Местная терапия пиодермии у собак: что нового?

Domenico Santoro, DVM, MS, DrSc, PhD, DACVD, DECVD, DACVM
Department of Small Animal Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, University of Florida, Gainesville, FL

Аннотация

В ветеринарии регистрируют рост числа возбудителей кожных инфекций, устойчивых к противомикробным препаратам. Системные антибиотики рекомендовано применять только в тяжёлых случаях пиодермии, чтобы предотвратить появление бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Противомикробные препараты для местного применения, уровень резистентности к которым низок, такие как хлоргексидин, бензоилпероксид и этиллактат, десятилетиями использовались в ветеринарной дерматологии. Однако в последнее десятилетие были изучены новые препараты. Цель статьи — обобщить имеющиеся на данный момент сведения об антибактериальной эффективности и клиническом применении давно известных и новых методов лечения пиодермии у собак. Этот обзор призван восполнить пробел, образовавшийся после предыдущих систематических обзоров, опубликованных в ветеринарной дерматологии 10 лет назад. Исследования, представленные в этом обзоре, подчёркивают необходимость и желание найти альтернативу классическим местным противомикробным препаратам, используемым в ветеринарии, чтобы значительно сократить применение системных антибиотиков согласно принципам рационального использования противомикробных препаратов.

Сокращения: MRS — метициллин-резистентные стафилококки; MDR — мультирезистентный; MRSA — метициллин-резистентный S. aureus; MSSA — метициллин-восприимчивый S. aureus; MRSP — метициллин-резистентный S. pseudintermedius; MSSP — метициллин-восприимчивый S. pseudintermedius; МИК — минимальная ингибирующая концентрация.

Введение

За последние десятилетия частота появления патогенных микроорганизмов, устойчивых к противомикробным препаратам, значительно возросла. Частично это связано с бесконтрольным применением системных антибиотиков как в медицине, так и в ветеринарии. Например, за последние 10 лет в некоторых регионах США частота метициллин-резистентных стафилококковых инфекций, вызванных Staphylococcus pseudintermedius, выросла почти в 4 раза [1]. Кроме того, растёт число случаев заражения мультирезистентными стафилококковыми инфекциями [1]. Наличие патогенов с множественной лекарственной устойчивостью значительно сокращает арсенал системных антибиотиков, доступных врачам общей практики и специалистам. Ещё больше снижается эффективность системных антибиотиков при наличии бактериальной биоплёнки.

Местное лечение можно назвать основой борьбы с бактериальными инфекциями кожи у домашних животных [2–4]. Однако оно всегда рассматривалось как дополнение к системному лечению антибиотиками. В последних руководствах и согласованных заявлениях экспертов подчёркивается важность топикальных противомикробных препаратов для успешного лечения бактериальных инфекций кожи, вызванных резистентными возбудителями. Местные противомикробные препараты показали свою эффективность и в борьбе с бактериальной биоплёнкой. Также местная противомикробная терапия, несмотря на недостаточность подтверждающих данных в научной литературе, традиционно используется в качестве профилактического метода для предотвращения рецидивов у собак поверхностных бактериальных инфекций кожи [3].

Противомикробные препараты для местной терапии выпускают в различных формах. В ветеринарной дерматологии наиболее распространены шампуни, спреи, муссы, влажные салфетки, несмываемые кондиционеры, растворы, лосьоны, гели, кремы и мази. Однако, поскольку исследований с использованием шампуней было проведено больше, в этом обзоре основное внимание будет уделено именно этой форме препаратов, хотя при необходимости будут рассмотрены и другие. Для того, чтобы гарантировать терапевтический успех местных методов лечения, важно обращать внимание как на активные ингредиенты, так и на вспомогательные вещества, а также на соблюдение владельцем предписаний. Идеальное местное противомикробное средство должно быть эффективным для лечения организма(ов)-мишени, простым в применении, иметь эффективное средство доставки, достаточное время контакта и обладать остаточной активностью [5]. В этом обзоре будут обсуждаться плюсы и минусы классической местной антимикробной терапии, а также новые методы местной терапии мультирезистентных бактериальных инфекций у собак. Поскольку применение в ветеринарии местных антибиотиков, таких как мупироцин и фузидовая кислота, подробно рассматривалось в предыдущем обзоре [2], здесь эта тема не рассматривается.

Классическая местная противомикробная терапия при пиодермии у собак

Традиционно пиодермию у собак лечили такими местными противомикробными средствами, как хлоргексидин, перекись бензоила и этиллактат. Чаще всего эти средства выпускались в форме шампуней. Однако спреи, муссы, гели и влажные салфетки также широко используются. Возможно применять мультимодальный подход, удобный для пользователя, в том числе сочетать несколько форм выпуска (например, шампунь и мусс), чтобы повысить эффективность местного лечения. Использование шампуня особенно показано, когда требуется обработать кожу с обильным шёрстным покровом и/или большие участки тела. Эффективность зависит от множества факторов, например, частоты применения, взаимоотношения между домашним животным и владельцем, техники использования шампуня и климата [6–8]. Частота применения зависит от соблюдения владельцем предписаний и личного опыта ветеринарного врача. Обычный протокол применения включает мытьё 2–3 раза в неделю до разрешения поражений и ещё 7 дней после этого.

