Телмисартан как препарат первого выбора для профилактики и лечения полиорганной недостаточности при ХАН на различных этапах ренального континуума

Роман-А. Леонард,
к.в.н., практикующий ветеринарный врач, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (НАВНУ, www.vetnefro.ru)

 

Введение

Последние десятилетия ознаменовались катастрофическим ростом числа кошек, страдающих от хронических асептических нефропатий (ХАН), прежде всего гломерулярного ряда в дебюте заболевания. Значительно усугубилась тяжесть первичного поражения, а также скорость течения воспалительных реакций в почечной паренхиме и неизбежность их итога — процессов ренальной деструкции (фатальной репарации, склерозирования и т. д.). Также следует отметить, что эта группа заболеваний существенно «помолодела». И значительное число кошек, особенно породистых, имеют те или иные клинические проявления хронической почечной недостаточности (ХПН) уже в молодом возрасте, а то и вовсе погибают от её последствий.

Неизбежным исходом всех ХАН у кошек и собак, вне зависимости от того, какие структуры нефрона были поражены первоначально, является хроническая болезнь почек (ХБП). Кроме прочего, эта патология характеризуется поражением подавляющего большинства как форменных элементов почки, так и — в последующем — стромы этого органа с финалом в виде тотального нефросклероза. (Поскольку форменный элемент почки — структура и физиологически, и анатомически замкнутая, то вне зависимости от того, какой тропизм имеет первоначальное повреждение, в патологические процессы неизбежно вовлекаются и все остальные участки нефрона).

В течении ХБП выделяют два основных этапа: доклинический и клинический. Принципиальное различие этих двух этапов почечного континуума не только в отсутствии или наличии, соответственно, очевидных изменений в общем состоянии пациента, напрямую связанных с масштабом почечной деструкции (снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и исчерпанием компенсаторного резерва этого органа. Для клинициста значимым отличием является также возможность/рациональность проведения различных видов терапии, её эффективность и прогноз заболевания (качество жизни и время дожития пациента).

На доклиническом этапе в арсенале врача имеются прежде всего различные средства нефропротективной (т. е. этиопатогенетической) терапии и время для её подбора каждому конкретному пациенту. А вот лавинообразно нарастающие клинические проявления ХБП свидетельствуют о том, что возможность лечения заболевания всё больше и больше будет скатываться к симптоматической и заместительной терапии (эффективность которой уже по определению не может быть высока). Кроме того, катастрофически сужается круг препаратов, которые могут быть назначены пациенту. Последнее связано прежде всего с тем, что подавляющее большинство лекарственных средств метаболизируются и/или экскретируются почками, что при патологии последних делает их фармакодинамику, фармакокинетику и терапевтические эффекты плохо предсказуемыми. Мало того, многие препараты, на доклиническом этапе ХБП проявляющие те или иные нефропротективные свойства, на клиническом обычно приобретают ряд значимых нефротоксичных эффектов.

Поэтому, о каком бы этапе ХБП ни шла бы речь, важными факторами являются как нефропротективные свойства препарата, так и минимальный уровень его нефротоксичности. Очевидно, что на клиническом этапе почечного континуума последняя характеристика для применяемых лекарственных средств является даже более значимой, поскольку принцип «не навреди» в этом случае как нельзя актуален.

Данная статья посвящена механизмам нефро- и кардиопротективного действия, терапевтической эффективности, фармакодинамики и фармакокинетики блокатора рецепторов первого типа к ангиотензину II (блокатор рецепторов ангиотензина — БРА) — телмисартана. Рассмотрена возможность и целесообразность его использования на различных этапах ХАН как монотерапии, так и в комбинации с иными нефро- и кардиопротективными средствами.

 

РААС1 и её роль в патогенезе хронических асептических нефропатий

Общепризнано, что поражение фильтрационного барьера в частности и гломерулярного аппарата почки в целом (неотъемлемая часть всех ХАН) всегда сопряжено с компенсаторным повышением активности РААС. И если при ХАН у врача нет веских оснований считать, что у пациента РААС не гиперактивирована, то он обязательно должен считать её гиперактивированной.

