Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов, руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск. E-mail: romana74@mail.ru
Основные положения
1. Глюкокортикостероиды (ГКС) обладают самой мощной противовоспалительной активностью из всех существующих лекарственных средств (ЛС) и воздействуют на все этапы воспалительного процесса.
2. ГКС являются препаратами патогенетической терапии при иммуновоспалительных (аутоиммунных) поражениях почек (большинство форм гломерулонефритов (ГН), некоторые формы тубулоинтерстициальных нефритов (ТИН)) и служат основой комплексной терапии этих заболеваний.
3. Глюкокортикостероиды используются как средство симптоматической (противовоспалительной) терапии в комплексном лечении заболеваний нижних мочевыделительных путей (в т. ч. и при мочекаменной болезни (МКБ)).
4. Хронические ГН (ХГН) у собак в период ремиссии, ХГН у кошек на заключительных этапах почечного континуума, когда процессы склерозирования преобладают над аутоиммунным воспалением, и тем более хроническая болезнь почек (ХБП) у этих видов животных являются противопоказаниями к использованию ГКС.
Введение
Создание лекарственных препаратов, содержащих глюкокортикостероиды, является одним из прорывов в фармакологии прошлого века, сопоставимым по значимости разве что с появлением антибиотиков. В 1950 году за открытие глюкокортикоидных гормонов и создание на этой основе глюкокортикоидных препаратов группа исследователей во главе с Ф. Хенчем была удостоена Нобелевской премии по медицине и физиологии.
И на сегодняшний день, несмотря на большие достижения фармакологии, препараты именно этой группы продолжают оставаться самыми сильными противовоспалительными средствами. Назначение глюкокортикостероидов (в нефрологии для системного применения предпочтение отдаётся преднизолону или метилпреднизолону) является неотъемлемой частью патогенетической терапии всех заболеваний почек, развивающихся по аутоиммунным механизмам. Сюда можно отнести:
– все формы острых и подострых ГН, а также некоторые формы ТИН собак и кошек;
– большинство ХГН (как являющиеся следствием острых, так и первично-хронические) у кошек на неазотемическом этапе их течения, сопровождающемся изолированной протеинурией или протеинурией и нефритическим (воспалительным) осадком мочи1;
Примечание
1 У собак ХГН в подавляющем числе случаев протекает на фоне полной элиминации первичного повреждающего фактора (инициирующего каскад реакций, приводящих в конечном итоге к развитию аутоиммунного воспаления в почечной паренхиме) из организма. У кошек, напротив, он сохраняется длительное время или даже пожизненно. С этим связана необходимость подавления аутоиммунных процессов в почечной паренхиме у кошек с помощью глюкокортикостероидов в течение значительно более длительного времени (вплоть до периода стойкой азотемии), чем у собак.
– высокую активность ХГН у собак (встречается во много раз реже, чем у кошек), а также ХГН у этого вида животных в период обострения (рецидива), когда есть основание предполагать, что в патогенез заболевания вновь вовлечены аутоиммунные механизмы.
Независимо от того, к какой нозологической форме относилось заболевание, приведшее к развитию ХПН и появлению гиперфосфатемии (в том числе компенсированной) и гиперпаратиреоза, достаточно часто развивающихся параллельно с азотемией, заключительные этапы почечного континуума и ХБП являются противопоказаниями к использованию глюкокортикостероидов. Связано это с тем, что стойкое нарушение почечных функций в этом случае ассоциировано, прежде всего, с процессами деструкции в почечной паренхиме (атрофия, дистрофия, склерозирование и т. д.), а аутоиммунные воспалительные процессы либо давно завершены, либо слабо выражены и места приложения действия ГКС просто нет.
Также стоит учитывать, что чем больше снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (а на момент появления азотемии она снижена, как правило, более чем на 75% от нормы), тем выше нефротоксичные свойства ГКС. Почечная недостаточность III–IV степени по классификации IRIS2 является противопоказанием к использованию ГКС (исключение составляют только случаи, когда имеются жизненные показания к их применению, например острые аллергические реакции). Тем более недопустимо использование любых доз ГКС у животных с азотемией для «лечения» самих хронических нефропатий.
Примечание
2 International Renal Interest Society (www.iris-kidney.com)
При заболеваниях нижних мочевыводящих путей (уроцистит, уретрит) рационально кратковременное (1–3 суток) назначение глюкокортикостероидов в составе комплексной терапии для снижения отёка и гиперемии слизистых нижних мочевыводящих путей.
Катетеризация мочевого пузыря при острой задержке мочи также является показанием к местному (в составе мазей и линиментов) и системному использованию средств, содержащих стероидные гормоны (особенно у котов и кобелей). Связано это с тем, что механическое травмирование нежной слизистой оболочки уретры обычно приводит к её отёку и, как следствие, к ещё большему сужению просвета мочеиспускательного канала.
