Эффективность антимикробной и нутрицевтической терапии при острой диарее у собак: систематический обзор и метаанализ для рекомендаций Европейской сети по оптимизации антимикробной терапии (ENOVAT)

Аннотация

Системные антимикробные препараты часто назначают собакам с острой диареей, тогда как нутрицевтики (пребиотики, пробиотики и синбиотики) нередко применяют в качестве альтернативного лечения. Целью этого систематического обзора и метаанализа была оценка эффективности антимикробных препаратов и нутрицевтических средств при лечении острой диареи у собак (ОДС). Результаты этого исследования будут использованы для разработки научно обоснованных рекомендаций по лечению (доказательный подход). PICO-вопросы (population, intervention, comparator, outcome — популяция, вмешательство, контрольный метод и результат) были сформированы мультидисциплинарной группой экспертов с учётом мнения заинтересованных сторон (практикующих ветеринарных врачей и владельцев собак). Для оценки достоверности доказательств использовали методологию Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). В результате систематического поиска было найдено шесть рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по лечению антимикробными препаратами и шесть РКИ по лечению нутрицевтиками, соответствующих критериям отбора. В зависимости от наличия системных признаков и реакции на инфузионную терапию были выделены три степени тяжести заболевания (лёгкая, средняя и тяжёлая). Оценивались такие показатели, как продолжительность диареи, продолжительность госпитализации, прогрессирование заболевания, смертность и побочные эффекты. Доказательства высокой степени достоверности показали, что антимикробная терапия не оказывала клинически значимого влияния на исход у собак с лёгкой или средней степенью тяжести. Доказательства низкой степени достоверности получены для собак с тяжёлым течением заболевания. Нутрицевтические препараты не показали клинически значимого эффекта в сокращении продолжительности диареи (согласно доказательствам от очень низкой до средней степени достоверности). Ни в одном из исследований не сообщалось о побочных эффектах.

Ключевые слова: амоксициллин с клавулановой кислотой; рациональная терапия антимикробными препаратами; доказательная медицина; метронидазол; пробиотики

Введение

Острая диарея часто встречается в общей популяции собак и является одним из наиболее частых клинических признаков, служащих причиной для обращения в ветеринарную клинику [16; 31]. Острая диарея у собак (ОДС) обычно протекает в лёгкой форме и проходит самостоятельно, и в большинстве случаев лечение проводится амбулаторно [36]. Патофизиология этого состояния изучена недостаточно, а этиология, скорее всего, многофакторная. В одном исследовании было показано, что такие факторы образа жизни, как поедание неподходящей пищи, содержание в питомнике, смена рациона и домашнее приготовление пищи, повышают риск развития ОДС в большей степени, чем наличие конкретных энтеропатогенов [37].

Острая диарея — одна из наиболее частых причин назначения системной (пероральной или инъекционной) антимикробной терапии у собак [5; 22], особенно диарея геморрагическая [36; 21]. Однако во многих руководствах по антимикробной терапии и в ряде публикаций рекомендуется не использовать антимикробные препараты у собак с геморрагической или негеморрагической диареей при отсутствии признаков сепсиса [23; 1; 39]. При острой диарее собакам также рекомендуют назначать нутрицевтики для желудочно-кишечного трата, такие как пробиотики, пребиотики и синбиотики [36].

Основной целью этого систематического обзора и метаанализа была оценка эффективности антимикробных препаратов и нутрицевтических средств при лечении ОДС. Результаты будут использованы в рекомендациях по антимикробной терапии ОДС, разрабатываемых European Network for Optimization of Antimicrobial Therapy (ENOVAT) и рабочей группы European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Study Group for Veterinary Microbiology (ESGVM). Инициатива «Руководящие принципы ENOVAT» призывает директивные органы использовать результаты этого исследования при разработке региональных или национальных рекомендаций по антимикробному лечению ОДС.

Материалы и методы

Протокол данного систематического обзора и метаанализа был зарегистрирован на сайте syreaf.org [38] и соответствовал требованиям, предъявляемым к протоколам систематических обзоров и метаанализа — Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis Protocols (PRISMA-P) [27]. Отклонений от протокола не было.

Формулировка вопроса о популяции, вмешательстве, контрольном методе и показателях (PICO) и важность показателей

В состав экспертной группы вошли 18 специалистов, из которых 12 представляли ветеринарные клинические направления: гастроэнтерологию, внутренние болезни, инфекционные болезни, общую практику и/или нутрициологию (LRJ, KS, MW, SU, CRB, SW, CP, FA, TB, KA, CA, EL). Остальные члены представляли ветеринарную микробиологию (LG), ветеринарную фармакологию (AF), ветеринарную эпидемиологию (MB, DS), методологию разработки руководств по охране здоровья человека (FF) и ветеринарной санитарии (UW). Работу возглавлял наблюдательный комитет (LRJ, DS), а в составе группы была сформирована методологическая рабочая подгруппа (KS, MW, CP, MB). PICO-вопросы и клинические подгруппы (илл. 1) были подготовлены наблюдательным комитетом и методологической рабочей группой и разосланы остальным членам комиссии в виде электронной анкеты Delphi, которая дорабатывалась до достижения согласия. Приемлемость определений и важность результатов для конечных пользователей рекомендаций оценивали с помощью структурированных интервью с 41 практикующим ветеринарным врачом общей практики и 33 владельцами собак (имеющих опыт лечения острой диареи у собственной собаки) из Европы и Израиля.

