Сравнительный обзор остеосаркомы собак и человека: морфология, эпидемиология, прогноз, лечение и генетика заболевания

Siobhan Simpson¹, Mark David Dunning¹, Simone de Brot¹, Lloren Grau-Roma¹, Nigel Patrick Mongan^1,2 and Catrin Sian Rutland^1
1 Faculty of Medicine and Health Sciences, School of Veterinary Medicine and Science, The University of Nottingham, Sutton Bonington Campus
² Department of Pharmacology, Weill Cornell Medicine

Резюме

Остеосаркома (OSA) является редким онкологическим заболеванием у человека. Однако у собак остеосаркома встречается в 27 раз чаще, чем у человека. Прогноз у обоих видов относительно плохой: показатель 5-летнего периода выживаемости у людей не увеличивался в течение десятков лет. Собаки только в 45% случаев выживают 1 год. Для улучшения выживаемости у обоих видов срочно необходимо внедрение новых улучшенных методов лечения. Практическое применение данных, полученных в результате генетических исследований, может помочь в разработке новых методов лечения у обоих видов; причём собаки, из-за большей распространённости у них остеосаркомы, являются хорошей моделью для изучения данного заболевания у человека. Данный обзор сравнивает клинические характеристики, макроскопические патоморфологические изменения и гистопатологию, этиологию, эпидемиологию и генетику остеосаркомы собак и человека. Также обсуждаются результаты последних генетических исследований OSA и определяются области дальнейшего работы изучения заболевания в популяции собак.

Ключевые слова: рак кости, собака, генетика, человек, молекулярная диагностика, остеосаркома, лечение

Введение

Онкологические заболевания являются ведущими незаразными заболеваниями и одной из главных причин смертности в мире, уступающей только заболеваниям сердечно-сосудистой системы по числу смертей взрослых в возрасте от 30 до 70 лет [1, 2]. У собак наиболее частыми причинами смерти являются в порядке убывания: 1) онкологическое заболевание; 2) травма; 3) заболевания опорно-двигательного аппарата (костей, мышц и суставов); 4) заболевания сердечно-сосудистой системы; 5) заболевания нервной системы [3]. Разработка новых улучшенных методов лечения рака уже давно стала приоритетной задачей в медицине человека, а с недавнего времени наблюдается тенденция к разработке новых подходов к лечению и уходу за питомцами с онкологическими заболеваниями. Действительно, онкологические заболевания у домашних животных всё больше и больше волнуют владельцев, особенно потому, что некоторые виды рака более часто встречаются у определённых пород собак [4, 7]. Случаи спонтанного развития онкологических заболеваний у собак сами по себе требуют лечения, а также служат эффективной сравнительной моделью изучения заболевания у человека [8]. Хотя разработка методов лечения на домашних животных с естественно возникшим заболеванием является менее этически спорным вопросом в сравнении с экспериментально индуцированным развитием заболевания у лабораторных животных, этические проблемы в отношении животных, участвующих в исследовании, требуют получения согласия от владельца [9].

Рак чаще встречается у взрослых, чем у детей, подростков и молодых людей (менее 30 лет) [10, 11]. Несмотря на это, злокачественные опухоли кости наиболее распространены у молодых (менее 20 лет) и пожилых (старше 60 лет) людей, по сравнению с людьми других возрастов (20–60 лет) [10, 12]. Для многих видов рака показатель 5-летнего периода выживаемости улучшается (то есть становится продолжительнее), что является результатом развития методов ранней диагностики и более эффективных методов лечения [1, 13]. По сравнению со многими другими видами рака, в отношении OSA, наиболее часто встречающегося злокачественного процесса в кости, не наблюдается сравнительного уменьшения показателей смертности [13, 15]. Таким образом, существует острая необходимость разработки более эффективных методов лечения OSA.

У человека и собак преобладающим раком злокачественным процессом в костной ткани является OSA [15, 16]. Несмотря на это, OSA всё ещё считается редким заболеванием у человека. По данным опроса SEER (базы данных NIH-NCI) только в 2004 году насчитывалось 217,440 случая рака молочной железы, по сравнению с 3482 случаями OSA по данным той же базы данных в период между 1973 и 2004 годами [15, 17]. Хотя остеосаркома у собак не является распространённым заболеванием, частота её встречаемости выше, чем у человека. Опрос владельцев четырёх пород собак в Норвегии (лабрадор ретривер, ньюфаундленд, леонбергер и ирландский волкодав) выявили частоту встречаемости OSA в пределах от 0,2 до 8,9% в зависимости от породы [18]. Процент собак, которым был поставлен диагноз OSA в двух польских клиниках, находился в пределах между 2,7 и 10,7% в зависимости от породы [19]. Между 1995 и 2002 годами 764 (0,19%) собакам из 394 061 застрахованных в Швеции был поставлен диагноз саркома кости [16]. Показатель заболеваемости остеосаркомой составляет 27,2 собаки на 100 000 в популяции, при этом он ежегодно обновляется в электронной базе. Несмотря на то что в базу включаются данные по застрахованным собакам, это обширный информационный ресурс, дающий представление о популяции собак в стране в целом. Если сравнивать эти данные с данными по населению Швеции между 1998 и 2002 годами, то 234 мужчины и 164 женщины на 100 000 человек страдали саркомой кости, что составляет примерно 0,89% случаев на 100 000 человек ежегодно [11]. Данные об инцидентности саркомы кости у человека в стране и средняя численность населения между 1998 и 2002 годами были вычислены с использованием данных государственной переписи. Также другие страны, входящие в регистр «Распространённость онкологических заболеваний на пяти континентах» сообщают данные о частоте встречаемости саркомы кости у человека, сходные с данными, полученными в Швеции [11, 12]. Таким образом, частота встречаемости саркомы кости у собак в 27 раз выше, чем у человека. Высокая частота встречаемости OSA у собак делает их хорошей сравнительной моделью изучения этого заболевания у человека. Собаки крупных пород имеют более высокий риск развития OSA [16].

Данный обзор ставит своей целью познакомить читателя с морфологией, эпидемиологией, прогнозом, лечением и генетикой остеосаркомы, литературными данными о сравнительных аспектах течения заболевания у животных и человека. Эти знания позволят внедрить достижения терапии остеосаркомы из медицины человека в ветеринарную медицину, а также расширить наше понимание того, какие патогенетические аспекты развития заболевания являются сходными у обоих видов.

Стратегия поиска литературы

Данный обзор основан на оценке результатах поиска научной литературы на сайте PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) с использованием терминов «canine, dog, human, osteosarcoma, cancer, tumour, oncology». Оценивались названия статей и их резюме, далее проводилась детальное изучение полнотекстовых версий материалов, содержащих информацию о генетике, эпидемиологии, лечении, гистологии и прогнозе заболевания. Анализ проводился с 06.2016 по 02.2017 и дополнительно 08.2017. Все заголовки, резюме и полные тексты были прочитаны всеми авторами. В исследование были включены сайты web of science и PubMed. В обзоре были использованы все статьи, опубликованные до 08.2017 включительно. Для иллюстрации OSA использовались фотографии из личных архивов авторов (после получения согласия на их использование), а оценка литературы проводилась, исходя из личного опыта авторов.

Таблица 1. Гистологические подтипы остеосаркомы собак и человека

^a Основана на Международной гистологической классификации опухолей домашних животных Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [23]

^b Основана на Классификации опухолей кости ВОЗ [22]

Макроскопические и гистологические сходства и различия между OSA собак и человека

Саркома — это злокачественная опухоль, которая развивается в тканях, происходящих из мезодермы, и может поражать костную, хрящевую и другие соединительные ткани [20]. OSA — это саркома, характеризующаяся патологическим костеобразованием (остеоид) [21]. У человека, как и у животных, макроскопическая картина OSA разнообразна: некоторые виды OSA вызывают преимущественно лизис кости (с выраженным мягкотканным компонентом, с областями кровоизлияний и некроза), другие характеризуются выраженной остеопродукцией (имеют твёрдую консистенцию и различный цвет) или имеют макроскопическую картину смешанного типа. OSA часто нарушает целостность кортекса и в то же время ивазирует в костномозговой канал, редко проникая в полость сустава (рис. 1) [22]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) характеризует OSA как первичную злокачественную опухоль кости, клетки которой производят остеоид [22].

