Любовь Николаева,
член Европейского общества ветеринарной дерматологии (ESVD), резидент Европейского колледжа ветеринарной дерматологии (ECVD),
ветеринарная клиника «Белый Клык», Москва
Лечение пациентов с дерматологическими заболеваниями нечасто обходится без применения системных препаратов. И нередко бывают ситуации, когда лечение и контроль заболевания требуют назначения нескольких препаратов одновременно. У каждого препарата могут быть предсказуемые побочные эффекты (рвота, диарея, к примеру) и очень редкие непредсказуемые побочные лекарственные реакции, крайне разнообразные в проявлениях. Помимо этих проблем, врачу необходимо помнить и о том, что осложнения возникают также от сочетания препаратов, которые могут вступить во взаимодействие. О вариантах подобных взаимодействий и пойдёт речь в данной статье.
В гуманной медицине лекарственные взаимодействия регистрируются достаточно часто — по разным источникам, от 2,2 до 70,3%. Большая часть этих случаев — осознанное назначение препаратов для получения желаемого эффекта. Нежелательные лекарственные взаимодействия значительно более редкие.
Госпитализация по причине серьёзных осложнений, произошедших в результате нежелательных лекарственных взаимодействий, составляет 4,4%.
Лекарственным взаимодействием (ЛВ) называют процесс, при котором эффекты одного лекарства меняются в присутствии другого. Изменения могут происходить по типу:
- Синергизма
- Антагонизма
Синергичное действие происходит, когда два лекарства с одинаковыми фармакологическими эффектами применяются одновременно, и их эффекты усиливаются. Антагонистическое действие происходит, когда комбинация двух лекарств снижает эффект одного или обоих лекарств.
Виды лекарственных взаимодействий
Лекарственные взаимодействия могут происходить в самом организме и затрагивают один из механизмов — фармакодинамический или фармакокинетический, на которых остановимся подробнее. Но также реакции лекарств могут происходить и вне организма — при смешивании в одной ёмкости (шприце, флаконе или ампуле).
- In vitro
- В шприце, флаконе
- In vivo
- В организме
In vitro взаимодействия
Реакции вне организма при смешивании разных препаратов в первую очередь зависят от изменения кислотности. Некоторые препараты стабильны только при определённой кислотности, и могут либо инактивироваться, либо вступить в химическую реакцию при изменении рН. Химические реакции происходят при совмещении препаратов, которые являются кислотами, щелочами или их производными. Некоторые препараты, особенно антибиотики, могут активно реагировать с металлами, что приводит к изменению их свойств, чаще в сторону уменьшения абсорбции и эффективности.
Зачастую реакции при смешивании происходят без внешних изменений и поэтому незаметны для врача.
Возможные варианты внешних признаков взаимодействий при смешивании:
- Осадок
- Опалесценция
- Изменение цвета
- Нагревание раствора
- Нет изменений
In vivo взаимодействия — зависящие от фармакодинамики или фаркакокинетики препаратов.
- Фармакокинетические происходят на стадии абсорбции, распределения, биотрансформации или элиминации
- Фармакодинамические связаны с механизмом действия препаратов
Большая часть лекарственных реакций являются фармакокинетическими. Обычно, такие реакции вовлекают изменённый метаболизм в печени, усиливая или ингибируя выработку цитохрома Р450 (CYP). От трети до половины подобных реакций происходят с участием данного цитохрома. Наиболее частые и известные индукторы, ингибиторы и субстраты указаны в таблице.
- Индукторы — вещества, усиливающие активность фермента
- Ингибиторы — вещества, угнетающие активность фермента
- Субстраты — вещества, для метаболизма которых необходим данный фермент
Примеры влияния на абсорбцию препаратов:
- Снижение кислотности в ЖКТ
- Снижение всасывания таких препаратов, как кетоконазол и другие азолы, тетрациклины
- Повышение всасывания таких препаратов, как пенициллины
- Гастропротекторы
- Снижение абсорбции, например, фторхинолонов
- Усиление моторики
- Снижение абсорбции многих лекарственных средств
При in vivo взаимодействиях важную роль играют белки-переносчики и ферменты, участвующие в метаболизме лекарств.
