Экстракорпоральные методы лечения. Аферез. Гемосорбция

Наталия Прокофьева, ветеринарный врач-терапевт
Сеть ветеринарных клиник «Белый Клык», Москва

Если о ряде показаний к гемодиализу ветеринарные врачи в России уже имеют представление, то осведомлённость о других методах экстракорпоральной терапии значительно хуже. К сожалению, и доступность этих методов лечения ещё ограничена. Даже в странах, где данные методики используются давно, не все показания к их применению и режимы лечения регламентированы.

Аферез — это ЭК процедура, во время которой у пациента убирают одну или несколько составляющих крови. Удалены могут быть тромбоциты, лейкоциты, эритроциты либо плазма. Оставшиеся компоненты крови возвращаются пациенту.

В ветеринарии чаще всего проводится плазмаферез, так как он наиболее прост в исполнении и дёшев при выполнении на аппаратах отечественного производства. Это экстракорпоральный метод отделения и удаления плазмы крови пациента. Технически сепарацию плазмы можно провести центрифужным или мембранным методом.

Илл. 1. Принцип центрифужного плазмафереза (по Larry D. Cowgill, Introduction to therapeutic apheresis)

Плазмаферез позволяет убрать из крови высокомолекулярные вещества, с которыми трудно бороться как-либо иначе. Смысл использования этого метода состоит в том, что мы удаляем специфические этиологические или патогенетические факторы, с накоплением которых ассоциировано развитие той или иной болезни. Это могут быть некоторые яды, аутоантитела и иммунные комплексы, факторы тромбообразования, а также собственные белки организма, образующиеся при массированном разрушении тканей.

Из всех экстракорпоральных процедур, по нашим ощущениям, плазмаферез вызывает наибольшее количество вопросов и заблуждений как у владельцев животных, так и у ветеринарных врачей. Чаще всего нас спрашивают о возможности борьбы с уремией при помощи плазмафереза вместо гемодиализа. Это неэффективно, примерно так же, как если бы вы решили вычерпать кастрюлю воды столовой ложкой. Давайте снова вспомним, о том, что говорилось выше о распределении мелких молекул в жидкостных компартментах тела. Объём плазмы, который можно удалить за процедуру, значительно меньше, чем тот объём, в котором распределены уремические токсины.

Ещё одно недопонимание нередко возникает на этапе самого лечения и касается количества удаляемой плазмы и её возмещения. При критических состояниях необходимо обменивать большие объёмы плазмы, чтобы действительно получить эффект и помочь пациенту. Так исследования, посвящённые изучению кинетики иммуноглобулинов, показали, что примерно 60% этих веществ, содержащихся в крови, можно удалить при замене 1 объёма циркулирующей плазмы и 75% — при 1,4. Удаление меньших объёмов окажет скорее «гомеопатический», нежели реальный эффект. Лечение низкообъёмными плазмаферезами применяется в медицине человека для курации нетяжёлых больных, часто при хронических аутоимунных заболеваниях, а не для реанимационных пациентов. Когда за процедуру приходится убирать большие объёмы плазмы, то и возмещать их нужно правильно. Иначе мы рискуем полностью «очистить» организм пациента от собственного альбумина и факторов свёртывания крови. В таких случаях нужно помнить о необходимости запастись донорским альбумином и плазмой.

Поговорим теперь о клинических ситуациях, в которых может пригодиться плазмаферез. Здесь для нас, ветеринарных врачей, есть существенная проблема. Мы пока не располагаем таким арсеналом диагностических методов и знаний, которые используются в медицине человека при ряде заболеваний иммунной природы. У нас не всегда есть маркеры, при помощи которых мы могли бы идентифицировать патогенные молекулы и мониторировать своё лечение. Это также становится источником соблазна использовать плазмаферез в тех ситуациях, когда его эффективность не вполне доказана, например, при сепсисе, панкреатитах.

Рассмотрим несколько примеров заболеваний, при которых существуют вполне очевидные показания для плазмафереза.