Микроскопически остеосаркома у собак и человека характеризуется высоким плеоморфизмом и гетерогенностью клеточной популяции, и разделяется на несколько гистологических подтипов, сходных у обоих видов (таблица 1) [22,23]. Обычно в одной опухоли присутствуют несколько гистологических подтипов, что ставит под сомнение целесообразность определения гистологической классификации опухоли в прогностических целях. Действительно, у собак не было установлено факта влияния гистологического подтипа опухоли на её биологическое поведение [24], а в литературе по онкологии человека этот вопрос остаётся предметом дискуссий. У собак и человека наиболее распространённым гистологическим подтипом OSA является остеобластический (рис. 2) [21, 25, 26]. Также OSA классифицируется по степени злокачественности на основании микроскопических особенностей, таких как клеточный плеоморфизм, митотический индекс, опухолевый матрикс и степень некроза [25,27]. Подавляющее большинство OSA у человека и животных являются опухолями высокой степени злокачественности [21, 26, 28]. В ветеринарной литературе нет единого мнения относительно пользы определения степени злокачественности опухоли в прогностических целях [26, 29, 30], в то время как в медицине человека определение степени злокачественности является важным и значимым фактором прогноза [27].

Подавляющее большинство остеосарком у собак и человека развиваются внутри кости, в частности, в области метафизов длинных костей [22, 23], однако они также могут развиваться на поверхности кости или за пределами костной ткани [21]. У человека и крупных пород собак остеосаркома преимущественно по сравнению с осевым скелетом поражает кости конечностей (до 80% случаев у собак и 90% случаев у человека), причём у различных видов процент поражения костей варьирует в зависимости от области основной механической нагрузки. У человека примерно 50% OSA развивается в области колена (дистальная часть бедренной кости —> проксимальная часть большеберцовой кости — затем проксимальная часть плечевой кости в 25% случаях), у собак грудные конечности вовлекаются в патологический процесс в 2 раза чаще, чем тазовые конечности (в основном дистальная часть лучевой кости и проксимальная часть плечевой кости — затем дистальная и проксимальная части бедренной кости и дистальная часть большеберцовой кости) [31].

Рис. 1 Остеосаркома бедренной кости. Грейхаунд, возраст 7 лет 7 месяцев. Плотные склеротические области пролиферации опухоли, имеющие твёрдую консистенцию на уровне проксимального метафиза. Опухоль инвазирует в полость костномозгового канала и нарушает целостность кортекса

Рис. 2. Микрофотография продуктивной остеобластической остеосаркомы. Обильное скопление внеклеточных озёр остеоида между злокачественными остеобластами. Окраска гематоксилином и эозином. Объектив ×20

Лечение остеосаркомы у собак и человека

Лечение остеосаркомы у собак, как и у человека, включает хирургическое удаление первичных новообразований и, иногда, метастазов, в совокупности с неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапией [32, 33]. Хирургический метод включает либо ампутацию конечности, либо органосохранные операции [34, 35]. Органосохранные операции наиболее часто применяются у пациентов с опухолями низкой степени злокачественности, а исходы после данных процедур сходны с таковыми после традиционной ампутации [35]. Предполагается, что главным преимуществом процедур по сохранению конечности по сравнению с ампутацией является то, что функциональность конечности возвращается быстрее и, как следствие, улучшается качество жизни пациентов [36]. Недавно проведённый метаанализ подтвердил это преимущество, равно как и выявил низкую частоту встречаемости метастаз у пациентов после процедур сохранения конечности. Похожие преимущества ещё не были описаны у собак, прошедших процедуру по сохранению конечности, что возможно указывает на плохую межвидовую эффективность процедуры. У собак клинические наблюдения описывают сходную частоту метастаз и выживаемость после органосохранных операций по сравнению с традиционным подходом, включающим из ампутацию и адъювантную химиотерапию [38]. Отсутствие значимых различий в исходах лечения у собак в сравнении с человеком может быть связана с небольшим количеством собак, которые проходят органосохранное лечение, и, таким образом, с более ограниченным опытом проведения этих процедур. Также возможно, что у собак и человека на исход лечения оказывают влияние различия в подборе пациентов; по всей видимости, у собак это может быть следствием как факторов, зависящих от пациента, так и от владельцев. Пока в литературе не будет описано большее количество клинических случаев, причины этих различий останутся неясными. Интересно, что в ветеринарной литературе описаны случаи органосохранных операций, когда послеоперационные инфекции были факторами увеличения выживаемости [39–42]. Механизм, связанный с увеличением выживаемости и периода ремиссии, ещё предстоит объяснить, но предполагается, что это связано с усилением противоопухолевого иммунитета [39]. Этот феномен не уникален для собак, он также был описан у человека, и причина его также не ясна [43, 44].

У человека подходом «выбора» при лечении остеосаркомы остаётся хирургическое удаление опухоли с последующей адъювантной химиотерапией [45, 46]. В стандартных адъювантных химиотерапевтических протоколах используют комбинации метотрексата, доксорубицина и цисплатина в высоких, средних и стандартных дозах [47–50]. Данный подход не менялся в течение многих лет. Включение в схему химиотерапевтического лечения дополнительных химиотерапевтических препаратов, таких как ифосфамид, привело к неоднозначным результатам, и метаанализ выявил спорные доказательства явного преимущества [51,52]. В то время как было описано множество модификаций протоколов и способов экспериментального лечения, в настоящее время они не являются заслуживающими доверия терапевтическими альтернативами, которые бы улучшали исход заболевания у пациентов [49]. Однако доказано, что шесть сеансов химиотерапевтического лечения карбоплатином могут иметь могут иметь лучшие результаты по сравнению с чередующимся введением доксорубицина и карбоплатина [53]. У собак адъювантная терапия с использованием доксорубицина или платиносодержащих препаратов, таких как цисплатин или карбоплатин, приводила к увеличению выживаемости в сравнении с ампутацией без химиотерапии [54, 57]. Оценивались также относительные преимущества отдельных химиотерапевтических препаратов. Имеющиеся литературные сообщения указывают на отсутствие значительной разницы в продолжительности ремиссии и выживаемости у собак, получавших доксорубицин или карбоплатин в послеоперационном периоде, по сравнению с собаками, получавшими комбинации этих препаратов [32]. Однако собаки остеосаркомой, получавшие карбоплатин, имели меньше побочных эффектов, что улучшило их качество жизни во время терапии — фактор, являющийся важным критерием для большинства владельцев. Протоколы химиотерапии с доксорубицином и карбоплатином оценивали также по их преимуществам в отношении улучшения периода ремиссии и выживаемости [58]. Применение данного протокола связано с риском развития большей химиотерапевтической токсичности [59]. Недавнее проспективное исследование, сравнивающее применение только карбоплатина с чередованием карбоплатина и доксорубицина, показало отсутствие преимуществ комбинации препаратов для улучшения выживаемости по сравнению с применением только карбоплатина [53]. Другие (ретроспективные) публикации не смогли показать явных преимуществ использования этой комбинации препаратов по сравнению с использованием только карбоплатина [58, 59]. Существует ограниченное количество исследований, оценивающих преимущества использования дополнительных химиотерапевтических препаратов для лечения OSA, например, гемцитабина; при этом ни один препарат не обеспечивает явного улучшения прогноза по сравнению с карбоплатином [60].

Применение бисфосфонатов в качестве адъювантной терапии в лечении OSA получило достаточно широкое освещение в литературе. Существует большое количество экспериментальных данных об их эффективности in vitro и на моделях OSA [61–65]. Однако имеются неоднозначные данные о преимуществах их использования на моделях in vivo и животных со спонтанно возникшим заболеванием [66–68]. В то время как неясна их ценность при лечении первичного заболевания, возможно, существует больше доказательств их роли в лечении метастатического заболевания [63, 69–71]. Данный факт является важной особенностью в лечении остеосаркомы у собак и человека, принимая во внимание важную роль, которую играет метастатическая болезнь в статистике смертности от OSA.

Недавние наблюдения об использовании иммунотерапии, основанной на применении ослабленного рекомбинантного штамма Listeria monocyotogenes, с экспрессией химерного HERS/neu гибридного белка, показали некоторые обнадёживающие результаты [72]. В это исследование были включены собаки, перенесшие операцию (с ампутацией или сохранением конечности) с послеоперационной химиотерапией в виде четырёх сеансов введения карбоплатина. Три недели после завершения химиотерапевтического протокола собаки получили иммунотерапевтический препарат. Отмечалось общее увеличение периода выживаемости и снижение частоты развития метастазов по сравнению с историческими ретроспективными контрольными данными. В последние 30 лет развитие новейших терапевтические методов, такие как иммунотерапии, происходило у человека из-за неспособности стандартных методов лечения значительно улучшить выживаемость пациентов [73–75].

Принимая во внимание тот факт, что в течение последних 30 лет в медицине человека и ветеринарии не удавалось значительно улучшить подход к лечению и, соответственно, прогноз OSA, необходимо разрабатывать новые подходы к лечению OSA. Областью медицины человека, которая может создать новые, улучшенные методы лечения ОSA, является фармакогеномика. В данном случае специальные фармакогенетические биомаркеры и мишени могут обеспечить индивидуальный подход к терапии OSA [81,82]. Этот подход, хотя и является предпочтительным, находится в зачаточном состоянии, но уже явно обладает потенциалом для будущего лечения остеосаркомы у человека и собак.