Увеличение выработки одного из важнейших компонентов РААС, октапептидного гормона ангиотензина II (АТ II), прямо (например, через вазоконстрикцию) или косвенно (например, через участие в процессах пролиферации, неспецифического воспаления и инициации выработки других нейрогуморальных субстанций) активирует целый ряд патогенетических механизмов в гломерулах и тубулоинтерстиции. В результате порочный круг заболевания охватывает весь нефрон целиком.

РААС глубоко вовлекается в патофизиологию ХАН и ХБП вне зависимости от уровня системного артериального давления. Связано это с тем, что интраренальная РААС способна активно функционировать как на клеточном, так и на молекулярном уровне в автономном режиме.

Кроме того, в патогенез ХБП рано или поздно вовлекаются и другие системы организма, прежде всего сердечно-сосудистая. Во-первых, сердце и эндотелий сосудов являются мишенью для системной гипертензии любого генеза (так же, как глазное дно и сами почки), в том числе и ренального. Во-вторых, патогенезы нефро- и кардиопатий имеют много общих черт (например, выраженная эндотелиальная дисфункция2), что стремительно приводит к формированию рено-кардиального/кардио-ренального континуумов и к замыканию патогенезов заболеваний в единый порочный круг. В том числе и поэтому многие препараты, традиционно относимые к гипотензивным средствам и кардиопротекторам, проявляют выраженные нефропротективные свойства (хотя об этом, правду сказать, в аннотациях указывается далеко не всегда3).

Так, например, на заключительных этапах почечного континуума вследствие совместно прогрессирующей почечной и кардиальной дисфункции часто происходит патологическое перераспределение жидкости в организме (прежде всего гидроторакс и гидроперикард, часто регистрируемый на фоне гиповолемии организма пациента в целом) и гибель животных от тяжёлой дыхательной и сердечной недостаточности. Такой сценарий развития событий на клиническом этапе ХБП особенно характерен для кошачьих. Причём в этом случае у пациента необязательно может быть формально диагностирована терминальная (IV по классификации IRIS4) стадия ХБП.

Но следует учитывать, что РААС имеет не только вазоконстрикционное/гипертензивное (пролиферативное или антидиуретическое), но и вазодилатирующее/гипотензивное (антипролиферативное или диуретическое) звено. Поэтому неселективное воздействие на высокие отделы РААС (например, использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)) может быть недостаточно эффективным или даже иметь целый ряд негативных последствий для пациента (например, усугубление тяжести нефротоксической протеинурии, гипостенурии, клинических проявлений нефропатии и т. д.).

 

Фатальная репарация

Нарушение целостности капиллярных петель клубочка запускает процессы репарации (инициатором или по крайней мере важным участником которых является фенестрированный эндотелий), идентичные для любых других сосудов в организме. Но следует учитывать, что механизмы восстановления целостности, характерные для сосудистой системы в целом и призванные купировать кровопотерю, в петлях клубочка не только приводят к исключению части фильтрационного барьера из процессов мочеобразования, но и инициируют деструкцию рядом расположенных участков. Причём патогенез этого процесса очень скоро входит в режим порочного круга. И если поражение, что почти всегда бывает при гломерулонефритах, имеет массивный характер, то и репарация капиллярных петель начинает приобретать для почки в целом фатальный характер.

 

Строение и функции РААС

РААС — это система ферментов и гормонов, принимающая участие в регулировании артериального (в т. ч. и внутриклубочкового) давления и водно-электролитного баланса у млекопитающих. При различных нефро- и кардиопатиях доказана значимая роль РААС в процессах:

— клеточной пролиферации и гипертрофии (на почечном уровне это проявляется такими значащими и необратимыми патологическими изменениями, как гиперклеточность и гипертрофия клубочков);

— склерозирования (в т. ч. гломеруло- и нефросклероза);

— воспалительных (в т. ч. аутоиммунных) реакциях на местном и системном уровнях.

Деятельность РААС регулируется симпатической и ЦНС и тесно связана с работой других вазоактивных систем, таких как симпато-адреналовая и калликреин-кининовая.