Хлоргексидин

Из всех упомянутых противомикробных средств наиболее изученным является хлоргексидин. Ряд исследований подтвердил его высокую противомикробную активность в отношении пиодермии у собак. Хлоргексидин — это бигуанид, обладающий мощным антибактериальным и противогрибковым действием. Минимальная бактерицидная концентрация in vitro для S. pseudintermedius составляет от 7 до 0,6247 мкг/мл [9–14], что соответствует концентрации 0,0007 и 0,00006247%. Клинические исследования показали, что хлоргексидин эффективен при лечении поверхностных пиодермий при использовании в дозе 19 мл/м2 поверхности тела [15]. Механизм действия хлоргексидина сложен и включает в себя разрушение клеточной стенки бактерий, а также осаждение АТФ и нуклеиновых кислот. Шампуни с хлоргексидином выпускаются с концентрацией от 2 до 4%. Хотя исследования показали, что более высокие концентрации хлоргексидина обладают более быстрой бактерицидной активностью, остальной состав шампуня может в равной степени влиять на скорость и эффективность бактерицидного действия [16].

За последнее десятилетие было опубликовано несколько обзоров [2; 5; 17], посвящённых эффективности шампуня с хлоргексидином при лечении поверхностной пиодермии. С тех пор было опубликовано 12 статей об эффективности хлоргексидина против бактериальной пиодермии у собак in vitro (n = 7) [18–25] и in vivo (n = 4) [26–29]. Кроме того, в двух публикациях оценивалась эффективность применения для собак, которым предстоят плановые операции, ванночек и дезрастворов с хлоргексидином для снижения бактериальной обсеменённости кожи и профилактики инфекций в области хирургического вмешательства [30; 31].

Более подробно эффективность монотерапии хлоргексидином или его комбинации с миконазолом или Трис-ЭДТА была изучена в двух британских исследованиях in vitro [18; 20]. Первое исследование, проведённое Кларком и соавт. [18], показало, что минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для изолятов Staphylococcus aureus (n = 50) была значительно выше, чем для изолятов S. pseudintermedius (n = 49), и составляла от 1 до 4 мкг/мл. В том же исследовании [18] проверялся эффект комбинации хлоргексидин/миконазол в соотношении 1:1 (конечные концентрации каждого варьировали от 256 до 0,03 мкг/мл), проявляющей синергическую активность против 98%, 62%, 24,5% и 47% изолятов MRSA, MSSA, MRSP и MSSP соответственно. Аналогичные результаты были получены во втором исследовании in vitro [20] этих же авторов. МИК90 составила 2 мкг/мл и 0,5 мкг/мл для протестированных изолятов S. pseudintermedius (n = 196) при использовании только хлоргексидина и комбинации хлоргексидин/миконазол (соотношение 1:1) соответственно.

В третьем исследовании in vitro [19] определяли МИК ряда антимикробных препаратов (хлоргексидина биглюконата, бензалкония хлорида, триклозана, ускоренной (форсированной) перекиси водорода, фузидиновой кислоты, бацитрацина, мупироцина, масла герани, масла чайного дерева и экстракта семян грейпфрута) в отношении нескольких изолятов MRSP (n = 25) и MSSP (n = 25). Не было выявлено никакой разницы между MRSP и MSSP с точки зрения МИК ни для одного из тестируемых противомикробных препаратов. По эффективности наилучшие результаты показал триклозан с МИК90 ≤ 0,5 мкг/мл, ускоренная перекись водорода — наихудшие с МИК90 32 мкг/мл (МИК для экстракта семян грейпфрута был ≥ 3,84 мкг/мл), а хлоргексидин оказался посередине с МИК90 8 мкг/мл. Эти данные согласуются с результатами предыдущих исследований.

Совсем недавно остаточная активность хлоргексидина in vitro была протестирована на шерсти и коже собак после его применения in vivo. В этих исследованиях волосы обрабатывали только шампунем, содержащим хлоргексидин, или с последующей обработкой 3%-ным кондиционером с хлоргексидином [24], а также муссом [21; 25] или спреем [22], содержащим от 1 до 4% хлоргексидина, отдельно или в комбинации с другими противомикробными препаратами (например, миконазолом, климбазолом, трометамином, динатриевой солью ЭДТА и т. д.), или влажными салфетками [23], содержащими 0,3% хлоргексидина, 0,5% климбазола и Трис-ЭДТА. В исследованиях шампуня/кондиционера, мусса и спрея собак обрабатывали этими средствами для местного применения и собирали шерсть до обработки и после через 1 час и через 2, 4, 7 и 10 дней (спрей и мусс) [21; 22; 25] и через 14 дней (только для муссов) [21; 25]. Кроме того, в одном исследовании [25] одновременно брали мазки с кожи, чтобы оценить влияние муссов на кожу после применения. Во всех исследованиях было отмечено значительное остаточное воздействие хлоргексидина на волосы в течение 7–14 дней после применения, хотя на коже его ингибирующее действие сохранялось только до 4-го дня. В исследовании с шампунем [24] собак обрабатывали на 1-й, 4-й, 7-й и 10-й дни, а шерсть собирали на 0-й, 10-й, 12-й, 14-й и 17-й дни. В конце исследования было отмечено более выраженное бактериостатическое действие шампуней, содержащих 2 и 3% хлоргексидина, как отдельно, так и в сочетании с кондиционером, по сравнению с другими шампунями, содержащими до 4% хлоргексидина. Это исследование показало, что полный состав шампуня так же важен, как и процентное содержание хлоргексидина, для эффективности его антимикробного действия. В исследовании мусса [21] 3%-ный мусс с хлоргексидином продемонстрировал значительный антибактериальный эффект, сохранявшийся до 14 дней. Как и в случае с муссом и спреем, было доказано, что однократное применение хлоргексидина в составе влажных салфеток эффективно в качестве антибактериального средства и превосходит по эффективности влажные салфетки с уксусной/борной кислотой в течение 3 дней после обработки [23].

