Лекарственные взаимодействия в дерматологии

Любовь Николаева,
член Европейского общества ветеринарной дерматологии (ESVD), резидент Европейского колледжа ветеринарной дерматологии (ECVD),
ветеринарная клиника «Белый Клык», Москва

 

Лечение пациентов с дерматологическими заболеваниями нечасто обходится без применения системных препаратов. И нередко бывают ситуации, когда лечение и контроль заболевания требуют назначения нескольких препаратов одновременно. У каждого препарата могут быть предсказуемые побочные эффекты (рвота, диарея, к примеру) и очень редкие непредсказуемые побочные лекарственные реакции, крайне разнообразные в проявлениях. Помимо этих проблем, врачу необходимо помнить и о том, что осложнения возникают также от сочетания препаратов, которые могут вступить во взаимодействие. О вариантах подобных взаимодействий и пойдёт речь в данной статье.

В гуманной медицине лекарственные взаимодействия регистрируются достаточно часто — по разным источникам, от 2,2 до 70,3%. Большая часть этих случаев — осознанное назначение препаратов для получения желаемого эффекта. Нежелательные лекарственные взаимодействия значительно более редкие.

Госпитализация по причине серьёзных осложнений, произошедших в результате нежелательных лекарственных взаимодействий, составляет 4,4%.

 

Лекарственным взаимодействием (ЛВ) называют процесс, при котором эффекты одного лекарства меняются в присутствии другого. Изменения могут происходить по типу:

  • Синергизма
  • Антагонизма

Синергичное действие происходит, когда два лекарства с одинаковыми фармакологическими эффектами применяются одновременно, и их эффекты усиливаются. Антагонистическое действие происходит, когда комбинация двух лекарств снижает эффект одного или обоих лекарств.

 

Виды лекарственных взаимодействий

Лекарственные взаимодействия могут происходить в самом организме и затрагивают один из механизмов — фармакодинамический или фармакокинетический, на которых остановимся подробнее. Но также реакции лекарств могут происходить и вне организма — при смешивании в одной ёмкости (шприце, флаконе или ампуле).

  • In vitro
    • В шприце, флаконе
  • In vivo
    • В организме

 

In vitro взаимодействия

Реакции вне организма при смешивании разных препаратов в первую очередь зависят от изменения кислотности. Некоторые препараты стабильны только при определённой кислотности, и могут либо инактивироваться, либо вступить в химическую реакцию при изменении рН. Химические реакции происходят при совмещении препаратов, которые являются кислотами, щелочами или их производными. Некоторые препараты, особенно антибиотики, могут активно реагировать с металлами, что приводит к изменению их свойств, чаще в сторону уменьшения абсорбции и эффективности.

Зачастую реакции при смешивании происходят без внешних изменений и поэтому незаметны для врача.

Возможные варианты внешних признаков взаимодействий при смешивании:

  • Осадок
  • Опалесценция
  • Изменение цвета
  • Нагревание раствора
  • Нет изменений

In vivo взаимодействия — зависящие от фармакодинамики или фаркакокинетики препаратов.

  • Фармакокинетические происходят на стадии абсорбции, распределения, биотрансформации или элиминации
  • Фармакодинамические связаны с механизмом действия препаратов

Большая часть лекарственных реакций являются фармакокинетическими. Обычно, такие реакции вовлекают изменённый метаболизм в печени, усиливая или ингибируя выработку цитохрома Р450 (CYP). От трети до половины подобных реакций происходят с участием данного цитохрома. Наиболее частые и известные индукторы, ингибиторы и субстраты указаны в таблице.

  • Индукторы — вещества, усиливающие активность фермента
  • Ингибиторы — вещества, угнетающие активность фермента
  • Субстраты — вещества, для метаболизма которых необходим данный фермент

 

Примеры влияния на абсорбцию препаратов:

  • Снижение кислотности в ЖКТ
    • Снижение всасывания таких препаратов, как кетоконазол и другие азолы, тетрациклины
    • Повышение всасывания таких препаратов, как пенициллины
  • Гастропротекторы
    • Снижение абсорбции, например, фторхинолонов
  • Усиление моторики
    • Снижение абсорбции многих лекарственных средств

 

При in vivo взаимодействиях важную роль играют белки-переносчики и ферменты, участвующие в метаболизме лекарств.