Глюкокортикостероиды: механизм действия и фармакологические эффекты
Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов реализуются за счёт их противовоспалительного (включающего антиэкссудативный и антипролиферативный эффекты), иммунодепрессивного и противоаллергического действий. Эти ЛС также активно влияют и на различные обменные процессы в организме.
Важнейшим фармакологическим эффектом ГКС с точки зрения патогенеза нефропатий является, в частности, подавление отёка и пролиферации резидентных клеток клубочка (в результате которой происходит частичная или полная облитерация сосудов первичной микрокапиллярной сети почек), снижение степени инфильтрации почечной паренхимы клетками воспаления и угнетение синтеза соединительной ткани (а значит, и необратимых процессов склерозирования в почечной паренхиме).
Механизм действия глюкокортикостероидов сложен, многообразен и на сегодняшний день не до конца изучен. С 70-х годов XX века в науке господствует теория двухэтапного действия ГКС.
При внутривенном болюсном введении больших доз (т. е. при введении непосредственно в кровяное русло большого количества молекул) уже через несколько секунд развивается так называемый прямой противовоспалительный эффект ГКС. Он реализуется за счёт взаимодействия молекул ГКС с глюкокортикоидными рецепторами (ГКР3), расположенными на клеточных и субклеточных мембранах (митохондрий и лизосом), а также в цитоплазме4. При этом проникновение молекул ГКC в клетки происходит как пассивно, путём диффузии, так и активно, в составе комплексов с белками-переносчиками. Также, благодаря высокой липофильности стероидов, они способны «растворяться» в мембранах клеток.
Примечание
3 ГКР в большем или меньшем количестве имеются в клетках всех тканей организма.
4 Глюкокортикостероиды могут иметь различную тропность к ГКР. Так, эндогенный глюкокортикостероид кортизол преимущественно связывается с ГКР цитоплазматической мембраны, в то время как синтетический ГКС — дексаметазон — в большей степени связывается с цитозольными ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии [Дятчина Л.И., 2010].
Все эти процессы вызывают изменение физических свойств мембран, особенно текучести и проницаемости, повышают их устойчивость, а также всей клетки в целом, к воздействию различных повреждающих факторов и обусловливают антиэкссудативный и антипролиферативный эффекты глюкокортикостероидов. Кроме того, противовоспалительный эффект ГКС связан с их способностью снижать проницаемость сосудистой стенки, в частности капилляров, и оказывать вазоконстрикционный эффект в очаге воспаления.
Опосредованное или молекулярное противовоспалительное и иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов (при введении как больших, так средних и малых доз) реализуется посредством:
1) влияния на экспрессию ряда генов (на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях), которое осуществляется в результате воздействия активированного гормоно-рецепторного комплекса на компоненты ядра клеток;
2) подавления продукции многих медиаторов воспаления и снижения чувствительности к этим медиаторам клеток, участвующих в воспалительных и аутоиммунных реакциях;
3) ингибирования синтеза простагландинов на уровне арахидоновой кислоты и провоспалительных цитокинов.
Эти изменения проявляются в течение 30 и более минут (а в некоторых случаях и нескольких часов или даже суток) после введения глюкокортикостероидов. Выраженность и преобладание противовоспалительного и иммуносупрессивного эффектов при ген-опосредованном действии при этом напрямую зависит не только от дозы препарата, но и от продолжительности терапии. В то же время способ введения (дачи) не имеет большого значения.
Основные клеточные эффекты, обеспечивающие мощный противовоспалительный и иммунодепрессивный потенциал ГКС, приведены в таблице 1.