Одним из самых значимых нейрогормонов в организме животных и человека считается ангиотензин II (АТ II), представляющий собой центральное звено РААС и являющийся одним из самых сильных вазопрессорных веществ в организме5. В норме выработка АТ II в почечной паренхиме зависит от режима её кровоснабжения и функциональной активности.

Также АТ II прямо (воздействуя на тубулярный эпителий) или косвенно (стимулируя секрецию альдостерона) способен эффективно регулировать избирательную реабсорбцию Na+, К+ и Н2О в канальцах, оказывая этим значительное влияние на водно-солевой гомеостаз.

В упрощённом виде каскад выработки БАВ РААС можно представить следующим образом. Ангиотензиноген, вырабатываемый клетками печени под воздействием ренина, продуцируемого юкстагломерулярным аппаратом почек, превращается в АТ I, который, в свою очередь, расщепляется АПФ (кининазой II) и трансформируется в АТ II, который затем стимулирует синтез и секрецию минералокортикоида альдостерона (схема 1).

Продолжительное время существовало представление о том, что вовлечение почек в патогенез гипертонической болезни в целом и нефрогенной гипертензии в частности связано прежде всего с нарушением внутрипочечного кровообращения и снижением СКФ. Однако в ряде исследований почечного кровотока при гипертонической болезни и ХАН не было выявлено прямой зависимости между объёмом внутрипочечного кровотока и уровнем кровяного давления. Таким образом, прямое патогенетическое значение ишемии первичной микрокапиллярной сети почек не может считаться установленным фактом не только для гипертонической болезни в целом, но даже и для нефрогенной гипертензии в частности. Подтверждением этого может служить и то, что у животных с ХБП нет прямой связи между степенью ХПН и уровнем системной гипертензии. Так, например, у пациентов, находящихся на финальных стадиях почечного континуума, может и не регистрироваться стойкое повышение кровяного давления.

Выделяют плазменный (циркуляторный) и тканевый (местный) компоненты РААС, работа которых осуществляется независимо друг от друга.

Плазменный компонент реализует свои эффекты в течение нескольких секунд после поступления активирующих его стимулов (компоненты РААС, вырабатываемые эндотелием сосудов при повреждении, принимают активное участие в процессах гемостаза), но сохраняет своё действие непродолжительное время. Тканевый, напротив, в полном объёме вступает в работу в течение нескольких часов, но реализует свои эффекты продолжительное время.

Осуществление тех или иных эффектов гормонов (и нейрогормоны РААС не являются в данном случае исключением) возможно только при воздействии их на свои рецепторы, находящиеся на поверхности клеток различных тканей.

Длительное время считалось, что АТ II имеет только рецепторы одного, первого типа (АТ1), через которые и реализуются его вазоконстрикционные, пролиферативные и антидиуретические эффекты. А цепочка превращений ангиотензиногена печени заканчивается на АТ II. Но исследования последних десятилетий выявили рецепторы к АТ II второго (АТ2), а затем третьего и четвёртого типов. Также на сегодняшний день открыты АТ III–XII, и это, по всей видимости, далеко не предел.

Неожиданностью для исследователей стало и то, что воздействие на свои рецепторы второго типа АТ II приводит к диаметрально противоположным эффектам — тем, которые возникали при взаимодействии с рецепторами первого (схема 1). А АТ IV, например, в малых концентрациях воздействовал только на свои рецепторы и вызывал эндотелийзависимую дилатацию сосудов, а в высоких — уже на рецепторы первого типа к АТ II и обусловливал вазопрессорные явления.

Установлено, что как АТ1, так и АТ2-рецепторы широко представлены во многих тканях организма. Однако число АТ2 резко возрастает (иногда даже превышая количество рецепторов первого типа) в повреждённых тканях и при необходимости репарационных процессов (в т. ч. в при нарушении целостности фильтрационного барьера почки тем или иным иммунным или неиммунным механизмом, при процессах фатальной репарации и т. д.).