Клинические пороговые значения

При интерпретации результатов использовали контекстуальный подход, то есть достоверность оценки эффекта оценивалась в сравнении с клиническими пороговыми значениями, а не с доверительным интервалом точечных оценок [17]. Клинические пороговые значения для непрерывных показателей определяли на основе результатов вышеупомянутого анкетирования и структурированных интервью. Малые и большие пороговые значения для дихотомических показателей устанавливали путём опроса 12 членов экспертной комиссии и 35 ветеринарных врачей и вычисления 25-го процентиля. При определении пороговых значений эффективности лечения использовали консервативный подход для повышения приемлемости результатов. Средние пороговые значения были рассчитаны как среднее между малыми и большими значениями. Клинические пороговые значения приведены в таблице 1.

Таблица 1. Пороговые значения для принятия решения по каждому критически важному результату. Продолжительность диареи и длительность госпитализации выражены в днях. Все остальные результаты представлены как число случаев на 100 собак.

P1 — подгруппа собак с лёгкой формой заболевания и острой негеморрагической диареей; P2 — подгруппа собак с лёгкой формой и гематохезией; P3 — подгруппа собак с формой средней тяжести и острой негеморрагической диареей; P4 — подгруппа собак с формой средней тяжести и острой геморрагической диареей; P5 — подгруппа собак с тяжёлой формой заболевания и острой негеморрагической диареей; P6 — подгруппа собак с тяжёлой формой заболевания и острой геморрагической диареей

PICO и подгруппы

Рабочая группа сформулировала шесть вопросов по принципу PICO: три по применению антимикробных препаратов и три по применению нутрицевтиков.

PICO 1. Оказывает ли антимикробная терапия эффект при лечении собак с острой диареей по сравнению с отсутствием антимикробного лечения?

PICO 2. Обладает ли метронидазол более выраженным терапевтическим эффектом при лечении собак с острой диареей по сравнению с бета-лактамными антибиотиками?

PICO 3. У собак с острой диареей более длительный (≥7 дней) курс противомикробной терапии даёт лучшие результаты по сравнению с коротким курсом (≤7 дней)?

PICO 4–6. Сокращает ли продолжительность диареи у собак с ОДС лечение пробиотиками (PICO 4), синбиотиками (PICO 5) или пребиотиками (PICO 6) по сравнению с отсутствием лечения?

Поголовье собак с острой диареей разделили на шесть подгрупп (P1–P6) в зависимости от тяжести системной реакции на заболевание, ответа на инфузионную терапию, а также от того, была ли диарея геморрагической или нет (илл. 1). В дальнейшем подгруппы будут обозначаться как P1–P6. Оцениваемыми показателями были продолжительность диареи, прогрессирование заболевания, количество дней госпитализации, смертность и побочные эффекты лечения. Приоритетность показателей различалась в зависимости от клинической подгруппы в соответствии с опубликованным протоколом исследования.

Стратегия поиска и критерии включения

Был проведён поиск в базах данных, которые максимально полно охватывают ветеринарную литературу [10], в том числе в Кембриджском реферативном журнале по сельскому хозяйству и биологии (Cambridge Agricultural and Biological Abstracts, CAB Abstracts) с 1946 года, в базе данных Web of Science Core Collection с 1956 года и в MEDLINE с 1950 года по 31 августа 2021 года, в соответствии с опубликованной стратегией поиска, описанной в протоколе исследования. По рекомендации Shojania et al. [35] поиск был обновлён 15 ноября 2022 года. Языковых и географических ограничений не применяли. Результаты были экспортированы в EndNote (EndNote X9, Clarivate Analytics), дубликаты удалены. Для включения в обзор были отобраны рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) с участием собак с острой диареей (<7 дней) независимо от этиологии и условий, в которых были зафиксированы нужные показатели. Исследования, в которых применялось лечение животных с использованием нескольких вмешательств в рамках одного терапевтического подхода или в сравнении с другими подходами, были исключены. Для PICO 3 включали исследования с другими подходами к сравнению, если имелась информация о продолжительности лечения. Для получения неопубликованных данных были направлены запросы производителям амоксициллина с клавулановой кислотой и метронидазола.