Таблица 1. Функции и свойства эндотелия
| Клетки-мишени | Основные эффекты, обусловленные воздействием глюкокортикостероидов |
| Клетки фенестрированного эндотелия первичной микрокапиллярной сети почек | • угнетение экспрессии антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектин), «провоспалительных» цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО-), интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-1), циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), рецепторов эндотелина;
• стабилизация сосудистой проницаемости; • усиление экспрессии липокортина-1. |
| Моноциты, макрофаги, нейтрофилы | • ингибиция функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов кислорода, хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты);
• снижение миграции в зону воспаления; • индукция липокортина, липомодулина, макрокортина; • ингибиция представления (презентирования) антигенов макрофагами Т-лимфоцитам; • супрессия NF-кВ И ЦОГ-2; • подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6 и др.); • подавление экспрессии Fc-рецепторов на мембране моноцитов; • увеличение экспрессии Fc-рецепторов на мембране фагоцитов. |
| Эозинофилы | • подавление миграции в зону воспаления;
• стабилизация клеточных мембран, в результате чего уменьшается выброс медиаторов воспаления. |
| Тучные клетки (лаброциты) | • уменьшение количества и стабилизация клеточных мембран;
• снижение количества клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту (принимает активное участие в процессах пролиферации клеток клубочка и отёке мезангиального матрикса). |
| Лимфоциты | • лимфопения (перераспределение лимфоцитов в костном мозге);
• подавление миграции в зону воспаления и снижение интенсивности взаимодействия между субпопуляциями (например, между В- и Т-клетками); • снижение синтеза ИЛ-2 и ИФН-; • торможение высвобождения цитокинов (интерлейкинов-1, 2, -интерферона); • регуляция тиомопоэза посредством апоптоза; • подавление функции Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров; • подавление синтеза иммуноглобулинов (при длительном использовании в высоких дозах). |
Гормонотерапия глюкокортикостероидами при нефропатиях, протекающих по аутоиммунным механизмам, является средством патогенетической терапии, поскольку:
1) значительно уменьшает интенсивность аутоиммунных процессов в клубочках и тубулоинтерстиции за счёт прямого и опосредованного противовоспалительного, а также иммуносупрессивного действия;
2) снижает выраженность реакции клеток фенестрированного эндотелия на повреждение, в частности: уменьшает высвобождение ими вазоконстрикционных субстанций (эндотелин-1 (Et-1), тромбоксан А2 (TxA2), простагландин Н2 (PgH2), АTII, изопростаны, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, супероксидный радикал кислорода), угнетает синтез и экспрессию прокоагулянтных факторов (тромбин, ингибитор активатора плазминогена-1, фактор фон Виллебранда) и подавляет ответ на действие провоспалительных цитокинов;
3) глюкокортикостероиды снижают скорость и интенсивность пери- и интрагломерулярной и перитубулярной инфильтрации клетками воспаления;
4) уменьшает порозность первичной микрокапиллярной сети почек в т. ч. за счёт вазоконстрикции в очаге воспаления;
5) глюкокортикостероиды угнетают активность системы комплемента, а следовательно, и образование ЦИК, неотъемлемой частью которых является С3;
6) замедляет интенсивность процессов, приводящих в конечном итоге к нефросклерозу (а значит, и прогрессирующее снижение СКФ) за счёт влияния на выработку факторов роста соединительной ткани (в т. ч. за счёт ингибирования активности гиалуронидазы) и снижения чувствительности к ним клеток клубочка (в частности, мезангиального матрикса) и тубулоинтерстиция.
Использование глюкокортикостероидов у животных с тяжёлыми степенями ХПН
Логическим завершением развития ГН является момент, когда вред от использования патогенетических и даже нефропротективных препаратов существенно превосходит пользу. Во-первых, это связано с тем, что патологический процесс достиг своей финальной стадии (в частности, большинство гломерул склерозировано или атрофировано) и мест приложения лечебного эффекта препаратов (особенно глюкокортикостероидов) не осталось. Во-вторых, на заключительных этапах почечного континуума при ХГН тубулоинтерстициальный компонент (в первую очередь из-за выраженной протеинурии) вносит даже более существенный вклад в прогрессирование ХПН, чем гломерулярный. А хорошо связываясь с белками сыворотки крови, ГКС в этом случае значительно усиливают прямой токсический эффект протеинурии на тубулярный эпителий. И в-третьих, на этапе выраженного снижения СКФ (которая может достигать более 75% к моменту появления даже незначительной азотемии) многократно возрастает нефротоксичность большинства лекарственных препаратов (включая и ГКС), замедляется их элиминация из организма и развивается эффект накопления дозы. Поэтому назначение ГКС средств собакам и кошкам с тяжёлыми степенями ХПН усугубляет поражение ещё функционирующих форменных элементов почки, может значительно повысить уровень почечной недостаточности и ухудшить общее состояние пациента, а то и вовсе его убить.
В связи с этим большее недоумение вызывает использование врачами глюкокортикостероидов как препаратов последнего выбора, якобы только и способных спасти животных с тяжёлой степенью ХПН.
Существует мнение, что назначение коротких курсов глюкокортикостероидов пациентам с тяжёлыми степенями ХПН оправдано психостимулирующим и противострессовым действием, присущим этой группе препаратов, и может, например, назначаться животным для стимуляции аппетита. Некоторое рациональное зерно в этом есть. Но курс небольших доз ГКС при этом не может превышать нескольких дней и должен проводиться с оглядкой на их выраженные нефротоксические свойства на этом этапе почечного континуума. И не следует забывать про вариабельность индивидуальной реакции к препаратам у каждого пациента (вместо стимуляции можно получить противоположный эффект). Принцип «не навреди» весьма актуален в данном случае, и времени на «эксперименты» просто нет.
Место глюкокортикоидов и других лекарственных средств, используемых в терапии острых и хронических ГН и ТИН на различных этапах почечного континуума, а также ХБП у собак и кошек, приведены в таблице 2.
