Кристиан ВЕРВЕ, Том РОБИТАЙ
Новые данные на сегодняшний день позволяют иметь лучшее представление об антибиотикотерапии. При принятии терапевтического решения практикующий врач должен учитывать место локализации инфекционного процесса.
Антибиотики остаются основной составляющей терапии в с/х ветеринарной медицине. В последнее время на рынке появилось много новых препаратов. Фундаментальное изучение их фармакокинетики и фармакодинамики, а также места локализации патогенных агентов в организме животных позволило выявить некоторые интересные факты. Одним из наиболее дискутируемых является вопрос о месте наибольшей концентрации антибиотиков в организме животных, а также об объективных способах оценки их эффективности.
Врачи получают все больше информации как о концентрации препарата в сыворотке крови и тканях больного животного, а так и соотношении распределения ткань/плазма. Учитывая большой интерес к этой проблеме, с нашей точки зрения, следует сделать некоторое отступление, что позволит более объективно интерпретировать данные, представленные в предлагаемой публикации.
 |
 |
| Фото 1. Выбор антибиотика, особенно при респираторных заболеваниях, основывается на хорошем знании его фармакокинетики. | Фото 2. Ключевые термины – «точно», «быстро», «сильно» и «длительно», если их реализовать на практике, определяют успех антибиотикотерапии. |
Показатели эффективности антибиотикотерапии
Минимальная ингибирующая концентрация препарата в сыворотке крови (МИКс; предпочитают МИКс 90), является показателем эффективности антибиотикотерапии.
Параметры фармакокинетики
Введем определения некоторых критериев:
• Концентрация в плазме крови (Кпл)
Это количество препарата в 1 мл крови, выражающееся отношением массы к единице объема (мкг/мл).
• Концентрации в тканях (Кт)
Это количество препарата, приходящееся на вес органа, то есть отношение массы к массе (мкг/г). Этот показатель нуждается в детализации. Уровень антибиотика в тканях определяют методом растирания органа, в состав которого входит кровь, а также внеклеточная и внутриклеточная жидкости. Клеточный экстракт («trapping») может быть причиной завышения концентрации.
• Соотношение ткань/плазма
Это величина, которую получают путем соотношения концентраций препарата, находящегося в ткани, к таковому в плазме крови в единицу времени (данное определение также уместно по отношению к предыдущему параграфу).
Взаимосвязь параметров фармакодинамики/МИКс
При антибиотикотерапии сравнивать концентрации антибиотика A (X мкг/мл) и антибиотика B (Y мкг/мл) не имеет смысла, так как это равносильно соотношению X кг золота с Y кг свинца.
Показатели фармакокинетики и фармакодинамики (К/МИКс) определяют антимикробную эффективность препарата, используемого в антибиотикотерапии.
• Максимальная концентрация в плазме/МИКс 90
Это соотношение между пиковой (максимальной) концентрацией, наблюдаемой в плазме в единицу времени (Кпл) к МИКс 90 для различных микроорганизмов-мишеней.
• Концентрации в тканях/МИКс 90
Это соотношение между максимальными концентрациями, которые наблюдают в различных тканях (Кт) в единицу времени к МИКс 90 для различных микроорганизмов-мишеней.
 |
 |
| Рисунок 1. Пример назначения марбофлоксацина (marbofloxacine) (2мг/кг). Марбофлоксацин быстро достигает высокой концентрации в плазме, значительно превышающий МИКс90 для основных микроорганизмов. | Рисунок 2. Необходимая концентрация марбофлоксацина достигается также быстро. При этом в плазме крови она не снижается благодаря выгодному соотношению концентраций (К ткани/К плазмы). |
Какой из показателей наиболее подходит?
Для того, чтобы выбрать нужное соотношение (Кпл/МИКс или Кт/МИКс), требуется точно знать, во-первых, место персистенции возбудителя, во-вторых, количество.
Где находятся микроорганизмы-мишени?
• Экстрацеллюлярная (внеклеточная) инфекция
Под внеклеточной инфекцией (преобладает по частоте обнаружения; табл. 1) следует понимать нахождение основной массы бактерий в экстрацеллюлярном пространстве. При этом происходит их адгезия на поверхности клеток хозяина. Бактерии, захваченные макро- и микрофагами, быстро подвергаются деструкции за счет механизмов естественной резистентности хозяина.