Прогностические факторы остеосаркомы у собак и человека

Ключевыми факторами, влияющими на исход лечения остеосаркомы у собак и человека, являются диагностические и прогностические особенности. Типичный механизм развития OSA состоит из формирования первичной опухоли, обычно развивающейся в костно-мозговом канале, которая растёт и инвазирует ткани, что часто остаётся незамеченной до появления метастазов в лёгкие [83]. Прогноз для пациентов с метастазами опухоли считается значительно хуже, по сравнению с пациентами, имеющими только первичные опухолевое поражение. 5-летняя выживаемость у людей с метастазами на момент постановки диагноза составляет примерно 27,4%, в то время как для пациентов без метастазов на момент постановки диагноза 5-летняя выживаемость составляет 70% [15, 83]. Остеосаркома у собак характеризуется плохим прогнозом: в менее чем 45% случаев пациенты выживают 1 год после постановки диагноза и лечения [84–86]. У 54% собак, проживших больше года, развивались метастазы и средняя продолжительность жизни после развития метастазов составляла 243 дня [40]. У собак с признаками метастатической болезни к моменту постановки диагноза средняя продолжительность жизни составляла 76 дней [23]. Постоянно увеличивается количество наблюдений (хотя они и ограничены количеством собак в исследованиях) свидетельствующих, что не только некоторые породы собак предрасположены к развитию OSA, но также существуют особые генетические различия у опухолей, выявленные у различных пород, что может иметь прогностическое значение [87,88].

Было предложено несколько факторов, которые могут иметь прогностическое значение для остеосаркомы собак. Масса тела и локализация опухоли были предложены в качестве особо важных факторов, легкодоступных для оценки у всех пациентов. Собаки с меньшим весом отличаются большей продолжительностью жизни [39, 89, 90], в то время как у собак с опухолями в проксимальной части плечевой кости продолжительность жизни меньше, чем у собак с ОSA в других локализациях [91]. Также оценивались показатели сыворотки крови; подобные биомаркеры необходимы, особенно в каждодневной практике, так как это позволяет клиницистам начать обсуждение прогноза с клиентами, не прибегая к выполнению дополнительных диагностических процедур. Была показана связь повышения активности щелочной фосфатазы сыворотки крови у собак с укорочением периода ремиссии и выживаемости [92]. Определение гистологической степени злокачественности имеет существенное значение для прогноза в медицине человека [27], но остаётся предметом дискуссий в ветеринарной медицине [26, 29, 30]. Недавно проведённый метаанализ у собак показал, что щелочная фосфатаза и локализация опухоли в проксимальном отделе плечевой кости являются отрицательными прогностическими факторами. В данном метаанализе было трудно выявить значимость других факторов из-за ограниченного количества собак, задействованных в исследовании, и небольшого количества исследований, занимавшихся изучением этих факторов [91]. У человека выраженность лечебного патоморфоза на химиотерапию до операции имеет значительную прогностическую ценность как для локального заболевания, так и для метастатической болезни [48, 77]. Похожий эффект не был описан у собак, что может быть связано с тем, что предоперационная химиотерапия не входит в стандартный протокол лечения остеосаркомы у собак. У собак и человека также были определены молекулярные и генетические факторы, имеющие прогностический потенциал. Многие из этих факторов были выявлены в клеточных линиях OSA и, таким образом, их клиническое значение требует прояснения; однако, некоторые клеточные линии OSA схожи у собак и человека, что представляет собой ценный оценочный фактор [93]. Некоторые клеточные факторы, такие, как HER-2 и PTEN, обнаруживаются в ряде тканевых образцах [31]. Экспрессия матриксных металлопротеиназ (ММР 2 и 9) также была продемонстрирована в некоторых образцах тканей, однако неясны их клиническое и прогностическое значение. В литературе по онкологии человека часто присутствует противоречивая информация о значимости конкретных маркеров. Например, в некоторых исследованиях утверждается, что онкоген эпидермального фактора роста 2 у человека (HER-2) является значимым для прогноза, однако для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования [94–96]. Эпидермальный фактор роста также был изучен и у собак, однако, из-за его присутствия в клетках первичной опухоли и метастаз, его прогностическая значимость не была доказана клинически [97]. Фактор роста эндотелия сосудов А (VEGFA) также используется как фактор прогноза, то есть усиление его экспрессии связывают с меньшей выживаемостью у человека [98]. Однако в настоящее время прогностическая ценность VEGFA остаётся невыясненной [98, 99]. У человека была показана ценность выявления нарушений регуляции экспрессии р53 в качестве прогностического маркера. При этом было установлено, что повышение экспрессии р53 связано с уменьшением показателей выживаемости [100]. Это также ассоциировано с прогнозом течения остеосаркомы собак [101]. Выраженная экспрессия CXCL-12 также связана с более благоприятным исходом заболевания у людей с OSA [96]. Прогностическая значимость экспрессии CXCL-12 ещё не была изучена у собак. Была установлена прогностическая значимость транскрипт микроРНК. Предполагается, что сниженная экспрессии 14q32 микроРНК является сохранным механизмом в образцах остеосаркомы у человека и собак и оказывает влияние на поведение опухоли [102]. Одной из молекул, имеющих важное прогностическое значение, является эзрин, представляющий собой соединительную молекулу мембранного цитоскелета. Нарушение экспрессиии эзрина связано с уменьшением выживаемости у людей и собак с OSA [103-106]. Также, в дополнение к влиянию на прогноз в целом, нескольким факторам приписывают роль в развитии метастатической болезни. Так как контроль локального заболевания не является важным аспектом влияния на выживаемость у собак и человека, выявление факторов, влияющих на метастазирование, носит критически важный характер. У людей были выявлены несколько факторов, таких как Hes4 [107], тогда как у собак с OSA прото-онкогену c-Met приписывают участие в лимфогенном распространении опухоли [108].

Эпидемиология и генетика остеосаркомы у человека

Некоторые клинические случаи остеосаркомы у человека связаны с наследственными опухолевыми синдромами и была установлена их генетическая составляющая [109–111]. Однако большинство случаев развития OSA не связано с наследственными опухолевыми синдромами, были определены только два наследуемых генетических локуса, хотя существуют другие факторы риска, связанные с развитием OSA, такие как рост, половая зрелость, пол и раса [15, 112, 113]. Несколько фактов доказывают влияние роста организма на развитие OSA: 1) возраст пациентов на момент развития OSA часто совпадает с началом быстрого роста костей в период половой зрелости; 2) наиболее распространённая локализация опухолей в дистальных отделах длинных трубчатых костей, где рост кости наиболее активен; 3) люди с остеосаркомой отличаются более выраженными темпами роста по сравнению с другими здоровыми пациентами [15, 112]. Также существуют половые факторы, влияющие на развитиие OSA, так мужчины чаще предрасположены к OSA, чем женщины; а в США также отмечены различия в инцидентности OSA между расами [15, 112]. Хотя OSA в большинстве случаев не является прямо наследуемым заболеванием, у факторов риска её развития есть наследуемые компоненты [114].

У людей, страдающих наследуемыми опухолевыми синдромами, были выявлены соматические мутации в генах, подавляющих развитие опухоли; также были установлены мутации в клетках OSA по сравнению с здоровыми тканями [109, 115–117]. Однако непосредственно с OSA связаны только две соматические мутации генов [113]. Отсутствие взаимосвязи с соматическими мутациями неудивительно, принимая во внимание факт отсутствия наследуемости остеосаркомы у человека. Несмотря на отсутствие наследуемости и соматических генетических мутаций, существует более 900 генов, связанных с развитием остеосаркомы у человека [118]. Эти гены ассоциируют с OSA либо из-за различий в их экспрессии в тканях опухоли по сравнению со здоровыми тканями, либо из-за мутаций, возникших в ткани опухоли по сравнению с неопухолевыми тканями [119–121]. Мутации в тканях OSA, отсутствующие в здоровых тканях, а также различия в экспрессии генов между опухолевыми и неопухолевыми тканями могут быть либо причиной, либо результатом развития опухоли. Возможной причиной различий в экспрессии генов между опухолевыми и неопухолевыми тканями и мутаций, возникающих в тканях опухоли, но отсутствующих в здоровых тканях, является геномная и хромосомная нестабильность [122, 123]. Существуют исследования, свидетельствующие о том, что и геномная и хромосомная нестабильность оказывают влияние на развитие многих типов опухолей [122, 123]. Было доказано, что OSA характеризуется хромосомной нестабильностью, связанной с мутациями в гене TP53 [124]. Следствием хромосомной нестабильности является анеуплоидия, которая может привести к увеличению экспрессии некоторых генов в клетках опухоли, нарушая таким образом нормальные клеточные процессы [125]. Несмотря на существующее мнение о том, что мутации гена TP53 связаны с хромосомной нестабильностью, нет доказательств повышения экспрессии самого гена в случаях анеуплоидии [124, 125].