Что касается исследований in vivo, в которых оценивалась клиническая эффективность хлоргексидина при лечении поверхностной пиодермии у собак, то их за последние 10 лет было проведено в общей сложности 4. В этих исследованиях использовались следующие составы: 4%-ный шампунь и раствор [26], 2%-ный дезраствор [27], 3%-ный шампунь [28] и влажные салфетки (пропитка 3%-ным раствором) [29]. Первое исследование [26] представляло собой рандомизированное слепое исследование с контролем антибиотиками, в котором оценивалась эффективность применения 4%-ного шампуня с хлоргексидином 2 раза в неделю и 4%-ного лосьона с хлоргексидином 1 раз в день у собак (n = 25) с поверхностной пиодермией в течение 4 недель. В этом исследовании хлоргексидин сравнивался с антибиотиком амоксициллином с клавулановой кислотой, который применялся два раза в день (n = 16). Всего через 7 дней лечения не было выявлено статистически значимой разницы между двумя методами лечения с точки зрения оценки степени пиодермии. Эти результаты сохранялись в течение 56 дней (28 дней после прекращения лечения), что свидетельствует о том, что местное применение хлоргексидина не уступает пероральному приёму амоксициллина с клавулановой кислотой.

Во втором исследовании [27] сравнивалась эффективность 2-минутного применения 2%-ного раствора хлоргексидина и дезраствора на спиртовой основе (80%-ный этиловый спирт) в снижении популяции бактерий на коже у собак. В этом исследовании у собак, находящихся в частной собственности (n = 50), один участок тела обрабатывали хлоргексидином, а другой — спиртом, и до и после обработки брали пробы для посева с помощью контактных пластин. В конце исследования оба метода лечения показали одинаковую эффективность: S. pseudintermedius был обнаружен у 36% собак до лечения и только у 2 и 4% собак после обработки хлоргексидином или спиртом соответственно.

Третье исследование [28] представляло собой рандомизированное простое слепое контролируемое испытание с использованием 3%-ного шампуня с хлоргексидином в качестве контрольного средства для оценки эффективности нового местного противомикробного средства, глюконата оланексидина, при лечении поверхностной пиодермии у собак. В этом исследовании приняли участие 28 собак с атопическим дерматитом и поверхностной пиодермией. Собак обрабатывали 1,5%-ным спреем с оланексидином один раз в день или 3%-ным шампунем с хлоргексидином один раз в неделю в течение 14 дней. В конце исследования в обеих группах наблюдалось значительное снижение выраженности пиодермии; среднее клиническое улучшение составило 54,8% при использовании оланексидина и 42,6% при использовании хлоргексидина.

Наконец, в четвёртом исследовании [29], открытом клиническом испытании, анализировалось влияние подушечек, содержащих 3% хлоргексидина и офитриума, на очаговый бактериальный рост у собак. В этом исследовании собаки (n = 11) ежедневно использовали подушечки в течение 14 дней. В конце исследования было отмечено снижение количества бактерий на 84%, при этом у 88,9% собак количество микроорганизмов уменьшилось на ≥ 70%.

В целом эти исследования in vitro и in vivo показывают относительно низкие значения МИК90 для клинических изолятов S. pseudintermedius, независимо от статуса множественной лекарственной устойчивости, а также длительную остаточную активность на обработанных волосах. С клинической точки зрения такие концентрации легко достижимы при использовании коммерчески доступных продуктов, независимо от их формы (шампунь, лосьоны, спреи, муссы и т. д.). Что ещё более важно, исследования in vitro были подтверждены несколькими исследованиями in vivo, показавшими клиническую эффективность хлоргексидина в борьбе с локализованной и генерализованной поверхностной пиодермией. Это говорит о том, что хлоргексидин по-прежнему является чрезвычайно эффективным средством для лечения устойчивых бактериальных инфекций кожи у собак.

Бензоилпероксид и этиллактат

Бензоилпероксид и этиллактат — два других широко используемых антибактериальных средства для местного применения в ветеринарной дерматологии. Эти средства обычно используются в виде шампуней с концентрацией 2,5–3 и 10% соответственно, хотя этиллактат доступен также в виде мусса, а перекись бензоила — в виде геля и крема для людей с концентрацией до 10%. Последний обладает очень сильным подсушивающим и кератолитическим действием.

