Получены новые данные, объясняющие устойчивость гемангиосаркомы собак к таргетной терапии

Мутация PIK3CA может менять «иммунный профиль» сосудистого рака у собак и одновременно влиять на чувствительность опухолевых клеток к таргетной терапии — к такому выводу пришли исследователи, работавшие в Университете Флориды и Университете Миннесоты (США). В качестве модели они использовали клеточные линии гемангиосаркомы собак для того, чтобы понять, как одна конкретная мутация перестраивает поведение опухоли на уровне сигналов и обмена веществ.

Цель исследования была практической: выяснить, что именно делает онкогенная мутация PIK3CA (вариант H1047R) в клетках гемангиосаркомы и почему на этом фоне реакция на ингибиторы PI3K-α может быть непредсказуемой — от хорошего ответа до выраженной устойчивости.

Подпишитесь прямо сейчас на наш телеграм-канал, чтобы следить за ветеринарными новостями.

Для этого авторы взяли две клеточные линии гемангиосаркомы собак (DHSA-1426 и COSB) и с помощью CRISPR/Cas9 создали «пары» клеток: исходные варианты и варианты с внесённой мутацией PIK3CA H1047R. Затем они сравнили их по активности генов и регуляторных участков ДНК (RNA-seq и ATAC-seq), по тому, какие сигнальные молекулы клетки выделяют во внешнюю среду, по метаболическим параметрам и по чувствительности к препаратам, направленным на PI3K, включая алпелисиб.

Исследователи показали, что появление мутации заметно меняло работу клеток в направлениях, связанных с иммунной сигнализацией. В экспериментах мутантные клетки активнее выделяли медиаторы, которые могут влиять на окружающую ткань и иммунные клетки, включая IL-6, CXCL8/IL-8 и MCP-1. Одновременно в таких клетках фиксировались изменения в «настройках» генов и регуляции — то есть перестройка была не точечной, а затрагивала целые группы путей, связанных с цитокиновыми и хемокиновыми сигналами.

Отдельный вывод касался терапии: ингибирование PI3K снижало размножение опухолевых клеток и в некоторых условиях уменьшало выделение этих медиаторов, но реакция на алпелисиб различалась даже между близкими по происхождению линиями. В одной из мутационных линий эффект был выраженным, а другая демонстрировала более устойчивый фенотип, связанный в том числе со сдвигами в энергетическом обмене клеток. Авторы также отмечают, что одной из причин такой устойчивости может быть «обходное» включение альтернативных сигнальных путей, в том числе MAPK/ERK.

Таким образом, работа даёт сразу два полезных перспективных направления для практики. Во-первых, она поддерживает идею, что гемангиосаркома у собак — не «одна болезнь», а набор вариантов, которые могут по-разному отвечать на таргетные препараты, даже если предположительно в ее основе лежит одинаковая ключевая мутация. Это значит, что одной таблетки «от гемангиосаркомы» в реальности может не быть — скорее будут нужны комбинации и более точный подбор схемы. Во-вторых, исследователи показывают, что мутация влияет не только на рост опухоли, но и на то, какие сигналы опухоль отправляет в окружающую среду. А это открывает путь к стратегиям, где таргетную терапию потенциально можно сочетать с подходами, которые «перенастраивают» опухолевое микроокружение и иммунный ответ — с целью уменьшения шанса ухода опухоли от лечения.

Источник: pmc.ncbi.nlm.nih.gov