Изменения уровня магния в сыворотке крови при ХБП у кошек

Магний играет важную роль в основных физиологических функциях, поскольку он участвует в регуляции ионных каналов, выступает в качестве кофактора в ферментативных реакциях синтеза белка и тесно связан с минеральным и костным обменом. За последнее десятилетие исследования, посвящённые роли магния в развитии некоторых заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и хроническая болезнь почек (ХБП), привлекли внимание исследователей по всему миру к клинической значимости этого минерала в медицине человека. Почки являются основными регуляторами гомеостаза электролитов посредством канальцевой экскреции или реабсорбции. Среди нескольких потенциальных причин гипомагниемии ключевую роль в её развитии при ХБП может играть тубулярная дисфункция и интерстициальный фиброз, которые нарушают реабсорбцию магния в канальцах. Дефицит магния, в свою очередь, может способствовать прогрессированию ХБП. У людей почечная недостаточность считается основной причиной гипермагниемии, а нарушения содержания магния в сыворотке крови или моче при некоторых заболеваниях канальцев связаны с возникновением ХБП, нефрокальциноза и нефролитиаза; более того, недавние исследования показали, что гипомагниемия является фактором риска снижения функции почек и смерти. Кроме того, нарушения, связанные с магнием, также связаны с минеральными нарушениями и нарушениями костной ткани при ХБП, поскольку магний оказывает ингибирующее действие на уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) и тесно связан с метаболизмом кальция.

Вниманию читателей представлен обзор трёх исследований, посвящённых связи между уровнем магния сыворотки крови и ХБП кошек. В статье представлены конспекты публикаций, а по ссылкам можно ознакомиться с полным текстом.

Общий уровень магния в сыворотке крови у кошек с хроническим заболеванием почек с нефролитиазом

Целями данного исследования были: (1) оценка общей концентрации магния в сыворотке крови у кошек с ХБП и нефролитиазом; (2) изучение того, могут ли нарушения, связанные с магнием, быть связаны с другими нарушениями электролитного баланса, а также с прогнозом; и (3) оценка того, отличается ли общая концентрация магния в сыворотке крови у кошек с ХБП с нефролитиазом и без него.

Авторы отобрали 42 кошки с ХБП и нефролитиазом. Кошки были разделены на четыре группы в зависимости от стадии ХБП (1-я стадия, n = 7; 2-я стадия, n = 10; 3-я стадия, n = 15; 4-я стадия, n = 10). Образцы сыворотки крови 21 клинически здоровой кошки были взяты для определения нормального референсного интервала общей концентрации магния в сыворотке крови. Чтобы сравнить среднюю концентрацию общего магния в сыворотке крови у кошек с камнями в почках и без них, авторы также выбрали 14 контрольных кошек с ХБП без нефролитиаза, которые были сопоставимы по стадии (2-я стадия, n = 7; 3-я стадия, n = 7) и возрасту с 14 кошками с ХБП и нефролитиазом. Возраст кошек с ХБП без нефролитиаза составлял от 1,7 до 19 лет, а возраст кошек с ХБП и нефролитиазом — от 1,3 до 18,4 года. В данном исследовании оценивалась общая концентрация магния в сыворотке крови для оценки уровня магния у кошек с ХБП и нефролитиазом, независимо от уровня альбумина. Результаты показали, что у кошек с ХБП и нефролитиазом наблюдаются нарушения в содержании магния. Наблюдались как низкие, так и высокие концентрации общего магния в сыворотке крови, но гипермагниемия чаще встречалась у кошек с ХБП 4-й стадии. Независимо от стадии ХБП нарушения в содержании магния были связаны с повышенной смертностью.

Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями, в которых изучалась роль магния при нескольких заболеваниях, в том числе при ХБП. Интересно, что у одной из кошек с ХБП 4-й стадии и нефролитиазом была гипомагниемия. Низкая общая концентрация магния в сыворотке крови также наблюдалась у людей с поздней стадией ХБП и обычно была связана с недоеданием, хронической диареей, полиурией и сопутствующими нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия и гиперкальциемия.

Однако авторы не обнаружили корреляции между гипомагниемией и гипокалиемией. У нескольких кошек с ХБП 4-й стадии и нефролитиазом одновременно наблюдались нарушения уровня магния и калия. Магний регулирует клеточную проницаемость для калия. Таким образом, гипомагниемия может привести к оттоку калия из клетки, что вызывает потерю калия организмом с мочой. Для подтверждения взаимосвязи между нарушениями уровня калия и магния у кошек необходимы дальнейшие исследования с большим количеством участников.

Выводы авторов. У кошек с ХБП и нефролитиазом наблюдаются отклонения в уровне магния. Гипомагниемия и гипермагниемия связаны с повышенной смертностью, поэтому отклонения в уровне магния в сыворотке крови могут быть перспективными в качестве прогностических факторов у пациентов с ХБП.

Прогностическая значимость общего содержания магния в плазме крови у кошек с азотемическим хроническим заболеванием почек

Магний является важным минералом для многочисленных внутриклеточных процессов, а также ингибитором кальцификации сосудов и высвобождения провоспалительных цитокинов. Гипомагниемия является фактором риска смерти и, возможно, снижения функции почек у пациентов с ХБП. Кроме того, магний, по-видимому, снижает риски, связанные с гиперфосфатемией у пациентов с ХБП, поскольку высокий уровень фосфатов был связан с повышенным риском смерти и прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности только у пациентов с более низким уровнем общего магния в сыворотке. О роли магния в развитии ХБП-МКН у кошек известно немного. Исследование, проведённое среди кошек, показало, что у животных с ХБП в терминальной стадии уровень магния в плазме значительно повышен, в то время как низкий уровень магния в плазме наблюдался у 25% кошек с более ранними стадиями ХБП. Ни прогностическая значимость уровня магния, ни взаимосвязь между уровнем магния в плазме и FGF23 у кошек с ХБП не изучались.

Была отобрана группа из 120 внешне здоровых кошек в возрасте ≥9 лет с диагнозом «азотемическая ХБП», которых наблюдали в период с августа 1999 года по июль 2013 года для изучения клинического значения исходного уровня общего магния (tMg) в плазме крови при ХБП у кошек. Критериями диагностики азотемической ХБП были концентрация креатинина в плазме крови ≥2 мг/дЛ (177 мкмоль/л) в сочетании с удельным весом мочи (USG) <1,035 или концентрация креатинина в плазме крови ≥2 мг/дЛ (177 мкмоль/л) в двух измерениях подряд с интервалом 2–4 недели.

Данные, полученные при диагностике азотемической ХБП, были извлечены из электронных клинических записей и включали возраст, породу, пол, массу тела, оценку состояния тела (BCS; 9-балльная система), оценку мышечной массы (4-балльная система), систолическое артериальное давление (САД), общий анализ крови, обычные биохимические показатели плазмы (общий белок, альбумин, глобулин, креатинин, натрий, калий, хлорид, холестерин, фосфат и общий кальций), концентрацию ионизированного кальция, газы венозной крови и значения pH, кальцидиол, кальцитриол, FGF23 в плазме, концентрации паратгормона (ПТГ) и общего тироксина, УЗИ, результаты посева мочи и соотношение белка в моче к креатинину (СБК). Также была зафиксирована дата смерти и наличие прогрессирующей азотемии.