Эпидемиология и генетика остеосаркомы собак

Как было упомянуто выше, OSA чаще встречается у собак по сравнению с человеком [11, 12, 16]. Несмотря на это, с развитием остеосаркомы у собак связаны факторы риска, сходные с таковыми у человека, включая рост и пол [16, 126]. Также у собак факторами риска являются порода и факт проведения кастрации [16, 126]. Крупные породы собак составляют большинство случаев OSA [16, 94]. Также, люди с OSA часто выше ростом, чем среднестатистический человек [112]. В популяции собак, как и в популяции людей, также присутствует половое различие в развитии OSA, когда у мужского пола чаще развивается OSA по сравнению с женским полом [12, 16]. Кастрация, процедура, которую не проводят у человека, оказывает влияние на риск возникновения OSA, когда у стерилизованных собак более часто развивается OSA, чем у нестерилизованных собак [126]. Этот факт, в совокупности с половой зрелостью, свидетельствует о сложной роли гормональной регуляции в развитии OSA. По сравнению с человеком, OSA у собак может иметь наследственный характер, так как некоторые породы собак имеют предрасположенность к развитию OSA [16, 127).

Интересен тот факт, что из 15 пород с наибольшим риском возникновения OSA 12 находятся в пределах монофилетического таксона (клада) в филогенетике собак [16, 128]. Эта связь между породами с высоким риском развития опухоли может указывать на возможное генетическое происхождение остеосаркомы у собак, однако обширность клада и присутствие в нем большого количества пород, менее предрасположенных к OSA, делает это менее вероятным.

К четырём породам собак, у которых наиболее часто развивается OSA, относят ротвейлера, грейхаунда, дирхаунда и ирландского волкодава. Ирландский волкодав, самая крупная порода собак, имеет наиболее высокую распространённость остеосаркомы среди застрахованных собак в Швеции, когда во внимание принимается количество собак в популяции [16]. У этой породы также наиболее ранний возраст начала заболевания (6,6 лет, в среднем), только у грейхаунда заболевание начинается раньше — в 6,2 года [16]. Грейхаунды известны своей предрасположенностью к OSA, составляя около 25% смертности от этого заболевания в некоторых группах [129, 130]. Хотя в истории породы ирландского волкодава был период, когда порода была на грани вымирания [131]. В попытках сохранить породу несколько оставшихся ирландских волкодавов были скрещены с немецкими догами, дирхаундами, борзыми и мастифами [131, 132]. Эти скрещивания внесли генетическое разнообразие, но чтобы сохранить фенотип ирландского волкодава, была бы необходима высокая степень инбридинга, таким образом, как и в случаях большинства современных пород, данная порода отличается низким генетическим разнообразием [133]. Важен тот факт, что и немецкий дог и дирхаунд отличаются высокой предрасположенностью к OSA, и эти две породы использовались для сохранения породы ирландского волкодава [16, 127, 131]. Вместе с инбридингом, использование этих двух пород, предрасположенных к OSA, могло привести к тому, что порода ирландский волкодав приобрела от этих двух пород гены, предрасполагающие её к OSA. Дирхаунд, охотничья собака, первые описания которой датируются третьим веком; была разделена на различные породные ветви в начале 19-го века, что, возможно, повлияло на генетическое разнообразие породы. Ротвейлер также является крупной породой, и в популяции застрахованных собак Швеции они занимают 5-е место в рейтинге высокой предрасположенности к OSA со средним возрастом начала заболевания в 7,9 лет (после корректировки на реальное количество собак) [16]. Ротвейлер был впервые выведен в Германии для использования в охранных целях, в качестве пастушьей и ездовой собаки [134]. После разработки стандартов породы в 1930-х годах, когда порода была зарегистрирована в английском и американском клубах собаководства, ротвейлеров, вероятно, скрещивали преимущественно с ротвейлерами, что привело к закрытому пулу генов в породной популяции [134, 135].

В этих четырёх породах существуют 34 генетических локуса, связанных с OSA [136, 137]. Одно исследование выявило 33 локуса, ассоциированных с развитием остеосаркомы, у трёх пород  собак [136], в то время как другое исследование выявило единственный локус, связанный с OSA, у дирхаунда [137]. Ни один из локусов не был систематически ассоциирован с возникновением OSA у этих пород, что указывает на возможные породные различия в генетической предрасположенности к развитию OSA [136, 137]. Выявлены четыре локуса, связанные с OSA у ирландских волкодавов [136], в то время как у ротвейлеров 15 локусов ассоциированы с развитием OSA [136]. Также OSA часто встречается у дирхаундов, характеризуясь показателем заболеваемости в 15% и показателем наследуемости 0,69 [126, 127]. Считается, что дирхаунды, предположительно носящие доминантный аллель высокого риска развития OSA, имеют более 75% риска развития OSA по сравнению с дирхаундами, не носящими этот аллель. Данный аллель был обозначен как CFA34 [137]. Интересно, что в этой породе самки имеют больший риск развития OSA; стерилизация особи на развитие OSA не влияет [127]. Генетический анализ грейхаундов выявил наличие 14 наследуемых локусов, самый сильный из них расположен на 150 килобаз выше гена подавления опухоли CDKN2A/B [136].

Интересно то, что риск развития OSA не является особенностью производных пород, таких как уиппет. Несмотря на близкое скопление молекулярных микросателлитных маркеров, уиппеты редко страдают от OSA [138]. Возникает вопрос о том, только ли генетические факторы влияют на развитие OSA у данной породы? Влияние IGF-1 на различия в размерах у собак может играть роль в данном случае, принимая во внимание возможную связь с развитием OSA у собак [139].

В настоящее время ни один из генетических вариантов, потенциально связанных с развитием остеосаркомы у собак, не был механистически подтверждён. Верификация механизма действия этих генетических факторов может привести к выявлению новых терапевтических мишеней, и, если удастся доказать, что по данным локусам можно с точностью предсказать повышение риска OSA, можно будет уменьшить число заболевших индивидов. Заводчики смогут определять генотип самок и самцов перед случкой и выбирать родителей с целью уменьшения риска развития множественных ассоциированных с риском развития OSA аллелей у потомства, что также поможет минимизировать негативные эпидемиологические факторы. В дополнение к 34 генетическим локусам, ассоциированными с риском развития OSA, существуют гены, нарушение экспрессии которых было выявлено в тканях OSA у больных собак по сравнению с неопухолевыми тканями. Эти гены влияют на рост и метастазирование опухоли, а также могут являться потенциальными мишенями для противоопухолевых препаратов [140–143]. Эти гены были выявлены при использовании опухолевой ткани и клеточных линий OSA собак. Также присутствует вариабельность в экспрессии генов в опухолях, связанная с выживаемостью в случаях OSA собак [97, 144–146].

Заключение

Существуют несколько пород, имеющих генетическую предрасположенность к OSA, для которых не было выявлено локусов, ассоциированных с риском развития OSA; у этих пород выявление локусов, предрасполагающих к OSA, может стать перспективным направлением изучения природы заболевания. Дальнейшие исследования необходимы для подтверждения влияния выявленных генетических локусов на развитие остеосаркомы у собак, учитывая вариабельность, наблюдаемую в развитии заболевания. Это направление также актуально и в изучении остеосаркомы у человека, и таким образом, сравнение генетических особенностей у двух видов может помочь пониманию причин развития и прогрессирования заболевания, учитывая большое сходство между опухолями человека и собак. Дальнейшие исследования необходимы для разработки более эффективных методов лечения пациентов с OSA, в чем может помочь идентификация генетических механизмов, предрасполагающих к развитию заболевания. Любой генетический локус, ассоциированный с развитием остеосаркомы у собак, потенциально может быть изучен на предмет связи с развитием остеосаркомы человека, и любые методы лечения с доказанной эффективностью у одного вида могут быть применены у и другого вида.

Сокращения

HER-2: онкоген эпидермального фактора роста 2 у человека; OSA: остеосаркома; SEER: данные эпидемиологии, эпиднадзора и конечных результатов (база данных); VEGFA: фактор роста эндотелия сосудов А; WHO: Всемирная организация здравоохранения.

Вклад авторов

Все авторы внесли вклад в написание этой статьи. CSR и NPM разработали идею данного обзора и координировали процесс его написания. CSR, SS и NPM написали черновой вариант введения, разделы о эпидемиологии и генетике, MD и SS написали черновой вариант разделов о клиническом лечении и прогностических факторах, SDB и LGR написали черновой вариант раздела о гистологии. Все авторы прочли и одобрили окончательный вариант рукописи.

