Атипичный криптококковый остеомиелит клиновидной кости у мальтийской болонки

В статье описан клинический случай: остеомиелит клиновидной кости черепа у мальтийской болонки, вызванный инфекцией Cryptococcus neoformans var. neoformans. Больной собаке проводились: общий клинический и неврологический осмотры, общий клинический и биохимический анализы крови, биопсия лимфоузлов и спинномозговая пункция. В статье описаны отклонения, выявленные на магнитно-резонансной томографии (МРТ), гистологические изменения костей черепа и неврологическая симптоматика.

Введение

Cryptococcus neoformans — это дрожжевидный грибок-сапрофит. Самый частый путь инфицирования — это вдыхание бескапсульной формы и последующее проникновение грибка в центральную нервную систему. Неврологическая симптоматика зависит от локализации поражения. Это заболевание требует длительного лечения, часто приводит к смерти.

В медицине человека типичные случаи остеомиелита клиновидной кости (ОКК) связаны со злокачественным течением или поздними стадиями отита, вызванного Pseudomonas aeruginosa. Типичные формы ОКК обычно возникают у пожилых пациентов с иммунодефицитом, сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией или хроническим синуситом. Атипичные формы ОКК более редки и обычно вызываются грибковыми инфекциями, такими как Mucor spp., Aspergillus spp., Cryptococcus spp. или в сочетании со Staphylococcus spp., Salmonella, Mycobacterium, Pseudomonas [5; 10; 7]. У собак остеомиелит обычно поражает костные отростки [2]. Так же, как и у человека, он может быть следствием периодонтита, среднего или наружного отита или укушенных ран. Остеомиелит костей черепа был описан Stead [1984], но никаких подробностей относительно поражённых костей он не упоминал. Grabh и соавт. [1995] описали остеомиелит неизвестной этиологии у дога. В 2009 году остеомиелит неизвестной этиологии, приведший к поражению зрения, был описан у двух спрингер-спаниелей, золотистого ретривера и одной домашней длинношёрстной кошки [1].

В этой статье мы описываем случай ОКК у 16-месячной мальтийской болонки с респираторными, зрительными и неврологическими нарушениями, вызванными криптококковой инфекцией.

Описание случая

16-месячный кобель породы мальтийская болонка был доставлен в Клинику внутренних болезней мелких животных при факультете ветеринарной медицины города Ольштын, Польша, с жалобами на респираторные и неврологические нарушения.

Собака щенком была куплена у заводчика и всю жизнь прожила в Ольштыне. Она получала плановую вакцинацию и обработку от экто- и эндопаразитов. У собаки в анамнезе отмечались симптомы заболевания верхних дыхательных путей, такие как катаральное воспаление, лихорадка и увеличение подчелюстных лимфоузлов в течение предыдущих трёх месяцев. При этом проводили лечение: антибиотиками (амоксициллином/клавулановой кислотой) и нестероидными противовоспалительными препаратами. После начала лечения состояние собаки улучшилось, однако потом респираторные симптомы вернулись и появились неврологические признаки: атаксия и нарушение зрения. Собаке был назначен цефалексин (Ceporex, Schering Plough, Польша) в дозе 30 мг/кг п/к и дексаметазон (Rapidexon, Novartis, Польша) в дозе 0,5 мг/кг в/в. Несмотря на первоначальное улучшение, неврологическая симптоматика усугублялась.

К моменту обращения сознание собаки было притуплено, но она реагировала на раздражители. Исследование походки выявило атаксию, нарушение проприорецепции грудных и тазовых конечностей, гиперметрию. Отмечался наклон головы влево. Пальпация в области атланта была болезненна, что позволяло заподозрить менингоэнцефалит. Наблюдался выраженный тремор. При офтальмологическом осмотре были выявлены двусторонний мидриаз, вентральный страбизм слева и спонтанный нистагм. Рефлекс угрозы отсутствовал. При исследовании глазного дна были выявлены хориоретинит и двусторонние гранулёматозные поражения сетчатки. Признаков поражения других черепно-мозговых нервов не отмечалось.