С клинической точки зрения бензоилпероксид и этиллактат объединяет то, что их можно рассматривать как пролекарства. На самом деле их основная антибактериальная активность проявляется после контакта с кожей. В частности, бензоилпероксид является окислителем, способным разрушать мембрану бактериальной клетки, вызывая её разрыв. Попадая на кожу, бензоилпероксид распадается на бензойную кислоту и кислород. Образование высокореактивных кислородных радикалов и разрушение мембраны бактериальной клетки являются основой антибактериального действия этого соединения. Помимо антибактериальных свойств, перекись бензоила, благодаря выработке бензойной кислоты, является эффективным кератолитическим средством, способным подавлять пролиферацию эпидермиса и выработку кожного сала [32]. Это характеризует её подсушивающее и потенциально раздражающее действие на кожу [33–35] при слишком частом использовании. Аналогичным образом этиллактат растворим в липидах и проникает во все слои кожи, включая волосяные фолликулы и сальные железы [5]. При контакте с кожей этиллактат гидролизуется бактериальными липазами до этанола, который растворяет липиды, и молочной кислоты, которая снижает pH кожи, оказывая бактериостатическое и бактерицидное действие [36].

С 2012 года не было опубликовано ни одного клинического исследования, оценивающего эффективность бензоилпероксида и этиллактата при лечении пиодермии у собак. Единственные исследования in vitro [21; 24], опубликованные после 2012 года, показали, что антибактериальная активность муссов и шампуней, содержащих этиллактат, на обработанных волосах минимальна или отсутствует. Фактически муссы [21; 25] и шампунь [24], содержащие 10% этиллактата, не оказывали ни малейшего остаточного действия на S. pseudintermedius; однако это можно объяснить тем, что антибактериальное действие этиллактата в основном обусловлено его гидролизом в этанол и молочную кислоту, происходящим на коже [36; 37]. Аналогичным образом исследование in vitro, в котором [24] сравнивались эффективность и остаточный эффект шампуней с хлоргексидином, этиллактатом и бензоилпероксидом, показало отсутствие немедленного эффекта и остаточной антибактериальной активности 2,5%-ного шампуня с бензоилпероксидом на обработанных волосах. Эти результаты согласуются с данными ранее опубликованного рандомизированного частично слепого исследования [38], в котором сравнивалась клиническая эффективность применения 3%-ного хлоргексидина 2 раза в неделю и 2,5%-ного шампуня с бензоилпероксидом у собак (n = 20) с поверхностной пиодермией в течение 21 дня. В конце исследования было отмечено значительное улучшение клинических признаков только в группе, получавшей хлоргексидин. В группе, получавшей бензоилпероксид, эффективность была низкой. Однако результаты, полученные Клоосом и соавт. [24], частично сопоставимы с результатами предыдущего исследования in vitro [39], показавшего антибактериальную активность бензоилпероксида и этиллактата, хотя и значительно меньшую по сравнению с хлоргексидином. В исследовании Янга и соавт. [39] бактерии тестировались методом разведения в микробульоне, а не на остаточной активности обработанных волос, что делает невозможным сравнение этих исследований. Как упоминалось выше, важно помнить, что эти результаты могут быть обусловлены ограничениями, присущими тестам in vitro, а также механизмом антибактериальной активности этиллактата и бензоилпероксида в коже.

Азолы

Многие препараты для местного применения, содержащие хлоргексидин, дополнены азолами для усиления их противогрибковой активности. Чаще всего в таких препаратах присутствуют миконазол, клотримазол и климбазол. В частности, миконазол исторически известен своей антибактериальной активностью в отношении S. pseudintermedius. В подтверждение этих исторических знаний приведены 2 исследования in vitro [18; 40], в которых МИК90 составляет 2 мкг/мл для S. pseudintermedius и МИК90 составляет 4 мкг/мл для S. aureus, независимо от их МР-статуса. К сожалению, трудно судить об антибактериальной активности миконазола в одиночку in vivo, поскольку, как упоминалось выше, большинство коммерчески доступных лекарственных форм выпускаются в виде комбинации миконазола с другим антибактериальным соединением (соединениями). Однако прямая антибактериальная активность миконазола в отношении S. pseudintermedius, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa была недавно оценена с помощью просвечивающей электронной микроскопии [41]. В ходе этого исследования авторы смогли доказать, что миконазол в концентрации 5 мкг/мл способен изменять проницаемость бактериальных мембран, о чём свидетельствует значительное уменьшение размеров S. pseudintermedius и P. aeruginosa, а также увеличение размера E. coli. Эти результаты аналогичны тем, что наблюдались при использовании полимиксина B [41].

