Лимфома кожи. Взгляд хирурга и онколога

Регина Файзуллина, ветеринарный врач. Специализация — мягкотканная хирургия, онкология

Формы лимфомы

Кожная лимфома у собак — редкая Т-клеточная лимфома, встречающаяся примерно в 5% от всех случаев лимфомы собак. Различают две формы лимфомы кожи: эпителиотропную и неэпителиотропную. Гистопатологически неопластические Т-клетки при ЭЛ у собак в разной степени инфильтрируют эпидермис, дерму, волосяные фолликулы и апокриновые железы, в то время как при неэпителиотропной форме они инфильтрируют дерму и подкожную жировую клетчатку, а также другие ткани.

Неэпителиотропная форма

Может иметь Т-клеточное и В-клеточное происхождение. Возникает из лимфоцитов, которые диффузно инфильтрируют кожу и подкожные ткани. Клинически проявляется многоочаговыми твёрдыми дермальными или подкожными узелками или бляшками красного или пурпурного цвета, а также алопецией. Редко поражает ротовую полость. Может быстро прогрессировать в лимфатические узлы или др. органы.

Подразделяется на:

—        кожный лимфоцитоз;

—        подкожную панникулитоподобную Т-клеточную лимфому.

Эпителиотропная форма

Эпителиотропная форма лимфомы кожи имеет Т-клеточное происхождение. Возникает из Т-лимфоцитов, обладающих специфическим тропизмом к эпителию кожи и слизисто-кожным соединениям, таким образом, заболевание чаще локализуется в эпидермисе, верхних слоях дермы, волосяных фолликулах и придатках кожи, слизистой оболочке ротовой полости. Встречается у старых собак (средний возраст от 9 до 11 лет) и не имеет породной и половой предрасположенности. Подразделяется на 3 подтипа, которые, вероятнее всего, являются стадиями одного процесса:

—        грибовидный микоз (лимфоцитарный инфильтрат в эпидермисе, поверхностных слоях дермы, волосяных фолликулах и придаточных структурах);

—        синдром Сезари (похож на грибовидный микоз по клиническим и гистопатологическим проявлениям, но дополнительно присутствуют циркулирующие злокачественные лимфоциты в крови (клетки Сезари)). Считается поздней стадией проявления заболевания [12];

—        педжетоидный ретикулёз (подтип грибовидного микоза, при котором опухолевые клетки ограничены эпидермисом и придаточными структурами, может протекать как локализованная или генерализованная форма) [13; 14].

Неэпителиотропная форма лимфомы кожи чаще встречается у кошек [12], тогда как эпителиотропная — у собак, ей и будет посвящена эта статья.

Патогенез и клиническая картина неэпителиотропной лимфомы

Симптомы ЭЛ могут проявляться как различные кожные поражения и имитировать многие дерматологические заболевания. Существует несколько типов проявления, а среднее время от появления первых клинических признаков до установления диагноза в среднем составляет 5,5 месяца. Встречаются следующие поражения: язвы, узелки, бляшки, эритематозные поражения, области шелушения и выпадения волос, у 1/3 части пациентов будут поражены подушечки лап, а у 1/2 части пациентов слизистые оболочки. У некоторых собак процесс будет сопровождаться зудом (до 40% случаев) [6]. По мере прогрессирования лимфомы кожа обычно утолщается, краснеет, покрывается язвами, а поражения могут экссудировать. Поражения часто возникают в области кожно-слизистых соединений (края губ, веки, вокруг носа, анус, вульва и крайняя плоть полового члена). При длительном течении будут наблюдаться лимфаденопатия и системные проявления.

Клинические проявления эпителиотропной лимфомы кожи у собак

1. Эксфолиативная эритродерма: проявляется как диффузные эритроматозные и шелушащиеся поражения, которые могут сопровождаться зудом, депигментацией и алопецией. В большинстве случаев эти поражения прогрессируют до бляшек, пятен и узелков. Поражения могут быть генерализованными или поражать только голову и туловище.
2. Слизисто-кожная форма: поражаются губы, нос и веки, кожно-слизистые переходы. Проявляется эритемой, депигментацией, алопецией, неравномерной инфильтрацией кожи, эрозиями и изъязвлениями. Депигментация двусторонне симметричная.
3. Солитарные или мультифокальные кожные бляшки или узелки: проявляются как эритроматозные, шелушащиеся, покрытые корками одиночные или множественные бляшки или узелки, крупные поражения могут изъязвляться. Эта стадия может прогрессировать до поражения лимфатических узлов или до системного распространения.
4. Инфильтративно-язвенные поражения слизистой оболочки ротовой полости: иногда эпителиотропная лимфома может ограничиваться только слизистой оболочкой ротовой полости; обычно процесс затрагивает дёсны, нёбо или язык.

Другие клинические проявления лимфомы кожи могут включать полидипсию и полиурию из-за паранеопластической гиперкальциемии.

