Эффективность антимикробной и нутрицевтической терапии при острой диарее у собак: систематический обзор и метаанализ для рекомендаций Европейской сети по оптимизации антимикробной терапии (ENOVAT)

Стратегия поиска и критерии включения

Были проанализированы базы данных, обеспечивающие максимальное покрытие ветеринарных журналов [10], включая Cambridge Agricultural and Biological Abstracts (CAB Abstracts) с 1946 года, Web of Science Core Collection с 1956 года и MEDLINE с 1950 года по 31 августа 2021 года, согласно опубликованной стратегии поиска в протоколе исследования. По рекомендации Shojania et al. [35] поиск был обновлён 15 ноября 2022 года. Языковых и географических ограничений не применяли. Результаты были экспортированы в EndNote (EndNote X9, Clarivate Analytics), дубликаты удалены. К включению допускали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) собак с острой диареей (<7 дней) независимо от этиологии и условий содержания, если они включали нужные исходы. Исследования, в которых в одной лечебной группе или в группе сравнения использовались множественные вмешательства, исключали. Для PICO 3 включали исследования с другими компараторами, если имелась информация о длительности лечения. Для получения неопубликованных данных были направлены запросы производителям амоксициллина-клавулановой кислоты и метронидазола. Также были просмотрены списки литературы включённых исследований и нарративных обзоров по CAD.

Отбор исследований и сбор данных

Три рецензента (CP, KS, MW) независимо просматривали заголовки и аннотации в онлайн-инструменте для систематических обзоров [30; 26], а также оценивали полные тексты на соответствие вышеуказанным критериям включения. Информация о стране, годе, типе публикации, дизайне исследования, популяции и исходных характеристиках, вмешательстве (вещество, доза, кратность) и компараторе, методике оценки, а также критериях исключения и включения извлекалась теми же рецензентами независимо в инструмент управления данными (Excel, Microsoft). Данные об исходах — продолжительности диареи, смертности, прогрессировании заболевания, длительности госпитализации и нежелательных эффектах (клинических и неклинических) — также извлекались из всех исследований. При отсутствии данных авторов исследований запрашивали по электронной почте. Разногласия между рецензентами устраняли путём обсуждения. Руководители группы разработки (LRJ и DS) и представитель методологической рабочей группы (MB) были доступны для консультаций и обсуждения на протяжении всего процесса.

Синтез данных

Для оценки суммарной величины эффекта между исследованиями был выполнен прямой парный метаанализ. Для построения метаанализов, визуализированных в виде лесных диаграмм, использовали программу RevMan 5.3 (The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration). Для непрерывных исходов исследования объединяли с использованием разности средних (MD) с 95% доверительным интервалом (ДИ) и модели случайных эффектов. Дихотомические исходы анализировали с использованием отношения шансов Пето с 95% ДИ и модели фиксированных эффектов из-за малого числа событий. Эти статистические подходы позволяли количественно оценить различия между измеряемыми параметрами в группах вмешательства и плацебо и определить их значимость. Статистическую гетерогенность между включёнными исследованиями оценивали с помощью статистики I² и визуального осмотра для выявления выбросов [12]. Значения I², превышающие 60%, указывали на выраженную гетерогенность и дополнительно анализировались [14]. Лесные диаграммы использовали для наглядного представления результатов отдельных исследований вместе с общим объединённым эффектом. Надёжность результатов оценивали путём исключения выбивающихся исследований из каждой лесной диаграммы в анализе чувствительности. Для данных, которые не удалось объединить, приводили описательный анализ.

Если прямые данные нельзя было синтезировать, применяли сетевой метаанализ (NMA). Для методов лечения, которые не сравнивались напрямую в доступных РКИ, сетевой метаанализ позволял получить косвенные оценки с использованием общего компаратора, а также объединять прямые и косвенные данные по всем доступным сравнениям лечения. Для выполнения сетевого метаанализа со случайными эффектами в частотном подходе использовали пакет netmeta в R. Несогласованность (то есть расхождение между прямыми и косвенными данными) оценивали с помощью подхода, специфичного для петель, и метода разбиения узлов.