Благодарности

Мы бы хотели поблагодарить профессора Malcolm Cobb, Школа ветеринарной медицины, Университет Ноттингема, за его знания и опыт.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии каких-либо конфликтов интересов.

Финансирование

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Поддержку данной работе оказывали: исследовательский совет по вопросам биотехнологии и биологических наук (номер гранта BB/J014508/1), с помощью щедрой финансовой поддержки Nigel P Mongan и Catrin S. Rutland из BBSRC Программы подготовки докторов наук Университета Ноттингема. Организации и люди, финансировавшие данный проект, не участвовали в написании работы.

Литература

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5–29.
2. World Health Organisation. Noncommunicable diseases country profiles 2014. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/128038/1/9789241507509_eng.pdf (2014). Accessed 28 May 2017.
3. Bonnett B, Egenvall A, Hedhammar A, Olson P. Mortality in over 350,000 insured Swedish dogs from 1995–2000: I. Breed-, gender-, age- and cause-specific rates. Acta Vet Scand. 2005;46:105–20.
4. DeVita VT, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. 2008;68:8643–53.
5. Grüntzig K, Graf R, Hässig M, Welle M, Meier D, Lott G, Erni D, Schenker NS, Guscetti F, Boo G, et al. The swiss canine cancer registry: a retrospective study on the occurrence of tumours in dogs in Switzerland from 1955 to 2008. J Comp Pathol. 2015;152:161–71.
6. Ranieri G, Gadaleta CD, Patruno R, Zizzo N, Daidone MG, Hansson MG, Paradiso A, Ribatti D. A model of study for human cancer: spontaneous occurring tumors in dogs. Biological features and translation for new anticancer therapies. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88:187–97.
7. Schneider R. Comparison of age, sex, and incidence rates in human and canine breast cancer. Cancer. 1970;26:419–26.
8. Pinho SS, Carvalho S, Cabral J, Reis CA, Gärtner F. Canine tumors: a spontaneous animal model of human carcinogenesis. Transl Res. 2012;159:165–72.
9. Page R, Baneux P, Vail D, Duda L, Olson P, Anestidou L, Dybdal N, Golab G, Shelton W, Salgaller M, Hardy C. Conduct, oversight, and ethical considerations of clinical trials in companion animals with cancer: report of a workshop on best practice recommendations. J Vet Intern Med. 2016;30:527–35.
10. Forman D, Bray F, Brewster DH, Gombe Mbalawa C, Kohler B, Pieros MSF, Swaminathan R, Ferlay J. Cancer incidence in five continents, vol. X. IARC Scientific Publication No. 164. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2014.
11. Parkin DM, Ferlay J, Curado M-P, Bray F, Edwards B, Shin H-R, Forman D. Fifty years of cancer incidence: CI5 I-IX. Int J Cancer. 2010;127:2918–27.
12. Mirabello L, Troisi RJ, Savage SA. International osteosarcoma incidence patterns in children and adolescents, middle ages and elderly persons. Int J Cancer. 2009;125:229–34.
13. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63:11–30.
14. Dorfman HD, Czerniak B. Bone cancers. Cancer. 1995;75:203–10.
15. Mirabello L, Troisi RJ, Savage SA. Osteosarcoma incidence and survival rates from 1973 to 2004: data from the surveillance, epidemiology, and end results program. Cancer. 2009;115:1531–43.
16. Egenvall A, Ndtvedt A, von Euler H. Bone tumors in a population of 400 000 insured Swedish dogs up to 10 y of age: incidence and survival. Can J Vet Res. 2007;71:292–9.
17. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels A, Ward E, Feuer EJ, Thun MJ. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin. 2004;54:8–29.
18. Anfinsen KP, Grotmol T, Bruland OS, Jonasdottir TJ. Breed-specific incidence rates of canine primary bone tumors—a population based survey of dogs in norway. Can J Vet Res. 2011;75:209–15.
19. Sapierzynski R, Czopowicz M. The animal-dependent risk factors in canine osteosarcomas. Pol J Vet Sci. 2017;20:293–8.
20. Souhami R, Tobias J, editors. Bone and soft-tissue sarcomas. In: Cancer and its management. Chichester: Blackwell Publishing Ltd; 2005. p. 386–404.
21. Klein MJ, Siegal GP. Osteosarcoma: anatomic and histologic variants. Am J Clin Pathol. 2006;125:555–81.
22. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, Mertens F. Who classification of tumours of soft tissue and bone. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2013.
23. Slayter MV, Boosinger TR, Pool RR, Dammrich K, Misdrop W, Larsen S, World Health Organization. International histologic classification of tumors of domestic animals, histological classification of bone and joint tumors of domestic animals. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology American Registry of Pathology; 1994.
24. Nagamine E, Hirayama K, Matsuda K, Okamoto M, Ohmachi T, Kadosawa T, Taniyama H. Diversity of histologic patterns and expression of cytoskeletal proteins in canine skeletal osteosarcoma. Vet Pathol. 2015;52:977–84.
25. Fenger JM, London CA, Kisseberth WC. Canine osteosarcoma: a naturally occurring disease to inform pediatric oncology. ILAR J. 2014;55:69–85.
26. Loukopoulos P, Robinson WF. Clinicopathological relevance of tumour grading in canine osteosarcoma. J Comp Pathol. 2007;136:65–73.
27. Righi A, Paioli A, Dei Tos AP, Gambarotti M, Palmerini E, Cesari M, Marchesi E, Donati DM, Picci P, Ferrari S. High-grade focal areas in low-grade central osteosarcoma: high-grade or still low-grade osteosarcoma? Clin Sarcoma Res. 2015;5:23.
28. Withrow SJ, Wilkins RM. Cross talk from pets to people: translational osteosarcoma treatments. ILAR J. 2010;51:208–13.
29. Kirpensteijn J, Kik M, Rutteman GR, Teske E. Prognostic significance of a new histologic grading system for canine osteosarcoma. Vet Pathol. 2002;39:240–6.
30. Kruse MA, Holmes ES, Balko JA, Fernandez S, Brown DC, Goldschmidt MH. Evaluation of clinical and histopathologic prognostic factors for survival in canine osteosarcoma of the extracranial flat and irregular bones. Vet Pathol. 2013;50:704–8.
31. Morello E, Martano M, Buracco P. Biology, diagnosis and treatment of canine appendicular osteosarcoma: similarities and differences with human osteosarcoma. Vet J. 2011;189:268–77.
32. Selmic LE, Burton JH, Thamm DH, Withrow SJ, Lana SE. Comparison of carboplatin and doxorubicin-based chemotherapy protocols in 470 dogs after amputation for treatment of appendicular osteosarcoma. J Vet Intern Med. 2014;28:554–63.
33. Ta HT, Dass CR, Choong PFM, Dunstan DE. Osteosarcoma treatment: state of the art. Cancer Metastasis Rev. 2009;28:247–63.
34. Liptak JM, Dernell WS, Ehrhart N, Lafferty MH, Monteith GJ, Withrow SJ. Cortical allograft and endoprosthesis for limb-sparing surgery in dogs with distal radial osteosarcoma: a prospective clinical comparison of two different limb-sparing techniques. Vet Surg. 2006;35:518–33.
35. Reddy KIA, Wafa H, Gaston CL, Grimer RJ, Abudu AT, Jeys LM, Carter SR, Tillman RM. Does amputation offer any survival benefit over limb salvage in osteosarcoma patients with poor chemonecrosis and close margins? Bone Joint J. 2015;97(B):115–20.
36. Mavrogenis A, Abati C, Romagnoli C, Ruggieri P. Similar survival but better function for patients after limb salvage versus amputation for distal tibia osteosarcoma. Clin Orthop Relat Res. 2012;470:1735–48.
37. Li X, Zhang Y, Wan S, Li H, Li D, Xia J, Yuan Z, Ren M, Yu S, Li S, et al. A comparative study between limb-salvage and amputation for treating osteosarcoma. J Bone Oncol. 2016;5:15–21.
