Учёные определили препараты, вызывающие токсические реакции у кошек с мутацией MDR1

Учёные кафедры клинической диагностики ветеринарного факультета Вашингтонского университета впервые системно исследовали, какие препараты, применяемые в ветеринарии, являются субстратами транспортного белка P-гликопротеина у кошек. Этот белок регулирует выведение лекарственных веществ из организма и защищает мозг от накопления токсинов.

Причиной исследования стали сообщения о неврологических осложнениях у кошек, получавших противопаразитарные препараты на основе эприномектина. Позднее выяснилось, что часть животных имела мутацию MDR1 (ABCB1 1930_1931delTC) — дефект гена, аналогичный известной мутации у колли, вызывающей повышенную чувствительность к ивермектину. Однако полный список препаратов, потенциально опасных для кошек с этой мутацией, оставался неизвестным.

Как проводилось исследование

Исследователи создали модель клеточной линии кошек, экспрессирующую P-гликопротеин, и протестировали 13 ветеринарных препаратов, применяемых в повседневной практике. В тест вошли противопаразитарные, противоопухолевые, сердечно-сосудистые и противовоспалительные средства.

В частности, изучались:

• антигельминтики — эмодепсид, эприномектин, селамектин;
• иммунодепрессант циклоспорин;
• противодиарейное средство лоперамид;
• кортикостероид метилпреднизолон;
• противорвотный препарат цизаприд;
• антигипертензивное средство амлодипин;
• стимулятор аппетита капроморелин;
• противоопухолевые препараты винбластин и винкристин;
• антибиотики цефовецин и доксициклин;
• противопротозойное средство ронидазол.

Для оценки взаимодействия использовали флуоресцентные тесты rhodamine 123 и calcein AM, позволяющие измерить, насколько препарат препятствует выведению красителя из клетки. Чем выше уровень флуоресценции, тем сильнее препарат конкурирует с P-гликопротеином — и, следовательно, является его субстратом.

Основные результаты

Из 13 исследованных веществ 10 оказались субстратами P-гликопротеина.
К категории сильных субстратов отнесены: эмодепсид, эприномектин, селамектин, циклоспорин, лоперамид, винбластин и винкристин.
Умеренное взаимодействие показали цизаприд и метилпреднизолон, а слабое — амлодипин и капроморелин.
Не выявлено взаимодействия у цефовецина, доксициклина и ронидазола.

Таким образом, препараты группы макроциклических лактонов (ивермектин, эприномектин, селамектин и их аналоги) действительно могут вызывать токсические реакции у кошек с мутацией MDR1. При нарушении работы P-гликопротеина активные вещества накапливаются в центральной нервной системе, что приводит к возникновению судорог, атаксии и даже гибели животного, несмотря на применение стандартных доз.

Кроме того, исследование показало, что даже у здоровых кошек может возникать приобретённая недостаточность P-гликопротеина при одновременном применении нескольких субстратов этого белка — например, при сочетании антигельминтика и иммунодепрессанта.

Значение для ветеринарной практики

Авторы подчёркивают, что знание того, какие ветеринарные препараты взаимодействуют с P-гликопротеином, поможет предотвратить неблагоприятные реакции у кошек с мутацией MDR1 или сниженной функцией этого белка.

Результаты исследования дают ветеринарным специалистам инструмент для более точной оценки риска нейротоксичности и позволяют учитывать при назначении терапии взаимодействие различных лекарств между собой.

Источник: frontiersin.org