При клиническом осмотре выявлены нормальная температура (37,8°C), тахикардия (135 уд./мин.), тахипноэ, что может быть связано со стрессом. Подчелюстные лимфоузлы были увеличены до размера сливы, тогда как подколенные были размером с миндаль. Были сделаны клинический и биохимический анализы крови. Лейкоциты были в пределах референсных значений (11,4×10⁹/л, референсные значения 5,2–13,9×10⁹/л) с небольшим повышением моноцитов (3,21×10⁶/л, референсные значения 1,35–1,50×10⁶/л). Результаты биохимического анализа не выявили специфических изменений, хотя АлАТ и щелочная фосфатаза были слегка повышены (135 МЕ/л и 231 МЕ/л соответственно). Ввиду прогрессирующей неврологической симптоматики было принято решение о проведении МРТ. После премедикации атропином в дозе 0,05 мг/кг и медетомидином (Domitor, Pfizer Animal Health, Австралия) в дозе 0,02 мг/кг собака была введена в наркоз пропофолом (Plofed, Polfa S.A., Польша) в дозе 5 мг/кг болюсно. Затем собака была интубирована, и анестезия продолжалась пропофолом из расчёта 4 мг пропофола на кг/час. МРТ была выполнена в положении лёжа на животе с использованием специального воротничка при помощи 0,25-теслового слабопольного магнита Vet Grande (Esaote, Италия). Исследование было проведено в сагиттальной, аксиальной и фронтальной плоскостях. Протокол включал Т1- и Т2-взвешенные изображения (ВИ) с последовательностями: быстрое спин-эхо (FES REL-TR 5440 мс, TE 90 мс, толщина среза 3 мм с шагом 0,5 мм), испульсная последовательность с подавлением сигнала от движущихся жидкостей (FLAIR-TR 6610 мс, TE 100 мс, TI 1250 мс, срез 3 мм с шагом 0,5 мм), инверсия-восстановление с коротким Т1 (STIR-TR 4470 мс, TE 100 мс, TI 80 мс, срез 3 мм с шагом 0,5 мм), градиентное эхо (GE STIR 3D-TR 300 мс, TE 16 мс, TI 70 мс, срез 2,8 мм с шагом 0,5 мм), а также спин-эхо (SE-TR 720 мс, TE 18 мс, срез 3 мм с шагом 0,5 мм) с введением контраста в/в до и после (гадодиамид 0,15 ммоль/кг  — Omniscan 0,5 ммоль/мл, GE Healthcare, Ирландия).

Илл.1. Поперечное Т1-ВИ. Гипоинтенсивность клиновидной кости (синяя стрелка) по сравнению с гиперинтенсивностью других костей черепа (красная стрелка)

Илл.2. Поперечное Т2-ВИ через череп мальтийской болонки. Гипоинтенсивность клиновидной кости (красная стрелка) по сравнению с нормальным жёлтым костным мозгом (синяя стрелка)

Илл.3. Т1-ВИ в дорсальной плоскости с контрастированием. Гиперинтенсивность клиновидной кости и отёк мышц глазного яблока

МРТ выявила умеренное снижение интенсивности сигнала от клиновидной кости на Т1-ВИ (илл. 1), тогда как после введения контраста визуализировалось его накопление клиновидной костью в непосредственной близости от зрительных нервов в области перекрёста (илл. 2). Наблюдалось распространённое утолщение менингеальной оболочки, продолжающееся до ствола мозга. Слизистая лобной пазухи была утолщена. Отмечался умеренный диффузный отёк мышц глазных яблок и жировой ткани и накопление ими контраста. На Т2-ВИ (илл. 3) клиновидная кость характеризовалась умеренно гипоинтенсивным сигналом по сравнению с нормальным жёлтым костным мозгом. Благодаря подавлению сигнала от СМЖ последовательность FLAIR выявила расширение сигнала от менингеальной оболочки и усиление сигнала от поражений вокруг борозды, получившихся от ослабления спинномозговой жидкости (СМЖ).