Оценка качества доказательств

Для оценки качества доказательств использовали методологию Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) [13]. В дальнейшем качество доказательств будет обозначаться термином «уверенность в доказательствах» в соответствии с терминологией GRADE [13]. Файлы RevMan экспортировали в программу GRADEpro [9] для создания таблиц суммарных результатов, включавших ожидаемые абсолютные эффекты для дихотомических исходов. Интерпретация уровней уверенности и описание доменов, использованных для оценки доказательств, приведены в таблице 2. Домены GRADE оценивали KS, MW и LRJ для всех отдельных подгрупп (P1–P6) и исходов. Для оценки доменов неточности и несогласованности применяли контекстуализированный подход [33; 12]. Для всех исходов использовали абсолютные эффекты для оценки неточности. Для непрерывных исходов применяли MD, а для дихотомических исходов рассчитывали разность рисков (RD), применяя относительные эффекты к показателю исходного риска. В качестве исходного риска использовали медиану по всем исследованиям, в которых участники получали компаратор, причём каждое исследование учитывали с одинаковым весом. В случаях, таких как смертность, когда число событий было слишком малым (широкий доверительный интервал вокруг относительного эффекта), рассчитывали 95% ДИ для абсолютной RD на основе общего числа собак и событий по данному исходу. Оценку считали точной, если 95% ДИ не пересекал ни один из порогов. Напротив, оценку считали неточной, если 95% ДИ пересекал один или несколько порогов, поскольку это могло повлиять на принятие решения при истинном эффекте в одной или другой части интервала. Степень неточности определяли по числу порогов, пересекаемых 95% ДИ.

Для оценки риска систематической ошибки использовали инструмент Cochrane risk-of-bias tool for randomised trials (RoB 2.0) (CP, KS, MW, MB). Один автор (MW) не участвовал в оценке риска систематической ошибки для исследований, которые он написал или соавтором которых был [44; 40]. Одно исследование на немецком языке [18] оценивали только носители немецкого языка (MW, SU).

Таблица 2. Определения достоверности и краткие описания пяти доменов, используемых для оценки доказательств согласно подходу GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)

ДИ — доверительные интервалы.
^a Цитируется по [13].
^b Адаптировано из [13].
^c Адаптировано из [33].

Результаты

PICO 1. У собак с острой диареей оказывает ли антимикробное лечение эффект по сравнению с отсутствием антимикробного лечения?

Включённые исследования

Поиск после удаления дубликатов дал 1068 публикаций, из которых шесть РКИ отвечали на поставленный вопрос (илл. 2). Пять исследований [40; 34; 43; 20; 32] были опубликованы в рецензируемых журналах, и одно исследование входило в состав докторской диссертации [18]. Шесть исследований включали в общей сложности 232 принадлежащие владельцам собаки, и в каждом из исследований между группами вмешательства и компаратора не было исходных различий по возрасту, породе, полу и тяжести заболевания. Одно исследование включало только собак подгруппы P1 [43], одно — собак подгрупп P1 и P2 [32], а два — собак подгрупп P1 и P3 [34; 20]. Собаки подгруппы P3 лечились амбулаторно и не оставались в стационаре на ночь, но в течение нескольких часов получали внутривенные или подкожные инфузии. Два исследования включали собак подгруппы P4, госпитализированных в университетской клинике [18; 40]. РКИ для собак подгрупп P5 или P6 не были найдены. Более подробные характеристики исследований представлены в таблице 3.

Эффект антимикробного лечения по сравнению с отсутствием антимикробного лечения

Продолжительность диареи была зарегистрирована во всех шести исследованиях (n = 232 собак) и включена в парный метаанализ как непрерывный исход (илл. 2). Объединённая MD для всех подгрупп (−0,28 дня; 95% ДИ −0,77; 0,21; I² = 55%) была немного в пользу вмешательства (антимикробного лечения), но этот эффект был клинически незначимым по заранее установленному определению панели и конечных пользователей. В подгруппах госпитализированных (P4; MD −0,38 дня; 95% ДИ −0,81; 0,04; I² = 0) и негоспитализированных (P1–P3; MD −0,07 дня; 95% ДИ −1,19; 1,05; I² = 72%) собак не было клинически значимой разницы между группами (илл. 2). Гетерогенность в группе негоспитализированных собак (I² = 72%) уменьшалась при исключении Rudinsky et al. [32], где использовалось более консервативное определение времени до ремиссии (I² = 40%); однако точечная оценка оставалась практически той же. Следовательно, результаты, вероятно, не были искажены гетерогенностью.