38. Mitchell KE, Boston SE, Kung M, Dry S, Straw RC, Ehrhart NP, Ryan SD. Outcomes of limb-sparing surgery using two generations of metal endoprosthesis in 45 dogs with distal radial osteosarcoma. A veterinary society of surgical oncology retrospective study. Vet Surg. 2016;45:36–43.
39. Lascelles BD, Dernell WS, Correa MT, Lafferty M, Devitt CM, Kuntz CA, Straw RC, Withrow SJ. Improved survival associated with postoperative wound infection in dogs treated with limb-salvage surgery for osteosarcoma. Ann Surg Oncol. 2005;12:1073–83.
40. Culp WT, Olea-Popelka F, Sefton J, Aldridge CF, Withrow SJ, Lafferty MH, Rebhun RB, Kent MS, Ehrhart N. Evaluation of outcome and prognostic factors for dogs living greater than one year after diagnosis of osteosarcoma: 90 cases (1997–2008). J Am Vet Med Assoc. 2014;245:1141–6.
41. Sottnik JL, U’Ren LW, Thamm DH, Withrow SJ, Dow SW. Chronic bacterial osteomyelitis suppression of tumor growth requires innate immune responses. Cancer Immunol Immunother. 2010;59:367–78.
42. Seo K, Holt R, Jung YS, Rodriguez CO Jr, Chen X, Rebhun RB. Fluoroquinolone-mediated inhibition of cell growth, S-G2/M cell cycle arrest, and apoptosis in canine osteosarcoma cell lines. PLoS ONE. 2012;7:e42960.
43. Jeys LM, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Abudu A. Post operative infection and increased survival in osteosarcoma patients: are they associated? Ann Surg Oncol. 2007;14:2887–95.
44. Chen YU, Xu SF, Xu M, Yu XC. Postoperative infection and survival in osteosarcoma patients: reconsideration of immunotherapy for osteosarcoma. Mol Clin Oncol. 2015;3:495–500.
45. Anderson ME. Update on survival in osteosarcoma. Orthop Clin North Am. 2016;47:283–92.
46. Luetke A, Meyers PA, Lewis I, Juergens H. Osteosarcoma treatment—where do we stand? A state of the art review. Cancer Treat Rev. 2014;40:523–32.
47. Winkler K, Bielack SS, Delling G, Jurgens H, Kotz R, Salzer-Kuntschik M. Treatment of osteosarcoma: experience of the cooperative osteosarcoma study group (COSS). Cancer Treat Res. 1993;62:269–77.
48. Zhang FY, Tang W, Zhang ZZ, Huang JC, Zhang SX, Zhao XC. Systematic review of high-dose and standard-dose chemotherapies in the treatment of primary well-differentiated osteosarcoma. Tumour Biol. 2014;35:10419–27.
49. Ferrari S, Serra M. An update on chemotherapy for osteosarcoma. Expert Opin Pharmacother. 2015;16:2727–36.
50. Wang WG, Wan C, Liao GJ. The efficacy of high-dose versus moderate-dose chemotherapy in treating osteosarcoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8:15967–74.
51. Fan XL, Cai GP, Zhu LL, Ding GM. Efficacy and safety of ifosfamide-based chemotherapy for osteosarcoma: a meta-analysis. Drug Des Dev Ther. 2015;9:5925–32.
52. Su W, Lai Z, Wu F, Lin Y, Mo Y, Yang Z, Wu J. Clinical efficacy of preoperative chemotherapy with or without ifosfamide in patients with osteosarcoma of the extremity: meta-analysis of randomized controlled trials. Med Oncol. 2015;32:481.
53. Skorupski KA, Uhl JM, Szivek A, Allstadt Frazier SD, Rebhun RB, Rodriguez CO Jr. Carboplatin versus alternating carboplatin and doxorubicin for the adjuvant treatment of canine appendicular osteosarcoma: a randomized, phase iii trial. Vet Comp Oncol. 2016;14:81–7.
54. Berg J. Canine osteosarcoma: amputation and chemotherapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1996;26:111–21.
55. Phillips B, Powers BE, Dernell WS, Straw RC, Khanna C, Hogge GS, Vail DM. Use of single-agent carboplatin as adjuvant or neoadjuvant therapy in conjunction with amputation for appendicular osteosarcoma in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2009;45:33–8.
56. Saam DE, Liptak JM, Stalker MJ, Chun R. Predictors of outcome in dogs treated with adjuvant carboplatin for appendicular osteosarcoma: 65 cases (1996–2006). J Am Vet Med Assoc. 2011;238:195–206.
57. Alvarez FJ, Kisseberth W, Hosoya K, Lara-Garcia A, Kosarek C, Murahari S, Au JL, Wientjes MG, Couto J, Couto G. Postoperative adjuvant combination therapy with doxorubicin and noncytotoxic suramin in dogs with appendicular osteosarcoma. J Am Anim Hosp Assoc. 2014;50:12–8.
58. Kent MS, Strom A, London CA, Seguin B. Alternating carboplatin and doxorubicin as adjunctive chemotherapy to amputation or limb-sparing surgery in the treatment of appendicular osteosarcoma in dogs. J Vet Intern Med. 2004;18:540–4.
59. Bacon NJ, Ehrhart NP, Dernell WS, Lafferty M, Withrow SJ. Use of alternating administration of carboplatin and doxorubicin in dogs with microscopic metastases after amputation for appendicular osteosarcoma: 50 cases (1999–2006). J Am Vet Med Assoc. 2008;232:1504–10.
60. McMahon M, Mathie T, Stingle N, Romansik E, Vail D, London C. Adjuvant carboplatin and gemcitabine combination chemotherapy postamputation in canine appendicular osteosarcoma. J Vet Intern Med. 2011;25:511–7.
61. Evdokiou A, Labrinidis A, Bouralexis S, Hay S, Findlay DM. Induction of cell death of human osteogenic sarcoma cells by zoledronic acid resembles anoikis. Bone. 2003;33:216–28.
62. Horie N, Murata H, Kimura S, Takeshita H, Sakabe T, Matsui T, Maekawa T, Kubo T, Fushiki S. Combined effects of a third-generation bisphosphonate, zoledronic acid with other anticancer agents against murine osteosarcoma. Br J Cancer. 2007;96:255–61.
63. Zekri J, Mansour M, Karim SM. The anti-tumour effects of zoledronic acid. J Bone Oncol. 2014;3:25–35.
64. Ohba T, Cates JM, Cole HA, Slosky DA, Haro H, Ichikawa J, Ando T, Schwartz HS, Schoenecker JG. Pleiotropic effects of bisphosphonates on osteosarcoma. Bone. 2014;63:110–20.
65. Wu CC, Huang YF, Hsieh CP, Chueh PJ, Chen YL. Combined use of zoledronic acid augments ursolic acid-induced apoptosis in human osteosarcoma cells through enhanced oxidative stress and autophagy. Molecules. 2016;21(12):1640.
66. Endo-Munoz L, Cumming A, Rickwood D, Wilson D, Cueva C, Ng C, Strutton G, Cassady AI, Evdokiou A, Sommerville S, et al. Loss of osteoclasts contributes to development of osteosarcoma pulmonary metastases. Cancer Res. 2010;70:7063–72.
67. Wolfe TD, Pillai SPS, Hildreth BE, Lanigan LG, Martin CK, Werbeck JL, Rosol TJ. Effect of zoledronic acid and amputation on bone invasion and lung metastasis of canine osteosarcoma in nude mice. Clin Exp Metastasis. 2011;28:377–89.
68. Piperno-Neumann S, Le Deley MC, Redini F, Pacquement H, Marec-Berard P, Petit P, Brisse H, Lervat C, Gentet JC, Entz-Werle N, et al. Zoledronate in combination with chemotherapy and surgery to treat osteosarcoma (os2006): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1070–80.
69. Koto K, Horie N, Kimura S, Murata H, Sakabe T, Matsui T, Watanabe M, Adachi S, Maekawa T, Fushiki S, Kubo T. Clinically relevant dose of zoledronic acid inhibits spontaneous lung metastasis in a murine osteosarcoma model. Cancer Lett. 2009;274:271–8.
70. Conry RM, Rodriguez MG, Pressey JG. Zoledronic acid in metastatic osteosarcoma: encouraging progression free survival in four consecutive patients. Clin Sarcoma Res. 2016;6:6.
71. Byrum ML, Pondenis HC, Fredrickson RL, Wycislo KL, Fan TM. Downregulation of CXCR4 expression and functionality after zoledronate exposure in canine osteosarcoma. J Vet Intern Med. 2016;30:1187–96.
72. Mason NJ, Gnanandarajah JS, Engiles JB, Gray F, Laughlin D, Gaurnier-Hausser A, Wallecha A, Huebner M, Paterson Y. Immunotherapy with a HER2-targeting listeria induces HER2-specific immunity and demonstrates potential therapeutic effects in a phase i trial in canine osteosarcoma. Clin Cancer Res. 2016;22:4380–90.