После МРТ был выполнен забор и анализ СМЖ. Образец был взят из большой мозговой цистерны. В ликворе выявлено высокое содержание белка, до 9 мг/л (референсные значения <2,5 мг/л) и ядерные клетки до 15 кл./мл (референсный интервал 0–4 кл./мл), в том числе 50% нейтрофилов, 26% макрофагов, 14% лимфоцитов и 10% эозинофилов. Примесь крови в образце отсутствовала. В мазке были выявлены макрофаги и грибковая флора. Одновременно была выполнена тонкоигольная чрезкожная биопсия лимфоузла. Окрашивание гематоксилин-эозином (ГЭ) выявило наличие грибков. Было решено иссечь один из нижнечелюстных лимфоузлов. Гистологическое исследование и окраска методом India ink выявило криптококковую инфекцию.

Было начато лечение итраконазолом (Itra-Merck, Generics, Великобритания) в дозе 10 мг/кг × 2 р./д. внутрь. В связи с течением менингоэнцефалита был назначен преднизолон в дозе 0,1 мг/кг.

Несмотря на назначение противогрибковой терапии, состояние собаки ухудшалось. Через две недели владелец сообщил, что собака не может ни стоять, ни идти. Отмечалась частая вокализация, манежные движения. Наблюдался короткий, 15-секундный эпизод судорог. Была назначена однократная доза маннитола (Mannitol 20% Fresenius, Kabi, Польша) в дозе 0,5 г/кг в/в. Для предотвращения будущих судорог был назначен габапентин (Gabapentin, Teva pharmaceuticals, Польша) в дозе 10 мг/кг × 2 р./д. Пероральный приём габапентина был выбран из-за его небольшого седативного эффекта. К сожалению, неврологический статус собаки ухудшался, и собака начала впадать в кому. Было принято решение об эвтаназии.

На вскрытии для гистологического исследования были взяты образцы мозга, мозжечка, клиновидной кости и решётчатой кости. Они были окрашены ГЭ. В мозге, мозжечке и паутинной оболочке наблюдалось скопление большого количества дрожжевидных организмов (Cryptococcus neoformans) разного размера, напоминающих мыльную пену, на фоне картины застоя (илл. 4). Грибковые субстанции были овальной или сферической формы (2–10 мкм в диаметре), иногда серповидные или чашевидные, и были окружены толстой неокрашиваемой ГЭ капсулой, которая выглядела как прозрачное кольцо (илл. 5). Воспалительная реакция была слабая или вообще отсутствовала. В клиновидной и решётчатой костях отмечались атрофия трабекул и расширение полостей костного мозга с агрегацией жёлтого костного мозга (илл. 6). В тех же полостях визуализировались диффузные скопления Cryptococcus neoformans var. neoformans, особенно много их было в клиновидной кости (илл. 7). Грибковый остеомиелит сопровождался инфильтрацией воспалительных клеток.

Илл.4. Мозжечок. Синим кружком отмечены желеподобные массы Cryptococcus neoformans var. neoformans

Илл.5. Окрашивание ГЭ. Синяя стрелка указывает на грибковый организм в области желеподобных элементов в мозжечке

Илл.6. Окрашивание ГЭ. Клиновидная кость. Синим кружком отмечена агрегация Cryptococcus neoformans var. neoformans. Синяя стрелка указывает на атрофию костной трабекулы

Илл.7. Окрашивание саутгейтским муцикармином. Синяя стрелка указывает на Cryptococcus neoformans var. neoformans

Обсуждение и выводы

В медицине человека остеомиелит клиновидной кости не распространён [11]. Обычно он возникает как осложнение инфекции слухового прохода. Чаще всего он вызывается Pseumdomonas aeruginosa и возникает у иммунокомпроментированных пациентов (сахарный диабет, приём глюкокортикостероидов) или как осложнение вследствие неправильного лечения внутреннего отита [8]. Атипичные формы ОКК могут развиваться вследствие бактериальных инфекций носа и околоносовых пазух, вызываемых стафилококками, синегнойной палочкой, сальмонеллами или грибковыми инфекциями, такими как аспергиллёз или мукоромикоз [5; 10; 7], и не являются осложнением внутреннего отита. Мы считаем, что в нашем клиническом случае ОКК был вызван криптококковой инфекцией, распространившейся из области носа и синусов.