При использовании двух и более лекарств, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он может вытеснить ранее введённое лекарственное средство из мест связи с белками, и тогда концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается с усилением фармакологической активности. Вместе с тем взаимодействие препаратов может нарушить их распределение, способствовать увеличению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных эффектов.

Среди семейства белков-переносчиков (ABC) большее внимание уделяют следующим веществам:

  • ABCB1 — P-glycoprotein (кодируется геном MDR1)
    • Находится в кишечнике, желчных протоках, почечных канальцах, плаценте, гематоэнцефалическом барьере, некоторых опухолевых клетках
  • ABCG2
    • Находится в печени, кишечнике, плаценте, гематоэнцефалическом барьере, эритроцитах, гематопоэтических стволовых клетках, молочных железах, некоторых опухолевых клетках

P-гликопротеин — представляет собой молекулу-насос (помпу).

Снижение количества P-гликопротеина или его активности приводит к накоплению веществ-субстратов в клетке. Снижение количество может происходить по следующим причинам:

  • Мутация MDR1 (предрасположенные породы)
  • Ингибирование (может происходить под действием препаратов, см. список ингибиторов Р-гликопротеина)
  • Идиопатическое

 

 

Таблица 1. Субстраты и ингибиторы Р-гликопротеина

Субстраты P-гликопротеина

Ингибиторы P-гликопротеина

Доксорубицин

Винкристин

Винбластин

Митоксантрон

Альдостерон

Кортизол

Дексаметазон

Метилпреднизолон

Кетоконазол

Итраконазол

Эритромицин

Тетрациклин

Доксициклин

Лоперамид

Морфин

Дигоксин

Дилтиазем

Верапамил

Талинолол

Циклоспорин

Такролимус

Ивермектин

Амитриптилин

Ондасетрон

Домперидон

Флуоксетин

Эритромицин

Итраконазол

Кетоконазол

Метадон

Верапамил

Амиодарон

Циклоспорин

Такролимус

Бромокриптин

Хлорпромазин

Тамоксифен

Грейпфрутовый сок

 

 

Породная предрасположенность к появлению нежелательных лекарственных взаимодействий

  • колли, шелти, бобтейл, австралийская и шотландская пастушья собака, австралийская овчарка и их помеси
  • есть данные об эпизодических случаях среди других пород

В дерматологической практике наиболее важными препаратами, действие которых необходимо учитывать в свете недостаточности или ингибирования Р-гликопротеина, являются ивермектин и циклоспорин. Степень сродства к Р-гликопротеину у препаратов разная, поэтому значимость возможных побочных проявлений варьируется. Одновременное назначение ивермектина и циклоспорина противопоказано. Также крайне нежелательно назначение одновременно ивермектина и азолов, особенно кетоконазола и итраконазола. Сродство к флуконазолу гораздо меньше, но побочные эффекты также вероятны.

 

Цитохром P 450 (CYP):

Группа ферментов, участвующих в метаболизме лекарств. В результате применения комбинации лекарств, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого лекарства, повышаются его концентрация в крови и риск побочных реакций.

Большее внимание — CYP-3A4, один из важнейших ферментов.

 

 

Таблица 2. Индукторы, ингибиторы и субстраты CYP

Индукторы Ингибиторы Субстраты
Карбамазепин

Фенитоин

Фенобарбитал

Диазепам

Рифампицин

Алкоголь

Эстрогены

Прогестагены

Гризеофульвин

Макролиды (эритромицин, кларитромицин)

Метронидазол

Тетрациклин

Хлорамфеникол

Фторхинолоны

Кетоконазол, итраконазол

Противовирусные (Атазанавир, индинавир, пр.)

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, пр)

Амиодарон

Флуоксетин

Циклофосфамид

Циметидин

Грейпфрутовый сок

Эритромицин

Рифампицин

Противовирусные (Атазанавир, индинавир, пр.)