При ХБП гиперактивация тканевого, а затем и плазменного компонентов РААС приобретает не только хронический характер, но и начинает работать в режиме порочного круга. При этом не только повышается количество активных молекул РААС, прежде всего АТ II и альдостерона, но и многократно усиливаются эффекты, которые они производят, воздействуя на свои рецепторы различного типа (схема 1).

 

 

Схема 1. РААС, CAC и KKC у собак и кошек

 

 

 

Роль РААС в патогенезе ХАН и ХБП

Среди «неиммунных» механизмов прогрессирования поражения почечной паренхимы при хронических гломерулонефритах (ХГН) ведущая роль принадлежит следующим процессам:

— гемодинамическим нарушениям в первичной микрокапиллярной сети почек, приводящим к внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации из-за вазоконстрикции приносящих и в ещё большей степени выносящих артериол клубочка;

— пролиферации и/или гипертрофии большинства резидентных клеток клубочка;

— протеинурии, имеющей прямое токсическое воздействие на канальцевый аппарат.

Все эти процессы прямо или косвенно связаны с гиперактивацией РААС и прежде всего с увеличением уровня и активности АТ II, а итогом их является инициация и поддержание процессов фатальной репарации в микрокапиллярных петлях клубочка и гломеруло- и нефросклероз.

При ХАН и ХБП патологическое повышение уровня АТ II в почечной паренхиме и увеличение интенсивности его воздействия на АТ1 также приводит к:

— выраженной эндотелиальной дисфункции первичной микрокапиллярной сети почек (что не только усугубляет вазоконстрикцию, но и стремительно приводит к её хронизации);

— ремоделированию почечных артерий;

— интенсификации оксидантного стресса и дефициту мощнейшего вазодилататора оксида азота;

— асептическому воспалению (в котором активное участие принимают агранулоциты, «руководимые» провоспалительными цитокинами).

Важнейшая роль принадлежит АТ II в необратимых процессах гломеруло- и нефросклероза ещё и потому, что он является ключевым трофическим фактором пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и близких к ним мезангиальных клеток почечных клубочков (что является одной из причин гиперклеточности клубочка, сдавливания его капиллярных петель и нарушения гломерулярной гемодинамики) и через TNG-β (трансформирующий фактор роста β) способствует повышению синтеза соединительной ткани и накоплению коллагенового матрикса. Также АТ II индуцирует синтез остеопонтина клетками канальцев, способствуя этим развитию тубулоинтерстициального фиброза (склероза).

Установлена способность АТ II индуцировать выработку IL-1β, TNF-α, IL-8 лейкоцитами и таким образом активировать неспецифические воспалительные реакции как на местном (в т. ч. и интраренальном), так и системном уровнях.

Кроме того, АТ II активизирует и многие внутриклеточные процессы (например, путём активации внутриклеточных сигнальных систем (multiple intracellular signaling cascades) и различных факторов транскрипции), что дополнительно усугубляет тяжесть ренальных склеротических изменений и увеличивает скорость их течения.

Альдостерон, одним из инициаторов синтеза и секреции которого является АТ II, не только обладает антидиуретическим и антинатрийурическим действием, но также в условиях патологии активно участвует в процессах нефросклероза.

Поскольку АПФ, или кининаза II, имеет бифункциональное действие (участие в синтезе АТ II и в разрушении брадикинина), то угнетение её образования (например, при использовании иАПФ) приводит к гиперактивации калликреин-кининовой системы (ККС). Одним из ключевых пептидов ККС является брадикинин, который, воздействуя на свои рецепторы различных видов, не только вызывает дилатацию периферических сосудов (что может быть расценено как положительный эффект иАПФ), но и участвует в широком спектре других физиологических и патофизиологических механизмов и в первую очередь в развитии и поддержании воспалительных реакций в тканях.

Последние свойства брадикинина имеют отрицательное влияние на состояние почечной паренхимы при ХАН и ХБП и связаны с его способностью индуцировать высвобождение гистамина тучными клетками, а также стимулировать синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, в т. ч. и TNF-α (фактор некроза опухолей, кахектин).

С потенцированием ККС при длительном использовании иАПФ может быть связано и развитие ангионевротических отёков и т. н. брадикининового кашля.