Как и в случае с миконазолом, антибактериальная активность клотримазола была недавно продемонстрирована in vitro в отношении 50 клинических изолятов S. pseudintermedius (MRSP = 25 и MSSS = 25) [42]. В этом исследовании авторы смогли показать, что МИК90 составляет 1 мкг/мл для всех изолятов, независимо от их резистентности к антибиотикам. В том же исследовании авторы сравнили антибактериальную активность клотримазола с изолятами, которые, как было показано ранее, обладают различной чувствительностью к миконазолу, MSSP (n = 1), эталонному S. pseudintermedius изоляту (2), MRSA (1) и MSSA (1). По этой причине он использовался в качестве контроля качества и для сравнения. После сравнения авторы показали, что клотримазол действует так же или лучше, чем миконазол, особенно в отношении изолятов MSSA.

Новые/альтернативные методы лечения

На протяжении многих лет потребность в новых противомикробных препаратах для местного применения заставляла многих исследователей искать что-то помимо «классических» противомикробных соединений, описанных выше. Эта потребность в новых противомикробных препаратах была вызвана возможностью возникновения устойчивости к таким соединениям, как хлоргексидин [14; 18; 41]. Устойчивость к антисептическим средствам связана с экспрессией генов множественной лекарственной устойчивости (например, qacA, qacB и smr). Однако такие гены не были обнаружены в когорте из 100 изолятов S. pseudintermedius с множественной лекарственной устойчивостью (MDRSP) в Японии [14]. Это исследование позволяет предположить, что, хотя это и возможно, устойчивость к широко используемым антисептикам в ветеринарии встречается крайне редко. Тем не менее поиск альтернативных вариантов лечения организмов с множественной лекарственной устойчивостью привёл к появлению ряда публикаций, в основном исследований in vitro, в которых проверялась эффективность нескольких соединений против организмов с множественной лекарственной устойчивостью и биоплёнок. Особый интерес вызывает использование растительных экстрактов и эфирных масел в качестве противомикробных средств для местного применения. Среди других интересных соединений — гипохлорит натрия, оксихлорозен натрия и наносера.

Гипохлорит натрия

Отбеливатель, или гипохлорит натрия (NaOCl), используется в качестве местного антисептика и дезинфицирующего средства с XVIII века [43]. В зависимости от pH гипохлорит натрия может существовать в виде хлорноватистой кислоты (HOCl), которая также присутствует в нейтрофилах, в виде гипохлорит-иона или в виде молекулярного хлора (Cl₂) [44]. При контакте с водой гипохлорит натрия распадается на хлорноватистую кислоту. В результате этой реакции образуются супероксидные радикалы, которые чрезвычайно эффективны против бактерий, спор, грибков и вирусов [44]. У хлорноватистой кислоты очень короткий срок годности, и до недавнего времени она была недоступна в продаже. Однако в 2007 году была описана стабилизированная чистая форма хлорноватистой кислоты, что добавило это соединение в арсенал средств для местного применения с противомикробным действием. Было доказано, что в лабораторных условиях хлорноватистая кислота более эффективна (более низкая минимальная ингибирующая концентрация и минимальная бактерицидная концентрация) и действует быстрее (1 минута против 5–15 минут), чем гипохлорит натрия, при уничтожении Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa [45].

Несмотря на то, что гипохлористая кислота обладает более выраженным противомикробным действием in vitro, гипохлорит натрия широко используется в дерматологии для лечения людей и животных из-за его низкой стоимости и безопасности. Гипохлорит натрия оказывает ряд положительных эффектов на кожу человека. Как было недавно отмечено в обзоре [44], отбеливатель — это мощное и хорошо переносимое противомикробное средство. Он не нарушает эпидермальный барьер кожи, обладает противовоспалительными свойствами и способен уменьшать зуд у пациентов с атопическим дерматитом. В дерматологии гипохлорит натрия используется в концентрации 0,005%. Исследование in vitro [46] показало, что концентрации от 0,005 до 0,01% безвредны для кератиноцитов человека. Однако те же авторы проверили противомикробную и противобиоплёночную активность гипохлорита натрия против Staphylococcus aureus только при концентрации 0,01%. Это исследование [46] подтвердило антистафилококковую активность гипохлорита натрия в такой концентрации. Для борьбы с биоплёнками могут потребоваться концентрации от 0,01 до 0,16% [46].

В ветеринарии противомикробная активность гипохлорита натрия in vitro была протестирована на клинических изолятах S. pseudintermedius, P. aeruginosa и Malassezia pachydermatis, и он показал высокую противомикробную активность. Это было продемонстрировано на концентрациях от 0,00156%, способных уничтожить такие микроорганизмы за 3–5 минут контакта [47]. Что касается безопасности, та же группа исследователей проверила токсичность гипохлорита натрия на первичных кератиноцитах собак и не выявила значительной токсичности при концентрации гипохлорита натрия до 0,01% [48], что соответствует результатам исследования на людях, о котором сообщалось ранее [46]. Кроме того, 0,005% гипохлорита натрия способствовали значительному снижению уровня маркеров воспаления, а концентрация 0,05% не оказывала негативного влияния на эпидермальный барьер кожи [48].