Илл. 1. Зависимость между уровнем магния и уровнем FGF23 в плазме крови у кошек с ХБП 2–4-й стадии по классификации IRIS (референсный интервал tMg, 1,73–2,57 мг/дл). У кошек с гипомагниемией концентрация FGF23 в плазме крови была значительно выше, чем у кошек с нормальным уровнем магния на каждой стадии. Ячейки представляют собой медианы с 25-м и 75-м процентилями, линии — диапазоны. Пунктирная линия обозначает верхнюю границу референсного интервала для FGF23 в плазме (700 пг/мл).
*, P < 0,05; ***, P < 0,001. Гипомагниемия была связана с более высокими концентрациями FGF23 в плазме и повышенным риском смерти. Измерение tMg в плазме дополняет прогностическую информацию у кошек с CKD, но являются ли эти наблюдения ассоциациями или причинно-следственными связями, требует дальнейшего изучения

Результаты исследования показывают обратную зависимость между концентрацией общего магния в плазме и концентрацией FGF23 в плазме у кошек с азотемическим заболеванием почек. Была выявлена значимая независимая связь между гипомагниемией и повышенным риском смерти (илл. 1). Не было обнаружено достаточных доказательств независимой связи между уровнем магния и риском прогрессирования заболевания почек. В ходе дополнительных анализов было установлено, что повышенный уровень общего магния в плазме снижает риск смерти, связанный с гиперфосфатемией. У кошек с гиперфосфатемией на стадии IRIS при диагностике ХБП (n = 88) был повышен риск смерти (ОР 1,44; 95% ДИ 1,03–2,01; P = 0,034) по сравнению с кошками с нормальным уровнем фосфатов (n = 76). Однако, принимая во внимание уровень tMg в плазме, значительно повышенный риск смерти наблюдался только у кошек с гиперфосфатемией, у которых уровень tMg в плазме был ниже медианы (гиперP–гипоMg = группа контроля; P = 0,025, нормоP–гиперMg: ОР 0,53; 95% ДИ, 0,.33–0,84; P = 0,008, нормоP–гипоMg: ОР 0,51; 95% ДИ, 0,31–0,83; P = 0,007, нормоP–гиперMg: ОР 0,60; 95% ДИ, 0,36–0,.99; P = 0,043). По сравнению с группой нормофосфатемии — гипермагниемия, в которой не было воздействия, в группе гиперфосфатемия — гипомагниемия наблюдалось отклонение от аддитивности с относительным избыточным риском 0,79 (95% ДИ, −0,05–1,65), что позволяет предположить наличие взаимодействия между низким содержанием магния и высоким содержанием фосфатов в отношении выживаемости, хотя 95% ДИ включал нулевое значение. А также была выявлена возможная связь между гипомагниемией и системной гипертензией. Гипомагниемия независимо ассоциировалась с системной гипертензией у кошек, и эта взаимосвязь хорошо известна в медицине человека. Повышенная концентрация альдостерона в плазме крови обычно наблюдается у азотемичных кошек с системной гипертензией и не зависит от лечения амлодипина безилатом. Возможно, что есть связь между гипомагниемией и гипертензией, поскольку альдостерон стимулирует выведение магния с мочой, а магний подавляет высвобождение альдостерона. Информация о концентрации альдостерона в плазме крови у кошек, участвовавших в нашем исследовании, отсутствует. В популяции кошек с ХБП, участвовавших в исследовании, была обнаружена обратная зависимость уровня сывороточного магния от FGF23, которая ранее была выявлена у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе. Механизмы, лежащие в основе взаимосвязи между магнием и FGF23, ещё предстоит выяснить, но можно предположить, что FGF23 влияет на усвоение магния почками, поскольку было показано, что он также регулирует реабсорбцию фосфатов, кальция и натрия в почечных канальцах. Альдостерон стимулирует экспрессию FGF23 (мРНК) остеобластами, поэтому повышение уровня альдостерона в плазме крови, вызванное гипомагниемией или являющееся её следствием, может способствовать повышению уровня FGF23 в крови.

Гипомагниемия при диагностике азотемического ХБП была независимым прогностическим фактором смерти у кошек. Ни в одном из предыдущих исследований выживаемости кошек с ХБП не оценивалось влияние уровня магния, но как гипомагниемия, так и гипермагниемия были связаны со снижением выживаемости кошек, госпитализированных в отделение интенсивной терапии.