Альбуминурия, а при усугублении процесса и глобулинурия (неселективная нефротоксическая протеинурия), являющиеся следствием поражения фильтрационного барьера и ассоциированной с АТ II гиперфильтрации в гломерулах (прямо, через вазоконстрикцию, или, косвенно, например, через пролиферацию клеток мезангия), приводят к поражению тубулярного эпителия и утолщению канальцевой базальной мембраны. Связано это с тем, что одной из основных функций канальцев является реабсорбция белков, попавших в первичную мочу. Этот процесс происходит с большой затратой энергии и кислорода и при длительной протеинурии, превышающей физиологические возможности, приводит к истощению энергетических запасов тубулярного эпителия (гистоморфологически этот процесс описывается как «высокий воспалительный статус эпителия канальцев»).

Поэтому длительная протеинурия способна привести к дистрофии, а в последующем и к атрофии канальцевого эпителия. А нужно принять во внимание, что клетки эпителия канальцев, так же как подоциты6 и клетки нервной системы, относительно плохо способны к регенерации.

Поэтому формирование тубулярного, а затем и тубулоинтерстициального компонентов является неотъемлемой частью патогенеза любых ХАН. Причём на определённом этапе течения ХАН гломерулярного ряда тубулоинтерстициальный компонент начинает вносить даже более значимый вклад в усугубление степени хронической почечной недостаточности, чем собственно гломерулярный.

При острых и хронических ТИН, прежде всего из-за расширения канальцев и отёка интерстиция, происходит механическое сдавливание гломерул и нарушаются процессы микроциркуляции в них. Это достаточно быстро приводит к гиперактивации по крайней мере интраренальной РААС (схема 2).

 

 

Схема 2. Роль РААС в развитии различных ХАН

 

 

Альтернативные пути образования АТ II

АТ II образуется в организме человека и животных не только с участием АПФ. Этот пептид может синтезироваться непосредственно из ангиотензиногена или из АТ I под воздействием тонина, тканевого активатора плазминогена, катепсина G, сериновых протеаз и т. д. Причём в тканях (миокардиальный интерстиций, адвентиции и медии сосудов и т. д.) даже в норме преобладают альтернативные пути образования АТ II, и лишь плазме крови — АПФ-зависимые (схема 1).

В почечной паренхиме у здоровых животных благодаря колоссальному кровоснабжению и большой массе т. н. «эндотелиального дерева» микрокапиллярных сетей (в эндотелии сосудов во всём организме синтез АТ II осуществляется сбалансированно различными путями) значимыми могут считаться оба пути образования АТ II. Однако при использовании иАПФ, и особенно при их передозировке7, начинают преобладать альтернативные пути, а также в разы возрастает синтез АТ II тубулярным эпителием.

Этим обстоятельством, помимо прочего, могут быть объяснены относительно невысокие нефропротективные свойства иАПФ по сравнению с блокаторами АТ1 (блокаторы рецепторов ангиотензина). Последние не только эффективно и точечно подавляют именно вазоконстрикционный и пролиферативный компонент РААС, но и обладают стимулирующим действием на вазодилатирующий и антипролиферативный благодаря способности усиливать воздействие АТ II на АТ2 (схема 1).

Перечисленные выше особенности работы РААС в норме и при различных нефропатиях делают именно БРА препаратами первого выбора для их профилактики и лечения.

 

Режим дозирования телмисартана при ХАН и ХБП

Важными свойствами телмисартана являются его широкий терапевтический индекс и нейтральный метаболический профиль8, что вкупе с 99%-ной внепочечной элиминацией из организма значительно облегчает подбор дозы каждому конкретному пациенту даже с тяжёлыми степенями ХБП. (Иными словами, навредить этим БРА пациенту довольно сложно.) Плюс к этому период полувыведения телмисартана таков (по крайней мере у человека; разумеется, для кошек и собак необходимо проведение исследований, уточняющих эту особенность его фармакокинетики), что позволяет рекомендовать использование содержащих его препаратов по крайней мере 1 раз в 24–36 часов (что, например, для такого «капризного» пациента, как кошка, весьма и весьма актуально).

Автор статьи, основываясь на собственном более чем семилетнем опыте работы с телмисартаном, считает возможным/целесообразным применение следующего диапазона терапевтических доз этого БРА (табл. 1). И именно это лекарственное средство может быть названо препаратом первого выбора для лечения пациентов с ХАН и ХБП на любом этапе ренального континуума. Причём коррекции дозы (её уменьшения вплоть до полной отмены, как для большинства иных нефро- и кардиопротекторов) пациентам с тяжёлыми степенями ХБП не требуется, поскольку элиминация телмисартана осуществляется на 99% внепочечными путями.

Продолжительность терапии телмисартаном, учитывая характер патогенеза ХАН, может быть определена как длительная/пожизненная. При этом следует также учитывать, что у БРА в целом и у телмисартана в частности относительно редко развивается феномен «ускользания эффекта».

Кроме того, телмисартан может с успехом использоваться и в комбинации с другими нефро- и кардиопротекторами, а также с мочегонными и антипаратиреоидными препаратами, антиагрегантами, антикоагулянтами, фосфат-байндерами, средствами симптоматической и заместительной терапии и т. д.

 

Таблица 1. Режим дозирования телмисартана при ХАН

Действующее вещество Форма выпуска Дозы (собаки/кошки)
Телмисартан таблетки
40 и 80 мг
Внутрь: 1,0–5,0 мг/кг
один раз в 24–36 ч.

 

 

Заключение

Гиперактивация РААС является неотъемлемой частью патогенеза всех ХАН на клиническом и доклиническом этапах (в т. ч. самых ранних) почечного континуума и обязательно требует назначения соответствующего лечения.

Нефропротективные свойства телмисартана имеют высокий доказательный уровень как в медицине человека, так и в ветеринарии, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики этого БРА (одним из наиболее ценных в этом отношении свойств является его сугубо внепочечная элиминация, широкий терапевтический индекс и нейтральный метаболический профиль) и напрямую связанные с этим самые низкие нефротоксичные эффекты среди препаратов, контролирующих гиперактивность РААС. Поэтому телмисартан может быть назван лекарственным средством первого выбора в терапии ХАН и ХБП на любом этапе ренального континуума (в т. ч. и у пациентов на терминальных стадиях) как в монотерапии, так и в случае необходимости — в комбинации с иными средствами, использующимися для лечения заболеваний почек и ССС.

 

 

Примечания

1 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

2 Эндотелий сосудов — это не только крайне чувствительная и «агрессивная» железа внутренней секреции, при нефропатиях часто подверженная плохо прогнозируемому биполярному расстройству, но ещё и весьма тяжёлое образование. В целом в теле взрослого человека, например, её суммарный вес может превышать 2 кг.

3 Необходимую информацию о фармакотерапии нефропротективными препаратами можно почерпнуть из специализированной литературы (например, в учебном пособии «Рациональная фармакотерапия в нефрологии» и целом ряде научных публикаций как на русском, так и иностранных языках, а также на занятиях «Школы ветеринарной нефрологии и урологии Романа Леонарда».

4 www.iris-kidney.com.

5 Хотя вазоконстрикционные свойства АТ II не идут ни в какое сравнение с эффектами эндотелиина I. Сосудосуживающие свойства этого пептида, выделяемого, как понятно из названия, эндотелием (прежде всего повреждённым) сосудов, более чем в 10 раз сильнее, чем у АТ II. В том числе и этим объясняется недостаточная эффективность (или даже полное её отсутствие) у некоторых пациентов двух-, трёх- четырёхкомпонентного и т. д. гипотензивного лечения. Лекарственные средства, блокирующие выработку или силу рецепторных взаимодействий эндотелиина I, на данный момент находятся пока только на стадии разработки.

6 Подоциты образуют последний, контактирующий с мочевым пространством слой фильтрационного барьера гломерулы.

7 Следует учитывать, что все иАПФ, в отличие от БРА, имеют узкий терапевтический индекс.

8 Те молекулы телмисартана, которые не связываются с рецепторами АТ1, не оказывают какого-либо влияния на организм пациента.