Напротив, объединённая длительность госпитализации (MD 0,37 дня; 95% ДИ 0,04; 0,69; I² = 0) была в пользу плацебо (илл. 3), но эффект также был незначительным. Смертность наблюдалась только в госпитализированной популяции [18; 40].

Парный метаанализ (илл. 4) был в пользу группы плацебо (OR 1,43; 95% ДИ 0,24; 8,54; I² = 0). Ожидаемые абсолютные эффекты показали увеличение риска смертности у собак, получавших антимикробные препараты, на 8 случаев на 1000 собак (95% ДИ от 29 меньше до 47 больше). Прогрессирование заболевания было описано только в одном исследовании [40]. Оно наблюдалось у двух собак из группы плацебо, исключённых до измерения исходов в исходном исследовании. У одной собаки в первые дни госпитализации состояние улучшилось, но к четвёртому дню клинические признаки ухудшились; у другой развилась лейкопения (неопубликованные данные, предоставленные автором).

Данные по этим двум собакам были включены в анализ (илл. 5) с целью выполнения анализа по принципу intention-to-treat; RD составила 0,13 (95% ДИ 0,01; 2,14). Ожидаемые абсолютные эффекты показали снижение риска прогрессирования заболевания у собак, получавших антимикробные препараты, на 20 случаев на 1000 собак (95% ДИ от 70 меньше до 30 больше). В исследованиях не сообщалось о нежелательных эффектах. Антимикробное лечение не оказывало клинически значимого эффекта по сравнению с отсутствием лечения ни по одному из исходов.

Уверенность в доказательствах

Риск систематической ошибки был низким в большинстве из шести исследований, за исключением домена сокрытия распределения, который был адекватно описан только в одном исследовании [18]. После обращения к авторам за дополнительной информацией выяснилось, что в двух исследованиях сокрытие распределения не проводилось, что привело к высокому риску систематической ошибки [40; 43], а от авторов трёх остальных исследований ответа получено не было. Общий риск смещения отбора не снижали, поскольку во всех исследованиях между группами не было исходных различий, а рандомизация была адекватной. Исходы оценивались владельцами собак, ослеплёнными к распределению по группам, а у госпитализированных собак — также ветеринарными врачами, с использованием заранее определённых систем балльной оценки, ни одна из которых не была валидирована для собак (таблица 3). Группа обзора не сочла различия в системах оценки клинически существенными, поэтому доказательства не были понижены. Для оценки неточности использовали абсолютные эффекты. Общая уверенность в доказательствах была высокой в подгруппах P1–P4 и низкой в P5–P6 (таблица 4). Анализ чувствительности с использованием альтернативных статистических моделей и мер эффекта (случайные против фиксированных; Mantel–Haenszel против Peto), а также исключение исследований с большим весом не изменили результаты.

PICO 2. У собак с острой диареей имеет ли лечение метронидазолом преимущество по сравнению с лечением бета-лактамами?

Поиск (илл. 6) не выявил исследований, сравнивающих эффективность различных антимикробных препаратов. Поэтому шесть испытаний, отобранных для PICO 1, были включены в сетевой метаанализ для косвенного сравнения метронидазола и бета-лактамов.

Сетевой граф представлен на илл. 7. Бета-лактамы (амоксициллин-клавулановая кислота) были несколько эффективнее (MD −0,29 дня; 95% ДИ −2,24; 1,65) в сокращении длительности диареи по сравнению с метронидазолом, но это не имело клинической значимости (таблица 5). Уверенность в доказательствах была очень низкой во всех подгруппах P1–P6 (таблица 4). На основании включённых исследований метронидазол не имеет преимущества по сравнению с бета-лактамами.

PICO 3. У собак с острой диареей имеет ли более длительное лечение антимикробными препаратами (≥7 дней) преимущество по сравнению с коротким курсом лечения (<7 дней)?

Систематический поиск (илл. 2) не выявил исследований, сравнивающих эффект короткого и длительного курса антимикробной терапии. Однако было восемь исследований, в которых были указаны длительность антимикробного лечения и исход, и эти данные были обобщены в нарративной форме (таблица 6). Собак лечили 7 дней (n = 75), 10 дней (n = 20), 7–10 дней (n = 20) или 6 дней (n = 15). У большинства собак диарея прекращалась до завершения антимикробного лечения, и её длительность не превышала 7 дней (по среднему или медиане), за исключением одного исследования (32). В большинстве исследований разрешение диареи происходило через 2–5 дней, что сопоставимо с длительностью у собак, не получавших антимикробные препараты (PICO 1).