Особи, инфицированные Cryptococcus neoformans, чаще всего демонстрируют такие симптомы, как головная боль, лихорадка, отёк мягких тканей лицевой части черепа и синусит. Наш пациент страдал синуситом в течение двух месяцев. Пёс был раздражительным, когда владелец играл с ним или его расчёсывал, что соответствует головной боли, часто описываемой у людей. Ссылаясь на источники в медицинской литературе, можно предположить, что собака была вялой вследствие септических тромбозов крупных внутричерепных сосудов [13]. Сопутствующие симптомы, такие как атаксия, парез, гиперметрия, мидриаз и нистагм, характерны для многоочагового поражения нервной системы. Характер клинических проявлений связан с локализацией поражений [9].

Атипичный ОКК, вызванный вторичной грибковой инфекцией, обычно возникает у иммунокомпроментированных людей. Мы считаем, что наш пациент мог быть иммунокомпроментированным или иммунодефицитным. Более того, собака получала глюкокортикоиды (дексаметазон, преднизолон) в качестве лечения заболеваний верхних дыхательных путей, когда возникли неврологические признаки. При этом после назначения отмечалось быстрое, но кратковременное улучшение, а затем состояние собаки последовательно ухудшалось.

Среди визуальных методов диагностики как в медицине человека, так и в ветеринарной медицине предпочтительнее МРТ вследствие его чувствительности, высокого разрешения и визуализации в нескольких плоскостях [13].

Равно как и в медицине человека [13], последовательность T1 в нашем исследовании оказалась очень чувствительной к мелким патологическим изменениям в основании черепа. У человека при ОКК на МРТ определяются снижение интенсивности сигнала на Т1-ВИ от костномозгового жира в основании черепа [11]. Т1-ВИ нашей собаки выявило умеренную гипоинтенсивность сигнала от клиновидной кости по сравнению с нормальным жёлтым костным мозгом. Busse et al. [1] сообщали, что у всех их пациентов клиновидная кость была значительно более гипоинтенсивна, чем в нашем случае. Тело грибка содержит железо и марганец, а эти компоненты приводят к различиям в сигналах: от гиперинтенсивности на Т2 до гипоинтенсивности на Т1 и Т2, особенно когда речь идёт о синусах и костях черепа [4]. Мы полагаем, что различия в интенсивности МР-сигнала в нашем случае и в описанных Busse et al. [1] связаны с массивным скоплением грибков в кости. В нашем случае все придаточные пазухи были гиперинтенсивны на Т2-ВИ. Гистологическое исследование выявило криптококковый синусит с множественными грибковыми организмами. Исследования с контрастирующим агентом выявили выраженное его накопление в клиновидной кости, менингеальной оболочке и мышцах глазного яблока. Умеренный экзофтальм мог быть вызван диффузным отёком тканей глазницы.

Грибковое поражение костей встречается относительно редко [5; 8; 3; 11], потому что в эту ткань грибки проникают в последнюю очередь. Следовательно, ОКК должен был возникнуть вследствие гематогенного распространения Cryptococcus neoformans var. neoformans и его способности распространяться по мягким тканям, окружающим кровеносные сосуды, глазное яблоко и зрительный нерв. В нашем случае гистологическое исследование подтвердило грибковую инвазию глазницы, зрительного перекрёста и зрительного нерва, который непосредственно прилежит к клиновидной кости. В клиновидной кости были выявлены множественные грибковые организмы и наблюдалась атрофия трабекул с расширением полостей костного мозга и агрегацией жёлтого костного мозга.

У людей атипичные формы ОКК обычно распространяются на клиновидную и затылочную кости, но не на височную кость [3], что соответствует нашим результатам. В эру антибиотиков вовлечение в процесс глазницы и зрительного нерва у людей крайне редко [6]. У нашего пациента зрительный нерв и перекрёст также были поражены инфекцией. Насколько мы знаем, собака никогда не страдала от наружного отита.

