Lek. 1974; 29(10):289–291.

15. Premaratne E., MacIsaac R.J., Tsalamandris C. et al. Renal hyperfiltration in type 2 diabetes: effect of age-related decline in glomerular filtration rate. Diabetologia 2005,8:2486–2493.

16. Rabelink T.J., Zwaginga J.J., Koomans H.A., Sixma J.J. Thrombosis and hemostasis in renal disease // Kidney Int. 1994.

17. Sabatini S, Kurtzman NA. Role of hyperfiltration in the pathogenesis of diabetic nephropathy. In: Sharma S. Prabhakar (ed). Advances in Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. New York, NY: Nova Science Publishers, Inc., 2011, pp. 21–48.

18. Szmitko P.E., Wang C., Weisel R.D. et al. Biomarkers of vascular disease linking inflammation to endothelial activation.// Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P.2041.

19. Zatz R., Meyer T.W., Rennke H.G. et al.Predominance of hemodynamic rather than metabolic factors in the pathogenesis of diabetic glomerulopathy. Proc Natl Acad Sci USA, 1985,82: 5963–5967.

20. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Рамеева А.С. и др. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите //«Терапевт» арх., № 6, 2007 г., с. 10–15.

21. Кузнецов М.Р., Косых И.В., Толстихин В.Ю., Кузнецова В.Ф., Магнитский Л.А. Сулодексид в консервативном лечении заболеваний периферических артерий. «Ангиология и сосудистая хирургия». Том 21, № 4, 2015 г.

22. Меншутина М.А., Панина И.Ю., Смирнов А.В. и соавт. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической болезнью почек.// Нефрология. — 2004. — Т. 8. — Приложение 2, с. 75–78.

23. Свистунов А.А., Фомин В.В. Сулодексид и хронические заболевания почек: результаты экспериментальных и клинических исследований. «Клиническая нефрология», № 2, 2009 г.

24. Синяченко О.В., Зяблицев С.В., Чернобривцев П.А. Эндотелиальная дисфункция при гломерулонефрите. «Новый мир», 2006 г. — с. 152.

 

СВМ № 4/2017

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close