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, пр)

Эналаприл

Лозартан

Статины

Карбамазепин

Амитриптилин

Доксепин

Диазепам

Кортикостероиды

Циклоспорин

Циклофосфамид

Фексофенадин

Дапсон

Силденафил (Виагра)

Теофеллин

Омепразол

Варфарин

Кодеин

 

 

В дерматологической практике наиболее важными сочетаниями лекарств, задействующими данный фермент, являются циклоспорин и азолы, в особенности, кетоконазол. При назначении одновременно циклоспорина и кетоконазола (в дозе 2,5–4 мг/кг) уровень циклоспорина может повышаться в плазме до двух раз, что позволяет снизить расходы на данное лечение для владельцев. Однако, при длительном применении, необходимо учитывать и побочные эффекты от кетоконазола, мониторируя печёночные ферменты.

Немаловажную роль в лекарственных реакциях играют такие безобидные вещи, как пища, витамины и травяные добавки и отвары. Все это также состоит из химических соединений, одну из важнейших ролей отводят минералам. Такие минералы, как кальций, фосфор, калий, магний и железо являются неорганическими элементами, которые участвуют в важнейших процессах организма. Они являются структурными компонентами тканей, выступают в роли электролитов в жидкостях. В составе пищевых добавок или продуктов питания могут вступать в химические реакции и с лекарствами, влияя на их абсорбцию или меняя свойства.

 

 

Таблицы 3а и 3б. Взаимодействия с пищей, добавками и травами

Лекарство Минералы Результат
Фторхинолоны Алюминий, железо, магний, кальций, цинк Снижение абсорбции, если давать с интервалом менее 2 часов
Тетрациклин, доксициклин Алюминий, железо, магний, кальций, цинк Снижение абсорбции
Пеницилламин Железо Снижение абсорбции
Тироксин Кальций Снижение концентрации Т4 в сыворотке у людей

 

Травы, растения Лекарства Результат
Зверобой Циклоспорин, фексофенадин, мидазолам, дигоксин, такролимус, амитриптилин, варфарин, теофиллин Снижение концентрации лекарства в плазме
Гингко Варфарин, гепарин, НПВС Кровотечение
Омепразол Снижение концентрации лекарства в плазме
Женьшень Варфарин, гепарин, НПВС Кровотечение
  Опиоды Снижение анальгезирующего эффекта
  Дигоксин Ложно завышенный уровень дигоксина в плазме
Чеснок, ромашка, имбирь Варфарин, гепарин, НПВС Кровотечение

 

 

Распространённые в дерматологической практике добавки с жирными кислотами omega-3,6 влияют на биодоступность липофильных лекарств, таких как циклоспорин.

 

Заключение

Лекарственные взаимодействия происходят при каждом назначении нескольких препаратов одновременно. В подавляющем большинстве случаев совместное применение не влияет на результат лечения пациента. В некоторых случаях лекарственные взаимодействия меняют свойства лекарств и производимый эффект в благоприятную сторону, и этим можно осознанно пользоваться. В остальных случаях последствия от одновременного приёма препаратов, которые вступают в реакцию или конкуренцию, можно получить серьёзные осложнения. Также часть проблем может происходить при приёме лекарств вместе с определёнными продуктами питания или добавками.

Самые значимые лекарственные взаимодействия необходимо всегда помнить при подборе лечения. Во всемирной сети есть достаточное количество онлайн-ресурсов, на которых можно проверить, сочетаются ли препараты между собой. Важные сочетания, как правило, указывают и в аннотациях к препаратам или в фармакологических справочниках.

 

Как проверить?
www.drugs.com/drug_interactions.html
www.
drug-interactions.com

PubMed

 

Литература

  1. W.H.Miller, C.E.Griffin, K.L.Campbell. Small Animal Dermatology, 7th edition, WB Saunders Company, 2012.
  2. J.E. Riviere, M.G. Papich. Veterinary pharmacology and therapeutics, 9th edition, Blackwell, 2009.
  3. H.L. Tey, E.L. Tian, A.W. Tan. Drug interactions in dermatologic practice. Clinical and experimental Dermatology, 2008.
  4. M.Martinez. The pharmacogenomics of P-glycoprotein and its role in veterinary medicine. Journal of veterinary pharmacology, 2008.
  5. L. Goodman. Potential drug interactions with dietary supplements. Compendium, 2005.

 

СВМ № 5/2015

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close