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия (ИОГА)

Это самое распространённое иммуноопосредованное заболевание собак.

ИОГА может быть первичной, то есть связанной с идиопатическим аутоиммунным процессом. Вторичная ИОГА развивается при воздействии провоцирующего фактора. Она может проявиться на фоне таких болезней, как бабезиоз, эрлихиоз, лейшманиоз, лимфома, гемангиосаркома, миелопролиферативные болезни красного костного мозга, согласно отдельным данным, — на фоне воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).

Возникает ИОГА тогда, когда антитела и комплимент разрушают собственные эритроциты пациента. Происходить это может посредством макрофагального фагоцитоза в печени или селезёнке (экстраваскулярный гемолиз) либо комплимент-опосредованного цитолиза в сосудистом русле (интраваскулярный гемолиз).

Экстраваскулярный гемолиз в основном связан с воздействием антител класса G (Ig G) и чаще всего является хроническим процессом. При таком типе анемии организм успевает адаптироваться, красный костный мозг вырабатывает большее количество эритроцитов, нежели обычно.

Интраваскулярный гемолиз, наоборот, как правило, является острым процессом. За его развитие ответственны антитела класса M (Ig M). При таком типе гемолиза происходит одномоментный массированный распад циркулирующих эритроцитов. Сопровождается это выраженной гемоглобинемией, билирубинемией, гемоглобинурией.

Илл. 2. Желтушность слизистой дёсен собаки с ИОГА	Илл. 3. Капля крови на стекле. Видны признаки агглютинации

При ИОГА перед нами стоит задача избавить пациента как от антител, вызывающих распад эритроцитов, так и от продуктов распада клеток крови прежде, чем они причинят вред другим органам. Индикатором для нашего вмешательства будет высокий уровень свободного гемоглобина в плазме и тенденция к его нарастанию. Соответственно, отсутствие признаков гемолиза в плазме и моче пациента послужит нам сигналом того, что мы достигли своим лечением желаемого результата и можем прекращать экстракорпоральные процедуры.

Плазмаферез даже в мировой ветеринарии до сих пор редко упоминается как метод лечения экстраваскулярной ИОГА. Для лечения применяются иммуносупрессивные средства. Чаще всего это глюкокортикостероиды в монорежиме или в комбинации с микофенолятом, циклоспорином, азатиоприном и другими подобными препаратами. Пациенту с ИОГА может потребоваться гемотрансфузия, зачастую неоднократная. Даже несмотря на все предпринимаемые меры, летальность при данной патологии составляет около 50% при средней тяжести и тяжёлом течении болезни.

Статистика выживаемости пациентов с ИОГА, которым проводили плазмаферез, на данный момент выглядит значительно лучше. Несмотря на то что исследований относительно эффективности этого метода лечения всё ещё мало, отделение экстракорпоральной медицины в ветеринарном Университете Дэвиса рекомендует начинать процедуру всем пациентам-собакам с ИОГА со средним и тяжёлым течением заболевания. В одной из презентаций, представленных на IRIS Renal Week 2018, были данные, что в Университете проходили лечение 30 собак с тяжёлым течением ИОГА. Из них 17 получали стандартную терапию иммуносупрессорами. Другим 13 собакам, помимо иммуносупрессивной терапии, проводили замещение части объёма плазмы крови. В первой группе выжило 8 из 17 пациентов (47%), во второй — 12 из 13 (92%). Среди тех собак, которым делались процедуры плазмафереза, у четырёх замещающим раствором была свежезамороженная плазма, а у остальных девяти пациентов удалённый объём плазмы восполнялся смесью из коллоида, кристаллоида и свежезамороженной плазмы. Пациентам из группы, проходившей ЭК терапию, гемотрансфузия проводилась реже. Лечение собак плазмоферезом проводилось в среднем 4 дня.

Илл. 4. Пакет с плазмой после первой процедуры плазмафереза (А) и после второй (Б)

Схожая ситуация и при наличии свободного миоглобина в крови при синдроме длительного сдавления (краш-синдроме).