73. Bishop MW, Janeway KA, Gorlick R. Future directions in the treatment of osteosarcoma. Curr Opin Pediatr. 2016;28:26–33.
74. Wan J, Zhang X, Liu T. Strategies and developments of immunotherapies in osteosarcoma. Oncol Lett. 2016;11:511–20.
75. Botter SM, Neri D, Fuchs B. Recent advances in osteosarcoma. Curr Opin Pharmacol. 2014;16:15–23.
76. Murakami T, Igarashi K, Kawaguchi K, Kiyuna T, Zhang Y, Zhao M, Hiroshima Y, Nelson SD, Dry SM, Li Y, et al. Tumor-targeting salmonella typhimurium A1-R regresses an osteosarcoma in a patient-derived xenograft model resistant to a molecular-targeting drug. Oncotarget. 2017;8:8035–42.
77. Bielack SS, Hecker-Nolting S, Blattmann C, Kager L. Advances in the management of osteosarcoma. F1000Research. 2016;5:2767.
78. Shapiro W, Fossum TW, Kitchell BE, Couto CG, Theilen GH. Use of cisplatin for treatment of appendicular osteo-sarcoma in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1988;192:507–11.
79. Thompson JP, Fugent MJ. Evaluation of survival times after limb amputation, with and without subsequent administration of cisplatin, for treatment of appendicular osteosarcoma in dogs—30 cases (1979–1990). J Am Vet Med Assoc. 1992;200:531–3.
80. MacEwen EG, Kurzman ID. Canine osteosarcoma: amputation and chemoimmunotherapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1996;26:123–33.
81. Serra M, Hattinger CM. The pharmacogenomics of osteosarcoma. Pharmacogenomics J. 2017;17:11–20.
82. Vos HI, Coenen MJ, Guchelaar HJ, Te Loo DM. The role of pharmacogenetics in the treatment of osteosarcoma. Drug Discov Today. 2016;21:1775–86.
83. Bacci G, Rocca M, Salone M, Balladelli A, Ferrari S, Palmerini E, Forni C, Briccoli A. High grade osteosarcoma of the extremities with lung metastases at presentation: treatment with neoadjuvant chemotherapy and simultaneous resection of primary and metastatic lesions. J Surg Oncol. 2008;98:415–20.
84. Frimberger AE, Chan CM, Moore AS. Canine osteosarcoma treated by post-amputation sequential accelerated doxorubicin and carboplatin chemotherapy: 38 cases. J Am Anim Hosp Assoc. 2016;52:149–56.
85. Moore AS, Dernell WS, Ogilvie GK, Kristal O, Elmslie R, Kitchell B, Susaneck S, Rosenthal R, Klein MK, Obradovoich J, et al. Doxorubicin and bay 12–9566 for the treatment of osteosarcoma in dogs: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Vet Intern Med. 2007;21:783–90.
86. Straw RC, Withrow SJ, Richter SL, Powers BE, Klein MK, Postorino NC, LaRue SM, Ogilvie GK, Vail DM, Morrison WB, et al. Amputation and cisplatin for treatment of canine osteosarcoma. J Vet Intern Med. 1991;5:205–10.
87. Thomas R, Wang HJ, Tsai PC, Langford CF, Fosmire SP, Jubala CM, Getzy DM, Cutter GR, Modiano JF, Breen M. Influence of genetic background on tumor karyotypes: evidence for breed-associated cytogenetic aberrations in canine appendicular osteosarcoma. Chromosome Res. 2009;17:365–77.
88. Angstadt AY, Motsinger-Reif A, Thomas R, Kisseberth WC, Guillermo Couto C, Duval DL, Nielsen DM, Modiano JF, Breen M. Characterization of canine osteosarcoma by array comparative genomic hybridization and Rt-qPCR: signatures of genomic imbalance in canine osteosarcoma parallel the human counterpart. Gene Chromosome Cancer. 2011;50:859–74.
89. Bergman PJ, MacEwen EG, Kurzman ID, Henry CJ, Hammer AS, Knapp DW, Hale A, Kruth SA, Klein MK, Klausner J, et al. Amputation and carboplatin for treatment of dogs with osteosarcoma: 48 cases (1991 to 1993). J Vet Intern Med. 1996;10:76–81.
90. Amsellem PM, Selmic LE, Wypij JM, Bacon NJ, Culp WT, Ehrhart NP, Powers BE, Stryhn H, Farese JP. Appendicular osteosarcoma in small-breed dogs: 51 cases (1986–2011). J Am Vet Med Assoc. 2014;245:203–10.
91. Boerman I, Selvarajah GT, Nielen M, Kirpensteijn J. Prognostic factors in canine appendicular osteosarcoma—a meta-analysis. BMC Vet Res. 2012;8:56.
92. Garzotto CK, Berg J, Hoffmann WE, Rand WM. Prognostic significance of serum alkaline phosphatase activity in canine appendicular osteosarcoma. J Vet Intern Med. 2000;14:587–92.
93. Wilson H, Huelsmeyer M, Chun R, Young KM, Friedrichs K, Argyle DJ. Isolation and characterisation of cancer stem cells from canine osteosarcoma. Vet J. 2008;175:69–75.
94. Zhang Q, Liu F, Wang B, Li Z, Zhou D, Yang Q, Dong J, Li J. HER-2 expression in biopsy and surgical specimen on prognosis of osteosarcoma: a systematic review and meta-analysis of 16 studies. Medicine (Baltimore). 2016;95:e3661.
95. Gill J, Geller D, Gorlick R. HER-2 involvement in osteosarcoma. Adv Exp Med Biol. 2014;804:161–77.
96. Baumhoer D, Smida J, Specht K, Bink K, Quintanilla-Martinez L, Rosemann M, Siggelkow H, Nathrath WB, Atkinson MJ, Bielack S, et al. Aberrant expression of the human epidermal growth factor receptor 2 oncogene is not a common feature in osteosarcoma. Hum Pathol. 2011;42:859–66.
97. Selvarajah GT, Verheije MH, Kik M, Slob A, Rottier PJM, Mol JA, Kirpensteijn J. Expression of epidermal growth factor receptor in canine osteosarcoma: association with clinicopathological parameters and prognosis. Vet J. 2012;193:412–9.
98. Yu XW, Wu TY, Yi X, Ren WP, Zhou ZB, Sun YQ, Zhang CQ. Prognostic significance of VEGF expression in osteosarcoma: a meta-analysis. Tumour Biol. 2014;35:155–60.
99. Qu JT, Wang M, He HL, Tang Y, Ye XJ. The prognostic value of elevated vascular endothelial growth factor in patients with osteosarcoma: a meta-analysis and systemic review. J Cancer Res Clin Oncol. 2012;138:819–25.
100. Fu HL, Shao L, Wang Q, Jia T, Li M, Yang DP. A systematic review of p53 as a biomarker of survival in patients with osteosarcoma. Tumour Biol. 2013;34:3817–21.
101. Kirpensteijn J, Kik M, Teske E, Rutteman GR. TP53 gene mutations in canine osteosarcoma. Vet Surg. 2008;37:454–60.
102. Sarver AL, Thayanithy V, Scott MC, Cleton-Jansen AM, Hogendoorn PC, Modiano JF, Subramanian S. Micrornas at the human 14q32 locus have prognostic significance in osteosarcoma. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:7.
103. Jaroensong T, Endo Y, Lee SJ, Kamida A, Mochizuki M, Nishimura R, Sasaki N, Nakagawa T. Effects of transplantation sites on tumour growth, pulmonary metastasis and ezrin expression of canine osteosarcoma cell lines in nude mice. Vet Comp Oncol. 2012;10:274–82.
104. Ren L, Hong SH, Chen QR, Briggs J, Cassavaugh J, Srinivasan S, Lizardo MM, Mendoza A, Xia AY, Avadhani N, et al. Dysregulation of ezrin phosphorylation prevents metastasis and alters cellular metabolism in osteosarcoma. Cancer Res. 2012;72:1001–12.
105. Khanna C, Wan X, Bose S, Cassaday R, Olomu O, Mendoza A, Yeung C, Gorlick R, Hewitt SM, Helman LJ. The membrane-cytoskeleton linker ezrin is necessary for osteosarcoma metastasis. Nat Med. 2004;10:182–6.
106. Xu-Dong S, Zan S, Shui-er Z, Li-na T, Wen-xi Y, Feng L, Yang Y. Expression of ezrin correlates with lung metastasis in Chinese patients with osteosarcoma. Clin Invest Med. 2009;32:E180–8.
107. McManus M, Kleinerman E, Yang Y, Livingston JA, Mortus J, Rivera R, Zweidler-McKay P, Schadler K. Hes4: A potential prognostic biomarker for newly diagnosed patients with high-grade osteosarcoma. Pediatr Blood Cancer. 2016. doi:10,1002/pbc.26318.
108. Fieten H, Spee B, Ijzer J, Kik MJ, Penning LC, Kirpensteijn J. Expression of hepatocyte growth factor and the proto-oncogenic receptor c-Met in canine osteosarcoma. Vet Pathol. 2009;46:869–77.
109. Ognjanovic S, Olivier M, Bergemann TL, Hainaut P. Sarcomas in tp53 germline mutation carriers. Cancer. 2012;118:1387–96.