При использовании двух и более лекарств, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он может вытеснить ранее введённое лекарственное средство из мест связи с белками, и тогда концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается с усилением фармакологической активности. Вместе с тем взаимодействие препаратов может нарушить их распределение, способствовать увеличению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных эффектов.
Среди семейства белков-переносчиков (ABC) большее внимание уделяют следующим веществам:
- ABCB1 — P-glycoprotein (кодируется геном MDR1)
- Находится в кишечнике, желчных протоках, почечных канальцах, плаценте, гематоэнцефалическом барьере, некоторых опухолевых клетках
- ABCG2
- Находится в печени, кишечнике, плаценте, гематоэнцефалическом барьере, эритроцитах, гематопоэтических стволовых клетках, молочных железах, некоторых опухолевых клетках
P-гликопротеин — представляет собой молекулу-насос (помпу).
Снижение количества P-гликопротеина или его активности приводит к накоплению веществ-субстратов в клетке. Снижение количество может происходить по следующим причинам:
- Мутация MDR1 (предрасположенные породы)
- Ингибирование (может происходить под действием препаратов, см. список ингибиторов Р-гликопротеина)
- Идиопатическое
Таблица 1. Субстраты и ингибиторы Р-гликопротеина
|
Субстраты P-гликопротеина |
Ингибиторы P-гликопротеина |
|
|
Доксорубицин Винкристин Винбластин Митоксантрон Альдостерон Кортизол Дексаметазон Метилпреднизолон Кетоконазол Итраконазол Эритромицин Тетрациклин Доксициклин |
Лоперамид Морфин Дигоксин Дилтиазем Верапамил Талинолол Циклоспорин Такролимус Ивермектин Амитриптилин Ондасетрон Домперидон |
Флуоксетин Эритромицин Итраконазол Кетоконазол Метадон Верапамил Амиодарон Циклоспорин Такролимус Бромокриптин Хлорпромазин Тамоксифен Грейпфрутовый сок |
Породная предрасположенность к появлению нежелательных лекарственных взаимодействий
- колли, шелти, бобтейл, австралийская и шотландская пастушья собака, австралийская овчарка и их помеси
- есть данные об эпизодических случаях среди других пород
В дерматологической практике наиболее важными препаратами, действие которых необходимо учитывать в свете недостаточности или ингибирования Р-гликопротеина, являются ивермектин и циклоспорин. Степень сродства к Р-гликопротеину у препаратов разная, поэтому значимость возможных побочных проявлений варьируется. Одновременное назначение ивермектина и циклоспорина противопоказано. Также крайне нежелательно назначение одновременно ивермектина и азолов, особенно кетоконазола и итраконазола. Сродство к флуконазолу гораздо меньше, но побочные эффекты также вероятны.
Цитохром P 450 (CYP):
Группа ферментов, участвующих в метаболизме лекарств. В результате применения комбинации лекарств, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого лекарства, повышаются его концентрация в крови и риск побочных реакций.
Большее внимание — CYP-3A4, один из важнейших ферментов.
Таблица 2. Индукторы, ингибиторы и субстраты CYP
| Индукторы | Ингибиторы | Субстраты |
| Карбамазепин
Фенитоин Фенобарбитал Диазепам Рифампицин Алкоголь Эстрогены Прогестагены Гризеофульвин |
Макролиды (эритромицин, кларитромицин)
Метронидазол Тетрациклин Хлорамфеникол Фторхинолоны Кетоконазол, итраконазол Противовирусные (Атазанавир, индинавир, пр.) Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, пр) Амиодарон Флуоксетин Циклофосфамид Циметидин Грейпфрутовый сок |
Эритромицин
Рифампицин Противовирусные (Атазанавир, индинавир, пр.) Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, пр) Эналаприл Лозартан Статины Карбамазепин Амитриптилин Доксепин Диазепам Кортикостероиды Циклоспорин Циклофосфамид Фексофенадин Дапсон Силденафил (Виагра) Теофеллин Омепразол Варфарин Кодеин |
В дерматологической практике наиболее важными сочетаниями лекарств, задействующими данный фермент, являются циклоспорин и азолы, в особенности, кетоконазол. При назначении одновременно циклоспорина и кетоконазола (в дозе 2,5–4 мг/кг) уровень циклоспорина может повышаться в плазме до двух раз, что позволяет снизить расходы на данное лечение для владельцев. Однако, при длительном применении, необходимо учитывать и побочные эффекты от кетоконазола, мониторируя печёночные ферменты.