Что касается клинического применения гипохлорита натрия в качестве мощного противомикробного средства, данные скудны, опубликовано всего 2 клинических исследования [48; 49]. В первом исследовании [48] однократно наносили 0,05% разведённого гипохлорита натрия или воды в концентрации 0,8 мл на 5 см² на грудную клетку собак с атопией (n = 4), и подсчёт бактерий производился в течение 7 дней. По истечении 7 дней, несмотря на отсутствие существенной разницы между гипохлоритом натрия и водой, в группе, получавшей лечение, наблюдалось визуальное уменьшение количества бактериальных колоний. Кроме того, после однократного применения 0,05% гипохлорита натрия не было выявлено никаких побочных эффектов, что подтверждает высокий уровень безопасности гипохлорита натрия для собак [48]. Эти данные свидетельствуют о том, что многократное ежедневное применение гипохлорита натрия, как это было в отдельных случаях, делает гипохлорит натрия чрезвычайно эффективным, безопасным и доступным средством для лечения бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью у собак.

Эта гипотеза была подтверждена вторым клиническим проспективным открытым пилотным исследованием [49], в котором сообщалось о воздействии коммерчески доступного шампуня (Command Shampoo for animals; VetriMax), содержащего гипо-хлорит натрия и салициловую кислоту, на поверхностную пиодермию у собак. Собак (n = 17) купали в течение 5 минут 3 раза в неделю и повторно осматривали на 0-й, 14-й и 28-й дни. При каждом посещении проводилась клиническая и цитологическая оценка пиодермии. Всего через 14 дней лечения наблюдалось значительное снижение клинической тяжести заболевания и цитологического индекса, а через 4 недели лечения у 82% собак был отрицательный цитологический индекс. Хотя концентрация гипохлорита натрия в этом шампуне не указана, данное исследование подтверждает мощную противомикробную и противовоспалительную активность комбинации гипохлорита натрия и салициловой кислоты в качестве альтернативного метода лечения поверхностной пиодермии у собак.

Эфирные масла и растительные экстракты

Было опубликовано несколько исследований in vitro, посвящённых воздействию эфирных масел и растительных экстрактов на грамположительные и грамотрицательные бактерии. Антибактериальная активность некоторых из этих соединений была также проверена и подтверждена in vivo. В частности, было доказано, что экстракты Melaleuca alternifolia (масло чайного дерева) очень эффективно уничтожают изоляты S. aureus и E. coli в концентрациях 4,34 мг/мл и 2,17 мг/мл соответственно [50]. В таких концентрациях эти экстракты также способны подавлять адгезию бактерий и образование биоплёнок [51]. К сожалению, бактерии адаптировались к воздействию эфирных масел. Это явление было наглядно продемонстрировано в исследовании, посвящённом изучению воздействия сублетальных доз Origanum vulgare (душицы обыкновенной), Melaleuca alternifolia (чайного дерева), Cinnamomum cassia (кассии) и Thymus vulgaris (тимьяна обыкновенного) на несколько видов грамположительных и грамотрицательных бактерий [52]. В частности, результаты этого исследования показали, что бактерии могут легко адаптироваться к повторному воздействию сублетальных доз чайного дерева чаще, чем тимьяна обыкновенного. Бактерии реже адаптировались к повторному воздействию сублетальных концентраций орегано.

Совсем недавно была опубликована серия статей о клиническом применении капель, шампуней и спреев, содержащих эфирные масла (PYOclean и PYOspot; Demoscent Laboratories, Кастр) и семена конопли [53–56]. Первое исследование [53] представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание с участием собак (n = 12) с поверхностной пиодермией. Собак, прошедших отбор, лечили пероральным цефалексином в течение 4 недель. Кроме того, на половину собак каждые 12 часов распыляли спрей с эфирными маслами (спрей PYOclean) или плацебо. Клиническую, цитологическую и общую оценку пиодермии проводили в начале и в конце исследования. С 7-го по 21-й день наблюдалось значительное снижение общей оценки пиодермии, но не клинической и цитологической оценки, в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Авторы пришли к выводу, что использование этого спрея ускорило клиническое выздоровление от пиодермии в сочетании с системной противомикробной терапией [53].

Во втором исследовании [54] оценивалась эффективность применения точечного средства из этой линейки против локализованной пиодермии у собак. В этом открытом исследовании участвовали собаки (n = 20) с локализованной пиодермией, которых лечили точечным средством (PYOspot) еженедельно в течение 8 недель. Оценка зуда, а также клиническая и цитологическая оценка проводились каждые 2 недели. В конце исследования было отмечено значительное снижение всех показателей. В частности, наблюдалось снижение на 83,4, 74 и 62% показателей зуда, клинической картины и цитологических показателей соответственно.

Третье исследование было представлено в виде тезисов на 9-м Всемирном конгрессе по ветеринарной дерматологии [55]. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании авторы оценивали эффективность еженедельного применения препарата в форме капель (PYOspot) (n = 14) или плацебо (12) в качестве профилактического средства для собак с рецидивирующей поверхностной пиодермией. В это годичное исследование были включены собаки с ≥ 4 случаями пиодермии в год. В конце исследования было отмечено статистически значимое снижение (на 60%) количества рецидивов в группе, получавшей лечение (снижение на 79% по сравнению с исходным уровнем), по сравнению с группой, получавшей плацебо (снижение на 50% по сравнению с исходным уровнем).