Цитология и гистология

В цитологических образцах при лимфоме кожи можно обнаружить мономорфную лимфоцитарную инфильтрацию, в которой клетки могут иметь выраженную атипию, лимфоциты могут иметь лимфобластные или плазмоцитоидные признаки или могут быть небольшими и хорошо дифференцированными. В гистологических образцах будут присутствовать мономорфные, атипичные неопластические лимфоциты, обладающие выраженным тропизмом к эпителию эпидермиса и слизистых оболочек, а также к придаточным структурам, а также очаговые скопления опухолевых лимфоцитов и гистиоцитов в верхних слоях эпидермиса (микроабсцессы Потрие (Potries)) [15]. При иммуногистохимическом анализе опухолевые лимфоциты экспрессируют CD3 (22 случая) и CD8 (19 случаев), что отличает их от человеческого аналога, при котором опухолевые Т-лимфоциты экспрессируют CD4 [10].

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз будет включать различные паразитарные, воспалительные, опухолевые и аутоиммунные процессы (см. таблицу 1).

Таблица 1. Клинические проявления эпителиотропной лимфомы кожи у собак и заболевания, с которыми проводится дифференциальный диагноз

Лечение

Лечение эпителиотропной лимфомы направлено на снижение интенсивности клинических симптомов, таких как зуд, болевой синдром и кожные инфекции, а также на торможение роста и деления опухолевых клеток. У животных на данный момент времени не разработаны стандарты лечения эпителиотропной лимфомы. Но лечение лимфомы кожи обычно включает в себя местный уход и системную терапию, часто используют глюкокортикоиды, системную химиотерапию, лучевую терапию, ретиноиды, антибактериальную терапию.

Местное лечение

—        местные глюкокортикоиды;

—        ретиноиды для местного применения, например, 1% баксаротен или гель «Таргретин» (можно использовать вместе с глюкокортикоидами);

—        «Имиквимод» («Алдара»®);

—        фотодинамическая терапия.

Для одиночных поражений при лимфоме кожи может быть использована хирургия [Scott & Griffin, 2001; Beale & Bolon, 1993] или лучевая терапия. В одном исследовании у 50% собак с одиночным кожно-слизистым поражением отсутствовал рецидив весь период наблюдения (501 день) после хирургии, а в другом исследовании ответ на лучевую терапию составляет около 67%, а средняя продолжительность жизни составила 38 месяцев [16; 17].

Системная химиотерапия

Большинство протоколов показало непостоянные результаты, наиболее эффективными являются протоколы на основе «Ломустина», «Ломустин» используют в стандартных дозах 60–90 мг/м2 без или в сочетании с преднизолоном или L-аспарагиназой 1 раз в 3 недели, около 6 курсов (3–8 курсов), частота ответов варьирует 78% до 83%. При этом время ремиссии около 108 дней [Williams et al., 2006]. Винкристин, L-аспарагиназа, циклофосфамид или их сочетания, липосомальный доксорубицин, дакарбазин также могут быть эффективным и давать краткосрочные ремиссии. Частота ремиссий колеблется от 30 до 50% [de Lorimier, 2006].

Есть единичные доклады об эффективности маситиниба (ингибитор тирозинкиназы). Сообщалось о полной ремиссии у 2 из 10 собак (продолжалась в среднем 85 дней), 5 из 10 собак имели частичный ответ [9].

Tanovea® (рабакфосадин). Достаточно новый препарат для лечения мультицентрических и других форм лимфом, в нескольких исследованиях оказался эффективным in vivo против кожной Т-клеточной лимфомы собак (CTCL). Вводят Tanovea® в дозе 1 мг/кг массы тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели, до 5 доз [3; 4; 5].

Ретиноиды. В последние годы у людей для лечения эпителиотропных лимфом кожи используется терапия ретиноидами, это класс химических соединений, представляющий собой натуральные или синтетические производные витамина А. Точный механизм действия неясен, но считается, что опухолевые Т-лимфомы имеют рецепторы к производным витамина А. In vivo и in vitro ретиноиды способны модулировать рост, дифференцировку и апоптоз клеток. Ретиноиды вызывают ингибирование роста опухолевых клеток путём индукции терминальной дифференцировки, остановки клеточного цикла и апоптоза. В ветеринарной практике задокументировано использование изотретиноина [1; 2] с/без интерфероном-α (IFN-α). При этом частота ответов составила 42%, а в другом исследовании медиана выживаемости была около 11 месяцев [17].

Изотретиноин 1 мг/кг каждые 24 часа, возможно сочетание с другими лекарствами. Самыми частыми осложнениями являются:

• кератоконъюнктивит;
• гиперактивность;
• зуд;
• эритема в области стоп и слизисто-кожных переходов;
• рвота и диарея;
• длительный приём приводит к аномалиям скелета;
• тератогенное действие [Scott & Griffin, 2001].

Обычно после прекращения приёма симптомы разрешаются.