Немаловажную роль в лекарственных реакциях играют такие безобидные вещи, как пища, витамины и травяные добавки и отвары. Все это также состоит из химических соединений, одну из важнейших ролей отводят минералам. Такие минералы, как кальций, фосфор, калий, магний и железо являются неорганическими элементами, которые участвуют в важнейших процессах организма. Они являются структурными компонентами тканей, выступают в роли электролитов в жидкостях. В составе пищевых добавок или продуктов питания могут вступать в химические реакции и с лекарствами, влияя на их абсорбцию или меняя свойства.
Таблицы 3а и 3б. Взаимодействия с пищей, добавками и травами
| Лекарство | Минералы | Результат |
| Фторхинолоны | Алюминий, железо, магний, кальций, цинк | Снижение абсорбции, если давать с интервалом менее 2 часов |
| Тетрациклин, доксициклин | Алюминий, железо, магний, кальций, цинк | Снижение абсорбции |
| Пеницилламин | Железо | Снижение абсорбции |
| Тироксин | Кальций | Снижение концентрации Т4 в сыворотке у людей |
| Травы, растения | Лекарства | Результат |
| Зверобой | Циклоспорин, фексофенадин, мидазолам, дигоксин, такролимус, амитриптилин, варфарин, теофиллин | Снижение концентрации лекарства в плазме |
| Гингко | Варфарин, гепарин, НПВС | Кровотечение |
| Омепразол | Снижение концентрации лекарства в плазме | |
| Женьшень | Варфарин, гепарин, НПВС | Кровотечение |
| Опиоды | Снижение анальгезирующего эффекта | |
| Дигоксин | Ложно завышенный уровень дигоксина в плазме | |
| Чеснок, ромашка, имбирь | Варфарин, гепарин, НПВС | Кровотечение |
Распространённые в дерматологической практике добавки с жирными кислотами omega-3,6 влияют на биодоступность липофильных лекарств, таких как циклоспорин.
Заключение
Лекарственные взаимодействия происходят при каждом назначении нескольких препаратов одновременно. В подавляющем большинстве случаев совместное применение не влияет на результат лечения пациента. В некоторых случаях лекарственные взаимодействия меняют свойства лекарств и производимый эффект в благоприятную сторону, и этим можно осознанно пользоваться. В остальных случаях последствия от одновременного приёма препаратов, которые вступают в реакцию или конкуренцию, можно получить серьёзные осложнения. Также часть проблем может происходить при приёме лекарств вместе с определёнными продуктами питания или добавками.
Самые значимые лекарственные взаимодействия необходимо всегда помнить при подборе лечения. Во всемирной сети есть достаточное количество онлайн-ресурсов, на которых можно проверить, сочетаются ли препараты между собой. Важные сочетания, как правило, указывают и в аннотациях к препаратам или в фармакологических справочниках.
Как проверить?
www.drugs.com/drug_interactions.html
www.drug-interactions.com
PubMed
Литература
- W.H.Miller, C.E.Griffin, K.L.Campbell. Small Animal Dermatology, 7th edition, WB Saunders Company, 2012.
- J.E. Riviere, M.G. Papich. Veterinary pharmacology and therapeutics, 9th edition, Blackwell, 2009.
- H.L. Tey, E.L. Tian, A.W. Tan. Drug interactions in dermatologic practice. Clinical and experimental Dermatology, 2008.
- M.Martinez. The pharmacogenomics of P-glycoprotein and its role in veterinary medicine. Journal of veterinary pharmacology, 2008.
- L. Goodman. Potential drug interactions with dietary supplements. Compendium, 2005.
СВМ № 5/2015