Данное исследование показало, что низкий уровень общего магния в плазме крови связан с более высокой концентрацией FGF23 в плазме крови и снижением выживаемости у кошек с ХБП, что согласуется с результатами исследований, изучающих взаимосвязь общего магния с FGF23 и выживаемостью у людей с ХБП.

Добавка магния в рацион кошек с хронической болезнью почек: проспективное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование

Магний является мощным ингибитором кальцификации; гипомагниемия связана с кальцификацией сосудов и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений на моделях ХБП у грызунов и пациентов с ХБП у людей. Магний, по-видимому, участвует в регуляции кальция и фактора роста фибробластов-23 (FGF23). В перекрёстном исследовании с участием 255 пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, была выявлена обратная зависимость между концентрацией магния в сыворотке крови и FGF23. Аналогичная взаимосвязь между этими двумя показателями наблюдалась у кошек с азотемией при ХБП 5, а гипомагниемия была связана с повышенным риском смерти. Однако влияние добавок с магнием на заболевания почек, связанные с минерально-костными нарушениями (МКН) у кошек, никогда не оценивалось. Поскольку повышение общей концентрации кальция в плазме (tCa) и избыток FGF23 связаны с прогрессированием ХБП у кошек, авторы предположили, что добавление магния в рацион улучшит состояние кошек с ХБП, стабилизировав уровень FGF23 и кальция. Это проспективное рандомизированное контролируемое исследование было разработано, во-первых, для определения влияния пищевых добавок магния на общую концентрацию магния в плазме крови (tMg) у кошек с азотемической ХБП; и, во-вторых, для оценки изменений клинико-патологических переменных, связанных с ХБП-МКН, в зависимости от пищевых добавок магния.

Было проведено проспективное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами, целью которого была оценка влияния обогащённой магнием диеты с ограничением фосфатов, содержащей дополнительный оксид магния (MgO), на показатели ХБП-МКН при кормлении кошек с азотемическим ХБП в течение 12–16 недель. Подходящие для участия в исследовании кошки были случайным образом распределены либо в группу с обогащённым магнием кормом (с содержанием магния 0,62 г/ккал; 0,2% элементарного магния), либо в контрольную группу с обычным кормом (с содержанием магния 0,13–0,18 г/ккал; 0,07% элементарного магния). Первичный осмотр был назначен на базовую дату, и впоследствии кошек, участвовавших в исследовании, кормили назначенным им рационом, а повторный осмотр и взятие образцов крови и мочи проводились через 4–8 недель (при посещении 1) и 12–16 недель (при посещении 2).

В результате тщательного отбора 21 и 23 кошки были распределены в группу с рационом, обогащённым магнием, и в контрольную группу соответственно, и не было выявлено различий в исходных клинико-патологических показателях между двумя группами. Все участвовавшие в исследовании кошки до начала исследования потребляли ≥50% стандартного рациона для взрослых около 100 дней. Корреляционный анализ показал, что исходный уровень общего магния в плазме отрицательно коррелировал с FGF23 и положительно — с концентрацией креатинина в плазме. Значимых взаимосвязей между общим магнием, общим кальцием, ионизированным кальцием, SDMA, мочевиной, фосфатом или ПТГ обнаружено не было.