Также в ветеринарии мы можем применять плазмаферез для борьбы с гипербилирубинемией. Здесь маркером для вмешательства служат высокие значения билирубина и клиническая картина печёночной энцефалопатии. Нам потребуются высокообъёмные обмены плазмы до тех пор, пока билирубин будет держаться на высоком уровне. В медицине человека в настоящее время для решения этой проблемы используют технологию «искусственная печень», или альбуминовый диализ. Она пока столь дорога, что есть далеко не во всех крупных медицинских центрах, поэтому до сих пор плазмаферез заменяет её во многих клиниках. Диализ в этом случае вовсе не эффективен, так как билирубин связан с альбумином.

Показанием к проведению плазмафереза являются и другие тяжёлые болезни, связанные с образованием антител. Например, есть отдельные успешные случаи лечения собак с системной красной волчанкой, тяжёлыми васкулитами и миастенией. При миастении (Myasthenia gravis) в плазме накапливается большая концентрация антител к рецепторам ацетилхолина. При миастения гравис у собак отмечается выраженная мышечная слабость, может развиваться мегаэзофагус. Таким пациентам показана иммуносупрессивная терапия, однако ответ на лечение не всегда хороший. В случае если стандартная терапия не даёт удовлетворительного результата, имеет смысл обсудить с владельцами собак проведение плазмафереза. У ряда собак, проходивших подобное лечение, значительные улучшения наступали уже после 1–2 процедур. Проведение плазмафереза позволяло ускорить исчезновение мышечной слабости, мегаэзофагуса и сократить (но не отменить) длительность приёма иммуносупрессивных препаратов.

В международных журналах, посвящённых интенсивной терапии в ветеринарии, можно найти описание клинических случаев, где замещение части циркулирующего объёма плазмы помогало предотвратить у пациента осложнения, связанные с отравлением НПВС. Например, собаке, случайно съевшей ибупрофен в дозе примерно 200 мг/кг, проводили плазмаферез в течение 180 минут. За этот период времени было замещено 1,5 объёма плазмы. Определение концентрации ибупрофена в плазме крови проводилось до и после плазмафереза. С помощью процедуры удалось удалить из организма 85% съеденного собакой препарата. Пациент также получал инфузионную терапию, гастропротекторы и антиэметик. Через 96 часов собака была выписана домой без осложнений. Аналогичным образом при отравлении карпрофеном более половины циркулирующего в плазме крови вещества может быть удалено в ходе плазмафереза до того, как разовьётся острое повреждение почек и другие осложнения.

Это только несколько примеров достаточно часто встречающихся и знакомых многим проблем.

Ещё один метод экстракорпоральной терапии — гемосорбция, или гемоперфузия. Это способ очищения крови вне тела пациента путём поглощения вредных молекул сорбирующим материалом. Этот процесс представляет собой целый комплекс химических и физических взаимодействий между сорбентом и теми веществами, которые он связывает. Гемоперфузию применяют в разнообразных клинических ситуациях, как самостоятельно, так и в составе комплексных методик вместе с другими ЭК методами. Лечебное действие гемосорбции может быть обусловлено следующими компонентами: этиотропным, связанным с ускоренным удалением этиологического фактора, патогенетическим — удалением молекул, участвующих в патогенезе, и неспецифическим, проявляющимся в коррекции гомеостаза.

Сорбирующие материалы различаются по своей природе и селективности, то есть способности поглощать широкий или только определённый спектр молекул. Наиболее известным неселективным сорбентом является уголь. Угольные фильтры применяются в ветеринарии в ряде стран. Высокоселективные сорбенты устроены более сложно и используются в ветеринарии крайне редко. Они состоят из основы-носителя, на которую «пришиты» специальные активные компоненты — лиганды, притягивающие к себе только определённый вид молекул. Технологии селективных сорбций являются очень перспективными и активно развиваются в медицине человека.

Илл. 5. Угольные фильтры

Первые работы, описывающие методики угольной сорбции, появились в начале второй половины XX века. В то время эти фильтры обладали плохой биосовместимостью и вызывали множество осложнений. С течением времени угольные сорбенты были усовершенствованы и применяются до сих пор. Их использование оправдано для удаления из крови различных токсических веществ, например, при отравлениях или передозировках лекарственных препаратов, которые не могут быть удалены другими способами. Основная задача экстракорпорального метода в токсикогенную стадию отравления — ускорение выведения отравляющих веществ из организма, а в соматогенную — их метаболитов, которые могут быть ещё более токсичны. Угольная гемосорбция эффективна при отравлении барбитуратами, сульфаниламидами, фенотиазинами, алкалоидами, амитриптилином, фосфорорганическими инсектицидами. Можно сказать, что для ветеринарии низкая селективность угольных сорбентов является даже преимуществом. В тех случаях, когда произошло отравление неизвестным веществом, и у нас нет возможности определить его лабораторными методами, можно попробовать применить сорбцию, тем более что метод относительно прост, безопасен и дёшев.

В настоящее время внедряются в практику селективные гемосорбенты, специализирующиеся на избирательном извлечении из крови сериновых протеаз, определённых иммуноглобулинов, липидов.

Сорбция — перспективный метод селективного удаления патогенных веществ при тяжёлом сепсисе и септическом шоке. Одним из таких веществ является эндотоксин, липополисахарид наружной мембраны грамотрицательных бактерий, для которого разработано несколько современных сорбентов. Также вариантом лечения сепсиса и ряда других тяжёлых состояний, сопровождающихся образованием большого количества гуморальных медиаторов воспаления, является сорбция цитокинов. Для оценки эффективности этих методов проведён ряд клинических испытаний, давших положительные результаты. Изучение этих сорбентов продолжается и в настоящее время, так как пока ещё нет рандомизированных мультицентровых исследований, позволяющих разработать международные стандарты и рекомендации по этому методу.

Литература

1. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice — Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Seventh Special Issue, 2016 г.
2. Immune-mediated haemolytic anaemia. Day MJ, Mackin AJ. In Day MJ (ed): Clinical Immunology of the Dog and Cat, 2nd ed – London: Manson Publishing, 2011, pp 94–121.
3. Immune-mediated haemolytic anaemia. Day MJ. In Day MJ, Kohn B (eds): BSAVA Manual of Canine and Feline Haematology and Transfusion Medicine, 2nd ed — Gloucester: BSAVA, 2012, pp 59–66.
4. Williams ME, Balogun RA. Principles of separation: indications and therapeutic targets of plasma exchange. Clin J Am Soc Nephrol. (2014) 9:181–90. 10.2215/CJN.04680513
5. Tovar T, Deitschel S, Guenther C. The use of therapeutic plasma exchange to reduce serum bilirubin in a dog with kernicterus. J Vet Emerg and Crit Care (2017) 27:458–64. 10.1111/vec.12622
6. Langston C, Poeppel K, Mitelberg E, Eatroff A. editors. Veterinary dialysis handbook, extracorporeal renal replacement therapies: intermittent hemodialysis and continuous renal replacement therapy. 6th Advanced Renal Therapies Symposium; 2014 Mar 26–29; Animal Medical Center, New York, NY: Nephrology Knowledge: 2014 Mar. 51–52p.
7. Scagnelli A.M., Walton S.A., Liu C.C., Acierno M.J. Effects of therapeutic plasma exchange on serum immunoglobulin concentrations in a dog with refractory immune-mediated hemolytic anemia. Journal of American Veterinary Medical Association 2018 May 1;252(9):1108–1112.
8. Watson S.A., Ryan K.A., Davis J.L., Acierno M.Treatment of ibuprofen intoxication in a dog via therapeutic plasma exchange. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). 2017 Jul;27(4):451–457.
9. Kjaergaard A.B., Davis J.L., Acierno M.J.Treatment of carprofen overdose with therapeutic plasma exchange in a dog. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 2018. Jul;28(4):356–360.
10. R. A. LeCouteur, How I Treat Myasthenia Gravis, World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings, 2014.

СВМ № 5/2018