На той же международной конференции в качестве ещё одного тезиса было представлено четвёртое исследование [56]. Исследование показало, что применение шампуня 2 раза в неделю (шампунь PYOclean) в сочетании с ежедневным спреем (спрей PYOclean) или муссом (мусс PYOclean) на основе эфирных масел эквивалентно применению шампуня с 2% хлоргексидина и 2% миконазола с микросеребром (шампунь Biohex; VetBioTek Inc) 2 раза в неделю после 14 дней лечения поверхностной пиодермии. В рамках этого исследования собаки (n = 30) были распределены по 3 группам, и каждую неделю у них оценивали степень зуда, а также клинические и цитологические показатели. Через 14 дней лечения у всех собак наблюдалось значительное улучшение всех оцениваемых показателей, при этом разница между группами, получавшими разные препараты, отсутствовала. Эти данные свидетельствуют о том, что эфирные масла и хлоргексидин одинаково эффективны при лечении поверхностной пиодермии у собак. В целом эти 4 исследования указывают на то, что составы с эфирными маслами могут стать альтернативой хлоргексидину или подходящим дополнением к системной антибиотикотерапии при лечении поверхностной пиодермии у собак.

Ещё один растительный экстракт, который вызывает всё больший интерес в качестве средства для лечения бактериальных инфекций, — это экстракт Aloe vera. Было доказано, что экстракты и гели с Aloe vera обладают значительной противомикробной активностью in vitro в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий [57]. Недавно было протестировано применение гелевой мази, содержащей 20 и 40% Aloe vera [58] у собак (n = 20) с экспериментально вызванной стафилококковой пиодермией, в сравнении с 1%-ной мазью с гентамицином. Мази применялись дважды в день в течение 2 недель, при этом оценивались клинические показатели, а также серологические параметры воспаления, окисления и антиоксидантной защиты. В конце исследования во всех группах наблюдалось уменьшение размеров очагов пиодермии по сравнению с группой, не получавшей лечения. Не было выявлено различий между Aloe vera и гентамицином: клиническое выздоровление у собак наступало через 10–14 дней после начала лечения. Серологические исследования показали, что у собак, получавших Aloe vera, уровень гаптоглобина и фактора некроза опухоли альфа был ниже, чем у собак из группы, получавшей гентамицин.

Растительные экстракты также изучались на предмет их значительного иммуномодулирующего воздействия на естественную иммунную защиту млекопитающих. В частности, было доказано, что использование спрея, содержащего экстракты Peumus boldus (мяты болотной) и Filipendula ulmaria (лабазника вязолистного), значительно снижает бактериальную нагрузку в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования [59]. В этом исследовании собак с атопическим дерматитом (n = 20) ежедневно обрабатывали спреем с растительными экстрактами или плацебо в течение 4 недель. В конце исследования на 14-й и 28-й дни было отмечено значительное снижение количества Staphylococcus sp. и общего числа бактерий. В группе, получавшей лечение, количество стафилококковых бактерий снизилось на 71 и 55% по сравнению с 26,4 и 23,7% в группе, получавшей плацебо, на 14-й и 28-й дни соответственно.

Наконец, в более позднем исследовании [60] была проверена антимикробная активность водного экстракта комплексной смеси съедобных растений (WECMEP). WECMEP представляет собой раствор ингредиентов, извлечённых из Arbutus unedo, Arctostaphylos uvaursi, Camellia sinensis, Combretum micranthum, Eugenia caryophyllus, Foeniculum vulgare, Fucus vesiculosus, Juniperus communis, Lippia citriodora, Rheum palmatum, Rosmarinus officinalis, Satureja montana, Spiraea ulmaria, Tanacetum parthenium, Valeriana officinalis и Vitis vinifera. В этом слепом перекрёстном исследовании собаки (n = 9) с экспериментально вызванной пиодермией получали WECMEP или плацебо 2 раза в день в течение 11 дней, а их состояние оценивалось в течение 14 дней. В конце исследования было установлено, что лечение WECMEP значительно замедлило развитие поражений уже через 2 дня по сравнению с плацебо.

Оксихлорозен натрия

Оксихлорозен натрия (CLORPACTIN WCS-90; United-Guardian Inc) — это химическое соединение с высокой реакционной способностью, стабилизированное сочетанием натриевой соли додецилбензолсульфоновой кислоты и хлорноватистой кислоты. При растворении оксихлорозена натрия в воде высвобождается хлорноватистая кислота, которая действует как моющее средство и окислитель. Оксихлорозен натрия абсолютно безопасен и уже несколько десятилетий используется в медицине для лечения различных инфекций. Оксихлорозен натрия восстанавливают до концентрации от 0,2 до 0,4% для местного применения, при этом 0,2%-ный раствор безопаснее использовать для обработки периорбитальной области [61]. Раствор оксихлорозена натрия можно применять для промывания, в виде спрея, для влажных повязок на раны или для ополаскивания после ванны до 4 раз в день [61].