Обе исследуемые диеты хорошо переносились без существенных побочных эффектов. В общей сложности 3 кошки (из контрольной группы) были усыплены из-за заболеваний почек (n = 2) или печени (n = 1). У 2 кошек из контрольной группы развился сахарный диабет, а у одной кошки из группы с магнием при первом контрольном осмотре было обнаружено подозрение на новообразование в кишечнике. В течение испытательного периода у 6 кошек, 5 из которых получали добавки с магнием, развилась гипермагниемия. Ни у одной из кошек, у которых развилась гипермагниемия, не наблюдалось побочных эффектов, таких как диарея или кристаллурия. Однако во всех случаях тестируемый рацион был отменён, и кошек перевели на их первоначальный коммерческий корм. У 4 из 6 кошек через 49 дней после первого контрольного визита (все в группе с магнием) развилась гипермагниемия; уровень магния в плазме крови у этих кошек увеличился в среднем на 73% (в диапазоне 58–98%), в то время как уровень кальция в среднем снизился на 13% (в диапазоне 9–17%). После возвращения к исходному коммерческому рациону уровень кальция в среднем увеличился на 12,5% (в диапазоне 4–18%). У 7 кошек развилась периодическая диарея (у 2 в группе с магнием, у 5 в контрольной группе). У 4 кошек из контрольной группы в ходе исследования развилась гиперкальциемия, и их перевели на умеренно диетический корм с содержанием фосфора 1,5 г/ккал и соотношением Ca : P 1,3.

Данное исследование — это первое рандомизированное контролируемое клиническое испытание, в котором оценивается влияние краткосрочного приёма добавок с магнием на ХБП-МКН у кошек. Кормление кошек кормом с добавлением магния в течение 4 месяцев значительно повысило уровень магния в плазме (в большинстве случаев без гипермагниемии) и концентрацию бикарбоната в венозной крови. У кошек с ХБП, получавших обогащённый магнием корм, уровень FGF23 и ионизированного кальция в плазме крови со временем оставался более стабильным по сравнению с кошками с ХБП, получавшими контрольный корм, что указывает на потенциальную пользу пищевых добавок с магнием для контроля ХБП-МКН у кошек с низким или нормальным уровнем общего магния крови. Эти положительные эффекты пищевых добавок с магнием были клинически значимыми.

Усвоение магния в кишечнике положительно коррелирует с потреблением магния с пищей. У 4 кошек из контрольной группы развилась гиперкальциемия, тогда как ни у одной из групп, получавших магний, этого не произошло. У 4 кошек из группы, получавшей магний, при первом контрольном обследовании после 7 недель кормления исключительно кормом, обогащённым магнием, наблюдалась умеренная гипермагниемия. После перевода на исходный стандартизированный корм наблюдалось одновременное снижение уровня магния и повышение уровня кальция, что подтверждает способность магния снижать уровень кальция. У кошек с ХБП, получавших коммерчески доступный корм PRD в течение 4–8 недель, наблюдалось значительное снижение уровня FGF23 в плазме, концентрации фосфатов в плазме и концентрации ПТГ в плазме. Была обнаружена отрицательная корреляция между исходной концентрацией общего магния в плазме и концентрацией FGF23 у всех кошек, участвовавших в исследовании, подчёркивая потенциальное участие магния в регуляции FGF23. Масса тела кошек, участвовавших в исследовании, снизилась за период исследования, при этом не было выявлено различий в скорости изменения массы тела между двумя группами. Эти результаты согласуются с предыдущими выводами нескольких когортных исследований, показавших значительное снижение массы тела у кошек с ХБП с течением времени.

Результаты этого исследования могут стать основой для будущих терапевтических стратегий лечения гиперкальциемии у кошек с ХБП, особенно у кошек, у которых гиперкальциемия развивается из-за ограничения потребления фосфатов. К сожалению, существенным недостатком исследования стало развитие побочного эффекта применения диеты у 4 из 21 испытуемых, в связи с чем диета была отменена. Это ставит под сомнение оценку рисков.

Результаты показывают, что уровень магния в плазме крови следует добавить в стандартную биохимическую панель для оценки состояния кошек с ХБП, так как этот показатель даёт дополнительную прогностическую информацию. Но прежде чем рекомендовать пищевые добавки с магнием в качестве средства для более эффективного контроля ХБП-МКН у кошек, потребуются дальнейшие, полностью соответствующие критериям доказательности исследования с более длительным периодом наблюдения, чтобы оценить не только долгосрочное влияние на уровень магния, но и влияние на прогрессирование ХБП и выживаемость кошек с ХБП.