PICO 4–6. У собак с острой диареей сокращает ли лечение пробиотиками (PICO 4), синбиотиками (PICO 5) или пребиотиками (PICO 6) по сравнению с отсутствием лечения продолжительность диареи?

PICO 4–6. У собак с острой диареей сокращает ли лечение пробиотиками, синбиотиками или пребиотиками продолжительность диареи?

Включённые исследования

В систематическом поиске были выявлены четыре исследования, отвечающие PICO 4 (илл. 8), и по одному исследованию для каждого из PICO 5 и PICO 6. Все включённые исследования были проспективными, рандомизированными, контролируемыми и включали в общей сложности 293 принадлежащие владельцам собаки (группа вмешательства — 144; группа сравнения — 149), обратившиеся в ветеринарные клиники и стационары по поводу идиопатической острой диареи. В контрольной группе во всех испытаниях назначали плацебо, неотличимое от вмешательства. Между группами вмешательства и сравнения ни в одном исследовании не было исходных различий. Три исследования включали только собак подгруппы P1 [n = 189; 15; 8; 25], одно — собак подгрупп P1 и P2 [n = 40; 32], и одно — собак подгрупп P1 (n = 15) и P3 [n = 25; 34]. Собаки подгруппы P3 лечились амбулаторно и не госпитализировались на ночь, но в течение нескольких часов получали внутривенные или подкожные инфузии. Одно исследование включало собак подгруппы P4 (n = 25), все из которых были госпитализированы [46]. Все пробиотические препараты содержали виды Lactobacillus, но большинство составов включало и дополнительные бактериальные виды (таблица 7).

Эффект лечения пробиотиками/синбиотиками/пребиотиками по сравнению с отсутствием лечения

Продолжительность диареи была основным исходом для всех PICO, и её оценивали владельцы собак с использованием заранее определённых, но невалидированных систем балльной оценки. Однако Herstad et al. [15] не приводили шкалу, а указывали только наличие или отсутствие диареи (таблица 7). Gomez-Gallego et al. [8] описали средний балл кала через 7 и 28 дней, но авторы предоставили дополнительные данные, позволившие рассчитать среднюю продолжительность диареи. Четыре исследования по пробиотикам были включены в парный метаанализ (илл. 9), который показал клинически незначимый эффект в пользу вмешательства (MD −0,68 дня; 95% ДИ −1,28; −0,09; I² = 0). Единственное исследование по синбиотикам также показало клинически незначимый эффект в пользу вмешательства (MD −0,62 дня; 95% ДИ −1,07; −0,17). Исследование по пребиотикам показало малый клинический эффект в пользу вмешательства (MD −1,2 дня; 95% ДИ −3,77; 1,37). В исследованиях не сообщалось о смертности или нежелательных эффектах. Прогрессирование заболевания (дополнительное медицинское вмешательство из-за отсутствия улучшения или ухудшения) встречалось чаще в группе плацебо по сравнению с группой синбиотика (P = 0,04), относительный риск составил 0,88 (95% ДИ 0,77; 0,99) по данным Nixon et al. [25]. Длительность госпитализации не была указана в популяции госпитализированных собак [46], но общего эффекта между вмешательством и компаратором не выявили.

Уверенность в доказательствах

Риск систематической ошибки в целом был низким. Единственным доменом с неопределённым или высоким риском была сокрытие распределения, и по тем же основаниям, что и для PICO 1, снижение оценки не проводили. Общая уверенность в доказательствах была умеренной для PICO 4 и PICO 5 и очень низкой для PICO 6 (таблица 4).