Таблица 1. Локализация воспалительного процесса в зависимости от инфекционного агента
| Возбудитель | Локализация | Интра-/экстрацеллюлярная | Комментарии |
| Pasteurella spp. | Бронхиальный секрет, + эпителий бронхов | Внеклеточная | Патогенность за счет лейкотоксина (P.h) |
| Mycoplasma bovis | Различная (септицемия) | Внеклеточная | |
| Staphylococcus spp. | Молоко, эпителий молочных желез, макрофаги | Факультативный внутриклеточный паразитизм | Внутри клеток при некоторых хронических маститах |
| Escherichia coli (ETEC) | Просвет тонкого отдела кишечника | Внеклеточная | Локальное инфицирование, патогенность за счет лейкотоксина |
| Escherichia coli (вызывает септицемию) | Кровь и органы | Внеклеточная | |
| Escherichia coli (другие штаммы) | Полость матки, молоко | Внеклеточная | |
| Salmonellа | Просвет пищеварительного тракта, лимфоузлы, печень, селезенка | Факультативный внутриклеточный паразитизм | |
| Chlamydia, Brucella | Внутриклеточная | ||
| Streptococcus spp. | Молоко, эпителий молочных желез | Внеклеточная |
Таким образом, проникновение антибиотика внутрь клетки не способствует положительному лечебному эффекту при таком типе инфицирования.
При антибиотикотерапии концентрация антибиотика в экстрацеллюлярном пространстве обычно находится в определенном соотношении с таковой в плазме крови (Schentag J.J., 1990).
Следовательно, определение концентрации препарата в сыворотке крови – лучший показатель антибактериальной эффективности для инфекционного очага, локализованного в экстрацеллюлярном пространстве ткани (Nix D.E., 1991).
• Интрацеллюлярная (внутриклеточная) инфекция
Назначение антибиотика, обладающего способностью проникать внутрь клетки, показано в случае интрацеллюлярной персистенции патогенного микроорганизма.
Согласно некоторым теориям, макрофаги транспортируют антибиотики в мало доступные инфицированные очаги, но это требует доказательства, так как высказывания такого рода носят чисто гипотетический характер (Nix D.E.,1991; Frank M.O.,1992).
До настоящего времени оценка значимости высокой концентрации антибиотиков в макрофагах ограничивается их действием на интрацеллюлярные микроорганизмы. Желательно было бы знать о месте антиинфекционной активности препарата (в цитоплазме или лизосоме) и его способности сохранять эффективность, независимо от степени снижения pH.
Определение концентрации антибиотика
Схема дозирования некоторых антибактериальных препаратов при антибиотикотерапии базируется исключительно на соотношении их концентрации в тканях к МИКс.
Высокие показатели иногда могут быть получены за счет низкого содержания препарата в плазме крови. В таком случае возможно занижение терапевтической дозы назначаемого препарата. Это еще раз доказывает необходимость учета соотношения концентраций лекарственного препарата как в плазме, так и в тканях к МИКс 90. Именно эти параметры, а не соотношение количественного содержания антибиотика в ткани и плазме дают возможность правильного определения терапевтической дозы антибиотика.
Заключение
Большая часть бактериальных инфекций локализуется в межклеточном пространстве. Только определение соотношения концентрации препарата в ткани к таковой в плазме не позволяет предсказать активность антибиотика. Если возникает необходимость определения терапевтической эффективности антибиотика в ткани, надо учитывать локализацию возбудителя: находится ли микроорганизм в экстрацеллюлярном пространстве (D. E. Nixx and coll. 1991).
Для большинства инфекций уровень антибиотика в плазме является важным критерием оценки его эффективности, но при этом следует учитывать МИКc к соответствующим микроорганизмам. Следовательно, соотношение Кпл максимальной к МИКс является определяющим критерием оценки антиинфекционной активности препарата.
Использование этих соотношений необходимо для определения периода полураспада (то есть элиминации) лекарственного препарата из организма животного.
СВМ № 2/2003