В медицине человека крайне полезными для мониторинга эффективности лечения оказываются МРТ и сцинтиграфия с галием-67 [10]. Мы полагаем, что в ветеринарной медицине это также должно использоваться, но, к сожалению, у нас не было возможности в этом убедиться из-за эвтаназии.

Криптококковый менингит — это обычно медленно прогрессирующее хроническое заболевание [13], как это наблюдалось и в нашем случае. Иногда встречается молниеносное течение, которое быстро приводит к смерти. К внутричерепным поражениям, характерным для криптококковой инфекции, относятся характерные периваскулярные изменения («мыльная пена»), гранулёмы, фиброгранулёматозные образования, наличие желеподобных масс и различные сочетания этих изменений. У иммунокомпроментированных людей, у которых не развивается нормальный воспалительный ответ, Cryptococcus neoformans var. neoformans может размножаться очень быстро, обычно образуя желеобразные элементы. Мы наблюдали подобные элементы в наших гистологических препаратах. В большей части из них не отмечалось никакого воспалительного процесса, кроме умеренной инфильтрации менингеальной оболочки. У людей такие элементы на Т1-ВИ изо- или гипоинтенсивны, а на Т2-ВИ гиперинтенсивны. В нашем наблюдении элементы были изоинтенсивны на Т1-ВИ и гиперинтенсивны на Т2-ВИ.

Литература

1. Busse C, Dennis R, Platt SR (2009): Suspected sphenoid bone osteomyelitis causing visual impairment in two dogs and one cat. Veterinary Ophtalmology 12, 71–77.
2. Caywood DD, Wallace LJ, Braden TD (1978): Osteomyelitis in the dog: a review of 67 cases. Journal of American Veterinary Medica lAssociation 172, 943–946.
3. Chang PC, Fischbein NJ, Holliday RJ (2003): Central skull base osteomyelitis in patients without otitis externa: imaging findings. American Journal of Neuroradiology 24, 1310–1316.
4. Grabh BH, Szentimery D, Battison A (1995): Exophthalmos associated with frontal sinus osteomyelitis in a puppy. Journal of American Animal Hospital Association 31, 397–401.
5. Grobman LR, Ganz W, Cassiano R, Goldberg S (1989): Atypical osteomyelitis of skull bone. Laryngoscope 99,671–676.
6. Holder CD, Gurucahrii M, Bartels LJ (1986): Malignant external otitis with optic neuritis. Laryngoscope 112, 274–277.
7. Kountakis SE, Kemper JV, Chang CY, DiMaio DJ, Steinberg CM (1997): Osteomyelitis of the base of the skull secondary to Aspergillus. American Journal of Otoloaryngology 18, 19–22.
8. Lancaster J, Alderston DJ, McCormick M (2000): Non-pseudomonal malignant otitis externa and jugular foramen syndrome secondary to cyclosporine induced hypertrichosis in a diabetic renal transplant patient. Journal of Laryngology and Otology 114, 366–369.
9. Lavely J, Lipsitz D (2005): Fungal infections of the central nervous system in the dog and cat. Clinical Techniquesin Small Animal Practice 20, 212–219.
10. Parker KM, Nicholson JK, Cezayirli RC, Biggs PJ (1996): Aspergillosis of the sphenoidsinus: presentation as a pituitary mass and postoperative gallium-67 imaging. Surgical Neurology 45, 354–358.
11. Singh A, Al Khabodi M, Hyder MJ (2005): Skull base osteomyelitis: diagnostic and therapeutic challenges in atypical presentation. Otolaryngology of Head and Neck 133, 121–125.
12. Stead AC (1984): Osteomyelitis in the dog and cat. Journal of Small Animal Practice 25, 1–13.
13. Wong J, Quint DJ (1999): Imaging of Central Nervous System Infections Seminars in Roentgenology 34, 123–143.

Источник: Veterinarni Medicina, 56, 2011 (12): 619–624. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

СВМ № 4/2012