Другая системная терапия может включать:

—        интерферон-α 1–1,5 млн ед/м2 3 раза в неделю в виде подкожных инъекций, можно сочетать с изотретиноином;

—        высокая доза линолевой кислоты в виде сафлорового масла: 3 мл/кг перорально, каждые 24 часа; использование в монорежиме в одном исследовании привело к ремиссии у 6 из 8 собак с грибовидным микозом [7; 8].

Кроме того, что при лимфоме кожи необходимо контролировать рост опухолевых клеток, важно уделить внимание любым вторичным инфекциям. Для этого используют местные обработки, определяют антибактериальную чувствительность, по результатам которой проводят системную антибактериальную терапию. Для того чтобы уменьшить интенсивность зуда, обычно используют кортикостероиды. Важно, что для контроля зуда не рекомендуется использовать оклацитиниб и циклоспорин А, поскольку оба препарата противопоказаны пациентам с новообразованиями.

Прогноз

Прогноз при лимфоме кожи считается неблагоприятным, время выживаемости варьирует от нескольких месяцев до 1,5–2 лет. К негативным прогностическим факторам относят генерализованную форму, отсутствие или плохой ответ на лучевую и химиотерапию, поражение лимфатических узлов, отсутствие лечения. Гистологические негативные прогностические критерии включают в себя митотический индекс ≥7 в полях зрения, инфильтрацию панникулярной мышцы. Гибель в большинстве случаев наступает из-за системного распространения заболевания, отсутствия ответа на лечение, сепсиса. Также часто владельцы выбирают эвтаназию из-за рецидивирующих вторичных кожных инфекций, зуда, болевого синдрома, которые плохо поддаются контролю, и из-за снижения качества жизни питомца, улучшить которое становится невозможно.

Литература

1. Ramos, Sofia Chichorro, Michael John Macfarlane, and Gerry Polton. Isotretinoin treatment of 12 dogs with epitheliotropic lymphoma. Veterinary Dermatology 33.4 (2022): 345-e80.
2. Lee, Ga-Won, et al. Clinical response to isotretinoin and interferon-α of two dogs with cutaneous epitheliotropic T-cell lymphoma: a case report. BMC veterinary research 14 (2018): 1–6.
3. M.A. Morges, J. H. Burton, C. F. Saba, D. M. Vail, K. E. Burgess, D. H. Thamm Phase II evaluation of VDC-1101 in canine cutaneous T-cell lymphoma J. Vet. Intern. Med., 28 (2014), pp. 1569–1574.
4. Weishaar, Kristen M., et al. Multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled study of rabacfosadine in dogs with lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 36.1 (2022): 215–226.
5. https://vetlabel.com/lib/vet/meds/tanove.
6. Fontaine, Jacques, Marianne Heimann, and Michael J. Day. Canine cutaneous epitheliotropic T-cell lymphoma: a review of 30 cases. Veterinary dermatology 21.3 (2010): 267–275.
7. Williams, June H. The use of gamma linolenic acid, linoleic acid and natural vitamin E for the treatment of multicentric lymphoma in two dogs. Journal of the South African Veterinary Association 59.3 (1988): 141–144.
8. Iwamoto, K. S., et al. Linoleate produces remission in canine mycosis fungoides. Cancer letters 64.1 (1992): 17–22.
9. Holtermann, N., et al. Masitinib monotherapy in canine epitheliotropic lymphoma. Veterinary and comparative oncology 14 (2016): 127–135.
10. Moore, Peter F., Thierry Olivry, and Diane Naydan. Canine cutaneous epitheliotropic lymphoma (mycosis fungoides) is a proliferative disorder of CD8+ T cells. The American journal of pathology 144.2 (1994): 421.
11. Pye, Charlie. Cutaneous T-cell epitheliotropic lymphoma. The Canadian Veterinary Journal 64.3 (2023): 281.
12. Tobey JC, Houston DM, Breur GJ, Jackson ML, Stubbington DA. Cutaneous T-cell lymphoma in a cat. J Am Vet Med Assoc. 1994;204:606–609.
13. Moore PF, Olivry T. Cutaneous lymphomas in companion animals. Clin Dermatol. 1994;12:499–505.
14. Miller WH, Jr, Griffin CE, Campbell KL. Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology. 7th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Mosby; 2013. Tumours of lymphoid origin; pp. 811–816.
15. Gross TL, Ihrke PJ, Walder E, Affolter VK. Skin Diseases of the Dog and Cat. 2nd ed. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell; 2005. Epitheliotropic lymphoma; pp. 876–882.
16. Chan CM, Frimberger AE, Moore AS. Clinical outcome and prognosis of dogs with histopathological features consistent with epitheliotropic lymphoma: A retrospective study of 148 cases (2003–2015) Vet Dermatol. 2018;29:154-e59.
17. Berlato D, Schrempp D, Van Den Steen N, Murphy S. Radiotherapy in the management of localized mucocutaneous oral lymphoma in dogs: 14 cases. Vet Comp Oncol. 2012;10:16–23.

Вам также могут быть интересны статьи: