Центронуклеарная миопатия у лабрадора-ретривера

 

 

М. Абитбол

Центронуклеарная миопатия — это наследственное заболевание, распространённое во всем мире, но затрагивающее исключительно некоторые линии лабрадоров. На фото:. лабрадор-ретривер, подверженный центронуклеарной миопатии.

 

Группа центронуклеарных миопатий — это заболевание, описанное у человека и собаки, которое составляет широкую часть всех врождённых миопатий, характеризующихся нарушением процессов развития мышечной ткани. Центронуклеарные миопатии также были названы в связи с общими гистоморфологическими свойствами: наличие большей части мышечных волокон, которые позволяют ядру миоцитов располагаться в центре. Это центральная позиция ядер контрастирует в сравнении с обычной ситуацией, наблюдаемой в здоровой соматической мышечной ткани, где они, то есть ядра, располагаются, как правило, на периферии мышечных волокон.

● У человека описаны три формы центронуклеарных миопатий. При этом идентифицированы мутации пяти разных генов, но только три из них существенно вовлекаются в патологический процесс. Наиболее тяжело проявляющиеся клинически миотубулярные миопатии имеют рецессивную передачу, связанную хромосомой Х, и вызваны мутацией в гене МТМ 1 (миотубулярная миопатия 1), который закодирован для белка под названием миотубулярин. Аутосомная доминантная центронуклеарная миопатия встречается редко и в молекулярном отношении была охарактеризована в 2005 году. Она вызвана мутациями гена ДНМ 2, кодированного для белка динамин 2. Миотубулярин — это фосфатаза, вовлечённая в регуляцию мембранной передачи. Динамин 2-глютамин-3-фосфатаза играет очень важную роль для мембранной передачи в совокупности с филаментами актина и центросомы. Мутации в гене БИН 1 (Box-dependent myc-interacting protein I) были выявлены у индивида, подверженного аутосомной рецессивной центронуклеарной миопатии. БИН 1 закодирован для амфифизина 2 — белка, вовлечённого также в мембранную транспортировку.

● Центронуклеарная миопатия (ЦНМ для центронуклеарной миопатии) у лабрадора-ретривера была описана впервые в 1976 году в США. Пять собак страдали генерализованной, типичной для миопатии слабостью мышечной ткани. Затем болезнь, описанную у других лабрадоров, происходящих из разных стран, называли наследственной миопатией лабрадоров-ретриверов (НМЛР).

Первый случай ЦНМ у лабрадора-ретривера в 1992 году зафиксирован Стефани Блот во Франции (лаборатория нейробиологии) в ENV Альфорта.

 

Клинические и гистоморфологические признаки

 

● С момента рождения в одном помёте невозможно выявить эту патологию среди щенков (братьев и сестёр). Первые клинические признаки ЦНМ появляются в интервале 2–5 месяцев, но с 4–6-недельного возраста наблюдается отсутствие рефлекса сухожилий, который и позволяет вызвать предположение о развитии этой патологии у щенков, подверженных данному недугу. Животные склонны к непереносимости нагрузок, в частности, во время понижения температуры окружающей среды. У них наблюдают амиотрофию и нарушение прямолинейного движения. Клинические признаки усугубляются уже к возрасту одного года и затем стабилизируются. У взрослой собаки на голове отмечают выраженную атрофию мышечной ткани (сильно визуализируется на уровне височных мускулов), шеи и конечностях (см. фото). Они представляют также нарушение постуральной реакции и затруднение в акте глотания.

Некоторые собаки, подверженные ЦНМ, могут жить десяток лет, если им предоставлены условия для поддержания хорошего состояния их здоровья. Тем не менее, в большинстве случаев щенков довольно рано подвергают эутаназии. В настоящее время лечения данной патологии нет.

● Несмотря на возраст больных щенков, повышения сывороточной креатинкиназы не отмечали. Электромиографическое исследование показало спонтанное нарушение активности, в то время как нервная проводимость оставалась интактной. Гистоморфологический анализ биопсийного материала мышечной ткани указывает на неравномерность диаметра мышечных волокон с преобладанием волокон типа I и выраженное соотношение волокон к централизованному ядерному аппарату (в среднем у 60% собак в возрасте 9 месяцев). Мышечные волокна также имели гипотрофическую картину. Выраженное отложение жира отмечали, в частности, у пожилых собак, но при исследовании биопсийного материала мышечной ткани у собак с данной патологией какой-либо картины некроза, а также регенерации не констатировали.

ЦНМ у лабрадора-ретривера имеет большое сходство с центронуклеарной миопатией у человека. Предположение о наследственной природе данной патологии у собак возникало быстро благодаря описанию клинической картины.

 

Способ передачи

 

● В 1980 году было проведено несколько исследований в отношении способа передачи ЦНМ у собаки. Благодаря анализу новорождённых американских щенков, подверженных данной патологии, скрещенных со здоровыми собаками, не имеющим близкого родства, удалось доказать рецессивный способ передачи ЦНМ. Исследования, проведённые на широком семействе 58 собак, также показали способ рецессивной аутотрансмиссии ЦНМ. Скрещивание, осуществлённое в ENV Альфорта в лаборатории по экспериментальным породам лабрадора-ретривера, подтвердило способ аутосомной рецессивной трансмиссии с полной пенетрацией ЦНМ. Широкое экспериментальное генеалогическое дерево, разработанное в ENV Альфорта (Стефан Болт), позволило создать картографию гена, вовлечённого в ЦНМ лабрадора-ретривера. Эту картографию выполнили на базе I'UMR55 в отделении функциональной генетики и медицины ENV Альфорта (Л. Тирет).

 

Идентификация мутирующего гена

 

● В экспериментально созданное генеалогическое дерево для идентификации причинного гена включено 40 собак, 20 из них были подвержены ЦНМ. Генотипирование с помощью генетических маркеров, распределившихся на 38 аутосомных хромосомах у представителей данного вида, и позволило идентифицировать несколько маркеров хромосомы 2, которая наследовалась с геном, ответственным за данную патологию. Широкую критическую область, содержащую большое количество генов, идентифицировали на этой 2-й хромосоме. Этот регион нёс в себе ген ПТПЛА (Protein tyrosine phosphatase-like, member A); он оказался перспективным, потому что во время развития заболевания он проявлялся миогенетическими процессами в клетках мышечной ткани во взрослом состоянии особи и индивида (исследования, проведённые на мыши и человеке соответственно). Сиквенс-анализ ПТПЛА у здоровой собаки и подверженной ЦНМ позволил показать, что вторые особи, то есть с ЦНМ, подверженные мутации, относились к гомозиготам: введение элемента SINE (Short interspersed nuclear element) во 2-й экзон гена. SINE относится к короткому сиквенсу ДНК. Встречающийся у млекопитающих, он обладает способностью редуплицироваться и интегрироваться в геном. SINE также называется «мобильным генетическим элементом». Введение элемента SINE во 2-й экзон гена ПТПЛА ведёт к множественным аномалиям записи последнего. У собаки, подверженной ЦНМ, в сравнении с интактной особью этого вида, образуется не иначе как 1% нормальной записи гена ПТПЛА. Ген ПТПЛА является объектом интенсивного исследования в ENV Альфорта (UMR55, Laurent Tiret), чтобы, наконец, установить его роль в развитии и функционировании мышечной ткани.

 

Выявление и генетические рекомендации

 

● Обнаружение причинной мутации ЦНМ у лабрадора-ретривера позволило разработать генетический тест для постановки диагноза и обнаружения. В данном случае им располагают во Франции, в лаборатории Антоген (www.antagen.com) в ENV Альфорта и для дальнейшей его продажи в другие страны.

● ЦНМ — это аутосомное рецессивное заболевание, единственное, которое может себя проявить в двух мутирующих аллелях гена ПТПЛА, обеспечивающего его появление. Генетический тест определяет статус собаки в трёх возможных ситуациях. Таким образом, собака, являющаяся здоровым носителем (гетерозиготные особи), передаёт мутирующую аллель своему помёту с достоверностью 50%, в то время как гомозиготная — в 100% случаев. Соотношение особей в одном помёте, которые подвержены ЦНМ и являются здоровыми носителями, зависит от генетического статуса их родителей.

● Эти генетические тесты достоверны, легки в выполнении (начиная от простого мазка, полученного из слизистой преддверия ротовой полости), и реализуемы при условии, что эти животные должны быть промаркированы (чипирование или татуировка), и действительны на протяжении всей их жизни. Раннее выявление ЦНМ позволяет:

— выявить больных собак до проявления у них первых симптомов;

— исключить ЦНМ при проведении дифференциальной диагностики на миопатию у лабрадора-ретривера до того, как ставить вопрос о необходимости проведения дорогостоящих и довольно грубых методов исследования;

— выявить собак-носителей и провести в дальнейшем селекцию производителей;

— адаптировать скрещивание.

 

Ситуация, контрастирующая с Францией и другими странами

 

● Центронуклеарная миопатия лабрадора-ретривера описана впервые в США, затем в Австралии, в Великобритании и во Франции. Благодаря генетическому тесту собак-носителей промаркировали в 17 странах на трёх континентах, в Америке, Европе и Океании. Заболевание довольно часто встречается в некоторых линиях американских, английских, немецких и скандинавских пород собак. Следует заметить, что в основном это относится к рабочим американским собакам (Field Trial Labrador retrivers), которые затронуты в большей степени. Частота причинных мутаций среди этих животных была установлена в 20% случаях. Ситуация в отношении других линий собак — наших компаньонов — следующая: частота мутаций в этом случае значительно ниже. Во Франции, где лабрадоры-ретриверы в основном происходят из собак-компаньонов, частота мутаций установлена в 3,5% случаев (собственное сообщение Лорон Тирет, ENVA, 2009).

● Исходя из вышесказанного, генетическое выявление ЦНМ рекомендуется осуществлять у лабрадоров-ретриверов, предназначенных для репродукции, в частности, если они относятся к потомству, исходящему из американских линий и если последние исходили от линий рабочих собак.

● Рекомендуется также вести опрос по результатам генетических тестов на ЦНМ всех зарубежных производителей, которые были введены в улучшение некоторых линий французской породы. Рабочих американских, английских, датских, шведских и немецких собак выбрали в связи с их атлетическими свойствами и их физическими возможностями.

● Эти рекомендации достоверны также для другого наследственного нейромышечного заболевания, затрагивающего лабрадоров-ретриверов (для которых имеется тест на генетическое выявление) и которое, в частности, часто проявляется в линии рабочих американских собак: коллапс, вызванный в связи повышенными физическими нагрузками или EIC (Exercice Induced Collapse). Это будет уже объектом следующей публикации.

 

 

СВМ № 2/2010

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close