110. Stinco G, Governatori G, Mattighello P, Patrone P. Multiple cutaneous neoplasms in a patient with Rothmund–Thomson syndrome: case report and published work review. J Dermatol. 2008;35:154–61.
111. Thomas DM, Ballinger ML. Etiologic, environmental and inherited risk factors in sarcomas. J Surg Oncol. 2015;111:490–5.
112. Mirabello L, Pfeiffer R, Murphy G, Daw NC, Patio-Garcia A, Troisi RJ, Hoover RN, Douglass C, Schüz J, Craft AW, Savage SA. Height at diagnosis and birth-weight as risk factors for osteosarcoma. Cancer Causes Control. 2011;22:899–908.
113. Savage SA, Mirabello L, Wang Z, Gastier-Foster JM, Gorlick R, Khanna C, Flanagan AM, Tirabosco R, Andrulis IL, Wunder JS, et al. Genome-wide association study identifies two susceptibility loci for osteosarcoma. Nature Genet. 2013;45:799–803.
114. Yang J, Benyamin B, McEvoy BP, Gordon S, Henders AK, Nyholt DR, Madden PA, Heath AC, Martin NG, Montgomery GW, et al. Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nature Genet. 2010;42:565–9.
115. Chen X, Bahrami A, Pappo A, Easton J, Dalton J, Hedlund E, Ellison D, Shurtleff S, Wu G, Wei L, et al. Recurrent somatic structural variations contribute to tumorigenesis in pediatric osteosarcoma. Cell Rep. 2014;7:104–12.
116. Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-fraumeni syndrome. Nature. 1990;348:747–9.
117. Zhang J, Walsh MF, Wu G, Edmonson MN, Gruber TA, Easton J, Hedges D, Ma X, Zhou X, Yergeau DA, et al. Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer. N Engl J Med. 2015;373:2336–46.
118. Poos K, Smida J, Nathrath M, Maugg D, Baumhoer D, Neumann A, Korsching E. Structuring osteosarcoma knowledge: An osteosarcoma-gene association database based on literature mining and manual annotation. Database. 2014. doi:10,1093/database/bau042.
119. Man T-K, Lu X-Y, Jaeweon K, Perlaky L, Harris CP, Shah S, Ladanyi M, Gorlick R, Lau CC, Rao PH. Genome-wide array comparative genomic hybridization analysis reveals distinct amplifications in osteosarcoma. BMC Cancer. 2004;4:45.
120. Xiao X, Wang W, Zhang H, Gao P, Fan B, Huang C, Fu J, Chen G, Shi L, Zhu H, et al. Individualized chemotherapy for osteosarcoma and identification of gene mutations in osteosarcoma. Tumour Biol. 2015;36:2427–35.
121. Yuan D, Liu B, Liu K, Zhu G, Dai Z, Xie Y. Overexpression of fibroblast activation protein and its clinical implications in patients with osteosarcoma. J Surg Oncol. 2013;108:157–62.
122. de Bruin EC, McGranahan N, Mitter R, Salm M, Wedge DC, Yates L, Jamal-Hanjani M, Shafi S, Murugaesu N, Rowan AJ, et al. Spatial and temporal diversity in genomic instability processes defines lung cancer evolution. Science. 2014;346:251–6.
123. Galanos P, Vougas K, Walter D, Polyzos A, Maya-Mendoza A, Haagensen EJ, Kokkalis A, Roumelioti F-M, Gagos S, Tzetis M, et al. Chronic p53-independent p21 expression causes genomic instability by deregulating replication licensing. Nat Cell Biol. 2016;18:777–89.
124. Al-Romaih K, Bayani J, Vorobyova J, Karaskova J, Park PC, Zielenska M, Squire JA. Chromosomal instability in osteosarcoma and its association with centrosome abnormalities. Cancer Genet Cytogenet. 2003;144:91–9.
125. Carter SL, Eklund AC, Kohane IS, Harris LN, Szallasi Z. A signature of chromosomal instability inferred from gene expression profiles predicts clinical outcome in multiple human cancers. Nature Genet. 2006;38:1043–8.
126. Ru G, Terracini B, Glickman LT. Host related risk factors for canine osteosarcoma. Vet J. 1998;156:31–9.
127. Phillips JC, Stephenson B, Hauck M, Dillberger J. Heritability and segregation analysis of osteosarcoma in the Scottish deerhound. Genomics. 2007;90:354–63.
128. von Holdt BM, Pollinger JP, Lohmueller KE, Han E, Parker HG, Quignon P, Degenhardt JD, Boyko AR, Earl DA, Auton A, et al. Genome-wide SNP and haplotype analyses reveal a rich history underlying dog domestication. Nature. 2010;464:898–902.
129. Caro JT, Marin LM, Iazbik MC, Zaldivar-Lopez S, Borghese H, Couto CG. Markers of iron metabolism in retired racing greyhounds with and without osteosarcoma. Vet Clin Pathol. 2013;42:360–3.
130. Lord LK, Yaissle JE, Marin L, Couto CG. Results of a web-based health survey of retired racing greyhounds. J Vet Intern Med. 2007;21:1243–50.
131. Samaha J. The new complete Irish wolfhound. Howell Book House; 1991.
132. Philipp U, Vollmar A, Häggström J, Thomas A, Distl O. Multiple loci are associated with dilated cardiomyopathy in Irish wolfhounds. PLoS ONE. 2012;7:e36691.
133. Jansson M, Laikre L. Recent breeding history of dog breeds in Sweden: modest rates of inbreeding, extensive loss of genetic diversity and lack of correlation between inbreeding and health. J Anim Breed Genet. 2014;131:153–62.
134. The Kennel Club UK. Breed information centre — rottweiler. 2016. http://www.thekennelclub.org.uk/services/public/breed/display.aspx?id=5137. Accessed 29 Aug 2017.
135. American Kennel Club. Rottweiler. 2017. http://www.akc.org/dog-breeds/rottweiler/. Accessed 28 Aug 2017.
136. Karlsson EK, Sigurdsson S, Ivansson E, Thomas R, Elvers I, Wright J, Howald C, Tonomura N, Perloski M, Swofford R, et al. Genome-wide analyses implicate 33 loci in heritable dog osteosarcoma, including regulatory variants near CDKN2A/B. Genome Biol. 2013;14:R132.
137. Phillips JC, Lembcke L, Chamberlin T. A novel locus for canine osteosarcoma (OSA1) maps to CFA34, the canine orthologue of human 3q26. Genomics. 2010;96:220–7.
138. Dobson JM. Breed-predispositions to cancer in pedigree dogs. ISRN Vet Sci. 2013;2013:941275.
139. MacEwen EG, Pastor J, Kutzke J, Tsan R, Kurzman ID, Thamm DH, Wilson M, Radinsky R. IGF-1 receptor contributes to the malignant phenotype in human and canine osteosarcoma. J Cell Biochem. 2004;92:77–91.
140. McCleese JK, Bear MD, Kulp SK, Mazcko C, Khanna C, London CA. Met interacts with EGFR and Ron in canine osteosarcoma. Vet Comp Oncol. 2013;11:124–39.
141. Millanta F, Asproni P, Cancedda S, Vignoli M, Bacci B, Poli A. Immunohistochemical expression of COX-2, mPGES and EP2 receptor in normal and reactive canine bone and in canine osteosarcoma. J Comp Pathol. 2012;147:153–60.
142. Pang LY, Argyle SA, Kamida A, Morrison K, Argyle DJ. The long-acting COX-2 inhibitor mavacoxib (Trocoxil™) has anti-proliferative and pro-apoptotic effects on canine cancer cell lines and cancer stem cells. BMC Vet Res. 2014;10:184.
143. Shahi MH, York D, Gandour-Edwards R, Withers SS, Holt R, Rebhun RB. BMI1 is expressed in canine osteosarcoma and contributes to cell growth and chemotherapy resistance. PLoS ONE. 2015;10:e0131006.
144. Maniscalco L, Iussich S, Morello E, Martano M, Gattino F, Miretti S, Biolatti B, Accornero P, Martignani E, Sánchez-Céspedes R, et al. Increased expression of insulin-like growth factor-1 receptor is correlated with worse survival in canine appendicular osteosarcoma. Vet J. 2015;205:272–80.
145. Selvarajah GT, Kirpensteijn J, van Wolferen ME, Rao NAS, Fieten H, Mol JA. Gene expression profiling of canine osteosarcoma reveals genes associated with short and long survival times. Mol Cancer. 2009;8:72.
146. Selvarajah GT, Bonestroo FAS, Kirpensteijn J, Kik MJL, van der Zee R, van Eden W, Timmermans-Sprang EPM, Slob A, Mol JA. Heat shock protein expression analysis in canine osteosarcoma reveals HSP60 as a potentially relevant therapeutic target. Cell Stress Chaperon. 2013;18:607–22.

Источник: Acta Veterinaria Scandinavica 201759:71, https://doi.org/10,1186/s13028-017-0341-9. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made.

СВМ № 4/2018