Совсем недавно было опубликовано пилотное исследование [61], в котором проверялась эффективность 0,2 и 0,4%-ного растворов оксихлорозена натрия in vitro против изолятов MRSP (n = 27). Оксихлорозен натрия в обеих протестированных концентрациях быстро уничтожал бактерии. 0,2%-ный раствор смог значительно снизить (на 6,1 log) количество бактерий всего за 1 минуту воздействия, а за 5 секунд воздействия количество бактерий снизилось на 3,4 log. 0,4%-ный раствор снизил количество бактерий на 4,9 log всего за 5 секунд воздействия, а за 10 секунд воздействия бактерии были уничтожены на 100%.

Результаты этого исследования позволяют предположить, что оксихлорозен натрия может стать отличным противомикробным средством для местного применения в клинической практике. Это соединение уже давно используется в медицине, и благодаря высокому профилю безопасности и низкой стоимости оно может стать отличным средством для дальнейших клинических испытаний.

Наносера

Нанотехнологии оказали огромную помощь в развитии медицины и инженерии. Такие соединения, как нано- и микросеребро, известны своей мощной антимикробной активностью. Антимикробные свойства элементарной серы известны уже много веков. Совсем недавно в ветеринарной микробиологии начали исследовать применение нанокластеров серы (наносеры) [62].

В этом исследовании [62] авторы проверили антибактериальную и противобиоплёночную активность наносеры в отношении MDR-изолятов S. pseudintermedius (n = 10) и P. aeruginosa (n = 10), получив очень многообещающие результаты. В частности, было показано, что наносера хорошо переносится кератиноцитами собак, что свидетельствует о её высокой безопасности. Также было доказано, что наносульфур очень эффективен против S. pseudintermedius в концентрации 233,3 мкг/мл. Раствор в такой концентрации способен уничтожить 70% протестированных изолятов (на 6 log) после 24 часов инкубации. К сожалению, наносера в протестированных концентрациях не смогла уничтожить P. aeruginosa. Кроме того, в состоянии биоплёнки 60% изолятов MDRSP были уничтожены при концентрациях от 233,33 до 1866,7 мкг/мл. Для сравнения: наносеребро не было эффективно ни против одного из протестированных изолятов ни в планктонном состоянии, ни в состоянии биоплёнки, что свидетельствует о потенциальном превосходстве наносеры над наносеребром в плане антимикробной активности.

Как и оксихлорозен натрия, наносульфур чрезвычайно безопасен и недорог, что делает его очень привлекательной альтернативой другим противомикробным средствам для местного применения. Доказанная противобиоплёночная активность может быть чрезвычайно полезна при лечении устойчивых бактериальных инфекций, связанных с образованием биоплёнок.

Ускоренная перекись водорода и соединения серебра

Обработка ускоренной перекисью водорода и соединениями серебра — чрезвычайно привлекательные варианты лечения поверхностных бактериальных инфекций у собак. Однако с момента публикации предыдущего обзора в 2012 году [2] не было опубликовано ни одного исследования о влиянии таких соединений на поверхностную пиодермию у собак.

В недавнем клиническом исследовании [56] сравнивалась эффективность шампуня, который нужно использовать 2 раза в неделю, и ежедневного спрея или мусса с эфирными маслами, с шампунем, который нужно использовать 2 раза в неделю и который содержит 2% хлоргексидина и 2% миконазола, а также микросеребро (шампунь Biohex), при лечении поверхностной пиодермии у собак. В этом исследовании авторы продемонстрировали снижение количества очагов поражения на 63% и уменьшение зуда на 70%, что подтверждает эффективность микросеребра с хлоргексидином против бактериальных инфекций.

Выводы

Этот обзор был составлен для того, чтобы дать читателю представление о широком спектре соединений, которые в настоящее время доступны в продаже или прошли испытания на предмет их антимикробных свойств. К сожалению, число случаев множественной лекарственной устойчивости постоянно растёт, и врачам нужны альтернативные варианты лечения таких инфекций. Как показано в этой статье, существует множество альтернатив, которые можно протестировать в клинических условиях. Такие средства, как эфирные масла, гипохлорит натрия, оксихлорозен натрия, ускоренная перекись водорода, соединения серебра и наносера, представляют собой привлекательные и экономичные альтернативы классическим средствам на основе хлоргексидина. Тем не менее важно подчеркнуть, что средства на основе хлоргексидина, бензоилпероксида и этиллактата по-прежнему являются чрезвычайно эффективными вариантами лечения мультирезистентных кожных инфекций у собак. В эпоху, когда бактериальная резистентность чрезвычайно распространена, для успешного лечения поверхностной пиодермии у собак необходимы противомикробные средства местного применения с низким уровнем резистентности. Эти противомикробные средства позволяют значительно сократить использование системных (и местных) антибиотиков, чтобы снизить антимикробную нагрузку, способствующую развитию мультирезистентных бактерий. Невозможно переоценить важность рационального использования противомикробных препаратов и сокращения применения системных (и местных) антибиотиков в пользу соединений с гораздо более низким уровнем резистентности. Для достижения таких результатов необходимо провести больше двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний для проверки эффективности применения чрезвычайно интересных соединений, описанных в этом обзоре.

Заявление. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов или внешнего финансирования при подготовке данной рукописи.
Источник: J Am Vet Med Assoc. 2023 Mar 20;261(S1): S140-S148. Free article.

СВМ № 5/2025