Обсуждение

Имеются доказательства высокой степени уверенности того, что антимикробное лечение не сокращает длительность диареи при лёгком и умеренном течении заболевания независимо от класса антимикробного препарата и длительности терапии. Антимикробное лечение также не влияло на другие исходы, включая смертность, длительность госпитализации и прогрессирование заболевания. Для собак с тяжёлым течением заболевания доказательств не было, что снижает уверенность в интерпретации результатов для этой популяции. Отсутствие представителей собак с тяжёлым течением в включённых РКИ не является неожиданным ограничением, поскольку отказ от антимикробной терапии животным с потенциальным сепсисом может рассматриваться как клинически и этически неприемлемый. Клинических нежелательных эффектов антимикробных препаратов ни в одном исследовании не выявлено; однако в других контролируемых исследованиях на здоровых собаках сообщалось о связанных с антимикробной терапией желудочно-кишечных признаках (метронидазол и энрофлоксацин) [45; 29]. Эти результаты не могут быть напрямую обобщены на целевую популяцию настоящей работы. Цитируемая популяция исследования имела диарею до начала антимикробной терапии, что могло повлиять на интерпретацию нежелательных эффектов, поскольку желудочно-кишечные признаки могли быть либо проявлением основного заболевания, либо реакцией на лечение. Тем не менее отсутствие сообщений о клинически значимых нежелательных эффектах в РКИ не поддерживает рутинное применение антимикробных препаратов при неосложнённой острой диарее у собак.

Результаты PICO 2 показывают отсутствие преимущества метронидазола по сравнению с бета-лактамами. Это особенно важно, поскольку метронидазол долгое время широко использовался при диарее у собак, хотя доказательств его превосходства не было. В условиях антимикробного стюардшипа предпочтение препаратов более узкого спектра и отказ от неоправданного назначения метронидазола представляются обоснованными. Однако и для бета-лактамов не было получено доказательств клинической пользы по сравнению с отсутствием антимикробной терапии в лёгких и умеренных случаях.

Данные по PICO 3 указывают, что более длительный курс антимикробной терапии не даёт очевидных преимуществ, поскольку у большинства собак диарея разрешалась до завершения курса. Это дополнительно ставит под сомнение рутинное назначение длительных антимикробных схем при CAD.

Для нутрицевтиков были получены более неоднородные данные. Пробиотики и синбиотики давали небольшой, но клинически незначимый выигрыш по длительности диареи. Важно, что эти различия были малы по абсолютной величине и не обязательно имеют практическую значимость для конечного пользователя. Для пребиотиков данные были единичными и с низкой точностью, поэтому выводы о них менее надёжны. Снижение вероятности прогрессирования заболевания в одном исследовании синбиотика требует осторожной интерпретации, поскольку это был вторичный исход и он не подтверждается другими работами.

Сильной стороной данного обзора является предварительное определение клинически значимых порогов, использование GRADE и вовлечение практикующих ветеринарных врачей и владельцев собак в оценку значимости исходов. Это позволило интерпретировать статистические различия с точки зрения реальной клинической пользы. К ограничениям следует отнести малое число исследований, особенно для тяжёлых случаев, различия в шкалах оценки исходов, а также неполную отчётность по некоторым доменам риска систематической ошибки.

В целом полученные данные поддерживают отказ от рутинного применения системных антимикробных препаратов при лёгкой и умеренной острой диарее у собак без признаков сепсиса. Нутрицевтики могут рассматриваться как возможная дополнительная опция, но имеющиеся эффекты невелики и не всегда клинически значимы. Для тяжёлых случаев требуются дополнительные исследования.

Заключение

У собак с лёгкой и умеренной острой диареей системные антимикробные препараты не сокращают длительность диареи и не улучшают другие клинически значимые исходы. Метронидазол не имеет преимущества по сравнению с бета-лактамами, а более длительный курс антимикробной терапии не даёт дополнительной пользы. Нутрицевтики, включая пробиотики и синбиотики, могут давать лишь небольшое сокращение длительности диареи, но этот эффект, как правило, клинически незначим. Для пребиотиков доказательная база крайне ограничена. Для собак с тяжёлым течением острой диареи данных недостаточно, поэтому выводы для этой группы остаются неопределёнными.

Полученные результаты поддерживают более рациональное использование антимикробных препаратов и соответствуют принципам антимикробного стюардшипа. При неосложнённой острой диарее у собак рутинное назначение антимикробных препаратов не обосновано. В клинической практике приоритет следует отдавать поддерживающей терапии и тщательной оценке тяжести состояния животного.

Источник: The Veterinary Journal 303 (2024) 106054. © The Author(s). Published by Elsevier Ltd. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

СВМ 4/2026