 

 

Литература

  1. Aoki A., Ogawa T., Sumino H., et al. Long-term effects of telmisartan on blood pressure, the renin-angiotensinaldosterone system, and lipids in hypertensive patients. Heart Vessels 2010; 25:195–202.
  2. Bugbee A.C., Coleman A.E., Wang A., Woolcock A.D., Brown S.A. Telmisartan Treatment of Refractory Proteinuria in a Dog. J Vet Intern Med 2014; 28:1871–1874.
  3. Chan D.P, Sandok E.K., Aarhus L.L., et al. Renal-specific actions of angiotensin II receptor antagonism in the anesthetized dog. Am J Hypertens 1992; 5:354–360.
  4. Danyel L.A., Schmerler P., Paulis L., et al. Impact of AT2-receptor stimulation on vascular biology, kidney function, and blood pressure. Integr Blood Press Control 2013; 6:153–161.
  5. Ebner T., Weber W., Sent U., Elliott J. et al. In vitro glucuronidation of the angiotensin II receptor antagonist telmisartan in the cat: a comparison with other species. J. vet. Pharmacol. Therap. 36, 154–160.
  6. Finco D.R. Association of systemic hypertension with renal injury in dogs with induced renal failure. J Vet Intern Med 2004; 18:289–294.
  7. Grauer G.F., Greco D.S., Getzy D.M., et al. Effects of enalapril versus placebo as a treatment for canine idiopathic glomerulonephritis. J Vet Intern Med 2000; 14:526–533.
  8. Fukami K., Yamagishi S.I., Kaifu K., et al. Telmisartan inhibits AGE-induced podocyte damage and detachment. Microvasc Res 2013; 88:79–83.
  9. Goyache-Goni B., Aranda-Lara P., Reyes-Engels A., et al. The influence of renin-angiotensin system genotypes on the antiproteinuric response to high doses of olmesartan in non-diabetic proteinuric nephropathies. Nefrologia 2013;33:771–778.
  10. Jenkins T.L., Coleman A.E., Schmiedt C.W., Brown S.A. Attenuation of the pressor response to exogenous angiotensin by angiotensin receptor blockers and benazepril hydrochloride in clinically normal cats. Am J Vet Res 2015; 76(9):807–813.
  11. Lees G.E., Brown S.A., Elliott J., et al. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM Forum Consensus Statement (small animal). J Vet Intern Med 2005;19:377–385.
  12. Makino H., Haneda M., Babazono T., et al. Microalbuminuria reduction with telmisartan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes: A post-hoc analysis of The Incipient to Overt: Angiotensin II Blocker, Telmisartan, Investigation on Type 2 Diabetic Nephropathy (INNOVATION) study. Hypertens Res 2008; 31:657–664.
  13. Michel M.C., Foster C., Brunner H.R., Liu L. A systematic comparison of the properties of clinically used angiotensin II type 1 receptor antagonists. Pharmacol Rev 2013; 65:809–848.
  14. Padia S.H., Carey R.M. AT2 receptors: Beneficial counterregulatory role in cardiovascular and renal function. Pflugers Arch 2013; 465:99–110.
  15. Ruester C., Wolf G. Renin-angiotensin-aldosterone system and progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17:2985–2991.
  16. Schierok H., Pairet M., Hauel N., et al. Effects of telmisartan on renal excretory function in conscious dogs. J Int Med Res 2001; 29:131–139.
  17. Sent U., Gossl R., Elliott J., et al. Comparison of efficacy of long-term oral treatment with telmisartan and benazepril in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med 2015; 29:1479-1487.
  18. Siragy H.M., Carey R.M. Role of the intrarenal renin-angiotensin-aldosterone system in chronic kidney disease. Am J Nephrol 2010; 31:541–550.
  19. Syme H.M., Markwell P.J., Pfeiffer D., Elliott J. Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria. J Vet Intern Med 2006; 20(3):528–535.
  20. Ucciferri C., Falasca K., Mancino P., et al. Microalbuminuria and hypertension in HIV-infected patients: A preliminary study of telmisartan. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012; 16:491–498

 

СВМ № 1/2018

 

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close