Таблица 2. Место и цели использования глюкокостероидов, нефропротективных средств
и симптоматических препаратов в лечении острых и хронических ГН, ТИН и ХБП
у собак и кошек, в зависимости от стадии почечного континуума
Использование глюкокостероидов в ветеринарной урологии
Глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон5) в качестве симптоматической терапии могут использоваться у собак и кошек в комплексном лечении таких заболеваний нижних мочевыводящих путей, как уроциститы и уретриты, ассоциированные с мочекаменной болезнью (МКБ). Особенно это актуальной для самцов, у которых механическая травматизация конкрементами слизистой мочевого пузыря, и особенно уретры, может быть весьма значительной в силу их анатомического строения. При этом короткими или дискретными курсами низкие и средние дозы ГКС могут назначаться системно (в/в, в/м, п/к).
Целесообразно и местное (интрауретральное) введение глюкокортикостероидов при катетеризации мочевого пузыря в случае острой задержки мочи. Основной целью такой терапии является уменьшение воспалительного отёка слизистых оболочек этих органов МВС и облегчение выведения мочи из организма. В этом случае рационально использование мазей и линиментов, содержащих ГКС, имеющих низкую абсорбцию со слизистых оболочек (мометазон, флутиказон, флуоцинолона ацетонид6). Это позволяет даже при длительном использовании минимизировать действие этих препаратов в целом на организм.
Примечание
5 У кошек, а также у собак, у которых в анамнезе имеются хронические нефропатии, использование дексаметазона (особенно его пролонгированных форм) нежелательно.
6 При нанесении на слизистые интенсивность всасывания бетаметазона зависит от ряда факторов: наполнитель для мази (полипропиленовые компоненты улучшают диффузию), состояние слизистой оболочки (воспаление и механические повреждения повышают всасывание).
Системное использование глюкокортикостероидов при урологических заболеваниях предполагает их назначение не более чем на 2–5 суток. При этом рационально сочетанное введение ГКС с антигистаминными средствами, что позволяет снизить дозу стероидов вдвое при практически полном сохранении эффекта. Курс антигистаминных препаратов следует продолжить и после отмены ГКС.
У животных, у которых в анамнезе имеется ренальная почечная недостаточность или ХБП, назначение ГКС для лечения заболеваний нижних мочевыводящих путей необходимо проводить с большой осторожностью из-за угрозы значимого нарушения почечных функций. Оптимальным вариантом в этом случае является их местное использование.
Список литературы
1. Brown S.A et al. Pathophysiology and management of progressive renal disease. The Veterinary Journal. 1997; 154: 93-109
2. Cook A.K., Cowgill L.D. Clinical and pathologic features of protein-losing glomerular disease in the dog: A review of 137 cases (1985–1992) J Am Anim Hosp Assoc. 1996; 32: 313–22.
3. Grauer G.F. and DiBartola S.P. Glomerular Disease. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. Ettinger S.J. and Feldman E.F., Eds. 1995. p. 1760–1775.
4. Jergens A.E. Glomerulonephritis in dogs and cats. Compendium of Continuing Education: Practica Veterinaria 1987 9: 903–911.
5. Kate A.W. Roby et al. The Pill Book Guide to Medication For Your Dog and Cat, 1998.
6. Lees G.E., Brown S.A., Elliot J., Grauer G.F., et al. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM forum consensus statement (small animal) J Vet Intern Med. 2005; 19: 377–385.
7. Osborne C., Finco D., Osborne C., Finco D: Canine and feline nephrology and urology, 1st ed., pp. 400–415. Williams & Wilkins, Media, PA, 1995.
8. Vaden S.L. Glomerular disease. In: Ettinger S.J., Feldman E.C., editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th ed. St Louis, Missouri: Saunders (Elsevier); 2005. pp. 1786–1800.
9. Zhou Luo Ou, N. Kenji, N. Yumiko, D. Naoko, S. Takao. Effective methylprednisolone dose in experimental crescentic glomerulonephritis. American journal of kidney diseases. 2001, vol. 37, no 2, pp. 411–417 (30 ref.).
10. Рациональная фармакотерапия в нефрологии: Рук. для практикующих врачей / Н.А. Мухин, Л.В. Козловская, Е.М. Шилов, Н.Б. Гордовская и др.; Под общ. ред. Н.А. Мухина, Л.В. Козловской, Е.М. Шилова. — М.: Литтерра, 2006. — 896 с.
11. http://visualrheumatology.ru/klinicheskaya-farmakologiya-glyukokorti.html
12. http://www.drugs.com/vet/medrol.html
13. http://www.petcarerx.com/medications/guides/11927/methylprednisolone-4-mg-tablets
14. http://www.petplace.com/drug-library/methylprednisolone-medrol-depo-medrol/page1.aspx
15. http://www.petplace.com/drug-library/prednisone-prednisolone/page1.aspx
СВМ № 2/2013