Отбор исследований и сбор данных

Три рецензента (CP, KS, MW) независимо проверили заголовки и аннотации в онлайн-инструменте для проведения систематических обзоров [30; 26], а также оценивали полные тексты на соответствие вышеуказанным критериям отбора. Информация о стране, годе, типе публикации, дизайне исследования, популяции и исходных характеристиках, лечении (вещество, доза, кратность) и сравнении, методике оценки, а также критериях исключения и включения была независимо извлечена теми же рецензентами в инструмент управления данными (Excel, Microsoft). Из всех исследований также были извлечены данные о продолжительности диареи, смертности, прогрессировании заболевания, продолжительности госпитализации и побочных эффектах (клинических и неклинических). В случае отсутствия данных с авторами исследований связывались по электронной почте. Разногласия между рецензентами устраняли путём обсуждения. Наблюдательный комитет (LRJ и DS) и представитель методологической рабочей группы (MB) были доступны для консультаций и обсуждения на протяжении всего процесса.

Синтез данных

Для оценки суммарной величины эффекта в разных исследованиях был выполнен прямой попарный метаанализ. Для создания метаанализов, визуализированных в виде столбчатых диаграмм, использовали программу RevMan 5.3 (The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration). Для непрерывных показателей исследования объединяли с использованием разности средних (Mean Difference, MD) с 95% доверительным интервалом (ДИ) и модели случайных эффектов. Дихотомические показатели анализировали с использованием отношения шансов Пето с 95% ДИ и модели фиксированных эффектов из-за малого числа событий. Эти статистические подходы позволяли количественно оценить различия между измеряемыми параметрами в группах вмешательства и плацебо и оценить их значимость. Статистическую гетерогенность между включёнными исследованиями оценивали с помощью статистики I² и визуального осмотра для выявления выбросов [12]. Значения I², превышающие 60%, указывали на выраженную гетерогенность и дополнительно анализировались [14]. Для наглядного представления результатов отдельных исследований наряду с общей сводной оценкой использовались столбчатые диаграммы. Надёжность результатов оценивали путём исключения из каждой столбчатой диаграммы исследований с аномальными показателями в рамках анализа чувствительности. Для данных, которые не удалось объединить, был проведён описательный анализ.

Там, где не удалось обобщить прямые доказательства, был применён подход сетевого метаанализа (СМА). Для методов лечения, которые не сравнивались напрямую в доступных РКИ, сетевой метаанализ позволял получить косвенные оценки с использованием общего компаратора, а также объединить прямые и косвенные данные по всем доступным сравнениям методов лечения. Для проведения СМА со случайными эффектами с применением частотного подхода был использовали пакет netmeta в R. Несогласованность (то есть расхождение между прямыми и косвенными данными) оценивали с помощью подхода, учитывающего особенности петель, и метода разбиения узлов.

Оценка качества доказательств

Для оценки качества доказательств использовали методологию Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) [13]. В дальнейшем качество доказательств будет обозначаться термином «достоверность доказательств» в соответствии с терминологией GRADE [13]. Файлы RevMan экспортировали в программу GRADEpro [9] для создания сводных таблиц результатов, включающих ожидаемые абсолютные эффекты для дихотомических исходов. Интерпретация оценок достоверности и описание доменов, использованных для оценки доказательств, приведены в таблице 2. Домены GRADE оценивали KS, MW и LRJ для всех отдельных подгрупп (P1–P6) и показателей. Для оценки доменов неточности и несогласованности применяли контекстуальный подход [33; 12]. Для оценки неточности использовали абсолютные эффекты для всех показателей. Для непрерывных показателей применяли MD, а для дихотомических исходов рассчитывали разность рисков (RD), рассчитанную путём применения относительных эффектов к показателю исходного риска. В качестве исходного риска использовали медиану по всем исследованиям, в которых участники получали препарат сравнения, при этом каждое исследование учитывали с одинаковым весом. В случаях, таких как смертность, когда число событий было слишком малым (широкий доверительный интервал вокруг относительного эффекта), рассчитывали 95% ДИ для абсолютной RD на основе общего числа собак и событий по данному параметру. Оценку считали точной, если 95% ДИ не пересекал ни одно из пороговых значений. В противном случае оценка эффекта считалась неточной, поскольку принятие решений могло быть затруднено, если истинный эффект находился в пределах 95% доверительного интервала. Степень неточности определялась в зависимости от того, сколько пороговых значений пересекает 95% ДИ.

Таблица 2. Определения степени достоверности и краткие описания пяти доменов, используемых для оценки доказательств с помощью подхода Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)

^a Цит. по [13]
^b Адаптировано по [13]
^c Адаптировано по [33]

Для оценки риска систематической ошибки использовали инструмент Cochrane risk-of-bias tool for randomised trials (RoB 2.0) (CP, KS, MW, MB). Один автор (MW) воздержался от оценки риска систематической ошибки в исследованиях, автором или соавтором которых он является [44; 40]. Одно исследование, написанное на немецком языке [18], оценивали только носители немецкого языка (MW, SU).

Источник: The Veterinary Journal 303 (2024) 106054. © The Author(s). Published by Elsevier Ltd. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

СВМ 3/2026