Прогностические факторы восстановления зрения у собак с невритом зрительного нерва неизвестной этиологии: 26 собак (2003–2018)

1

Christoforos Posporis1, Elsa Beltran2, Mark Dunning3,4, Irene Espadas1,5, Sabrina Gillespie2, Amy Teresa Barry2 and Annette Wessmann1

1 Neurology/Neurosurgery Service, Pride Veterinary Centre, Derby, United Kingdom
2 Queen Mother Hospital for Animals, Royal Veterinary College, Hatfield, United Kingdom
3 School of Veterinary Medicine and Science, University of Nottingham, Loughborough, United Kingdom
4 Willows Veterinary Centre and Referral Service, Shirley, United Kingdom
5 Small Animal Teaching Hospital, School of Veterinary Sciences, University of Liverpool, Neston, United Kingdom


Резюме
Неврит зрительного нерва (НЗН) является распространённым заболеванием, хотя факторы, влияющие на восстановление зрения, на данный момент неизвестны. Целью этого исследования было выявление прогностических факторов восстановления зрения у собак с невритом зрительного нерва неизвестной этиологии. Данные по собакам с НЗН, предполагаемым по клинико-патологическим и офтальмоскопическим признакам, а также данным КТ/МРТ, были взяты из баз данных трёх референтных клиник. В исследование были включены 26 собак с предполагаемым НЗН неизвестной этиологии, изолированным НЗН (И-НЗН) и НЗН, ассоциированным с менингоэнцефаломиелитом неизвестной этиологии (МНЭ-НЗН). Истории болезни этих собак изучались ретроспективно, и выявлялась зависимость полного восстановления зрения от данных животного, клинико-патологических признаков и лечения. Наборы данных были тестированы на нормальность распределения с использованием тестов Д’Агостино и Шапиро—Уилка. Индивидуальные наборы данных сравнивались с использованием критерия хи-квадрат, точного теста Фишера и U-теста Манна—Уитни. Для множественных сравнений для параметрических наборов данных был выполнен односторонний дисперсионный анализ (ANOVA), а для непараметрических наборов данных был проведён тест Краскела—Уоллиса для проверки на независимость. Для всех данных средние значения были выражены как медиана с межквартильным размахом, и статистическая значимость установлена при р < 0,05. 26 собак соответствовали критериям включения в исследование. Медиана периода наблюдения составила 230 дней (размах от 21 до 1901 дня, среднее 496 дней). У шести собак зрение восстановилось полностью (23%) и у 20 собак (77%) — не полностью. Наличие зрачкового рефлекса (p = 0,013), отсутствие офтальмоскопических патологий (p = 0,0006), молодой возраст (p = 0,038) и низкое количество ядерных клеток (КЯК) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (p = 0,022) были статистически ассоциированы с полным восстановлением зрения. Собаки с И-НЗН были значимо моложе (p = 0,046) и имели более низкое КЯК в ЦСЖ, чем собаки с МНЭ-НЗН. Это исследование выявляет прогностические факторы, которые могут влиять на полное восстановление зрения у собак с НЗН. Для определения надёжности полученных данных и выявления дополнительных параметров, помогающих точнее прогнозировать восстановление зрения у собак с НЗН, требуется анализ данных большего количества собак.


Ключевые слова: менингоэнцефалит, иммуно-опосредованный, слепота, нейро-офтальмология, зрительный нерв, неврит зрительного нерва



Введение

Неврит зрительного нерва (НЗН) — это общий термин, описывающий патологический процесс воспаления зрительного нерва и представляющий собой в большей степени клинический синдром, нежели конкретное заболевание [1, 2]. Клинические признаки обычно характеризуются острой, двусторонней или односторонней, частичной или полной потерей зрения [1, 3]. При осмотре глазного дна может быть обнаружен папиллит и нейроретинит [3–5], в то время как при ретробульбарном НЗН обычно нет офтальмоскопических патологий [1, 6, 7]. Классификация в ветеринарии базируется на первичной этиологии. В ассоциации с НЗН были документированы предположительно иммуноопосредованные [5–13], неопластические [1, 5, 14–19] и инфекционные заболевания [5, 20–34]. Другие причины включают распространение воспаления/инфекции и неоплазии с соседних анатомических структур [1, 8, 14, 35], травмы [36] и воздействие токсинов [5, 37, 38].

Считается, что у собак НЗН неустановленной этиологии является иммуноопосредованным. Его традиционно относят к очаговой форме гранулематозного менингоэнцефаломиелита (ГМЭ) или считают частью мультифокального распространения поражений по центральной нервной системе (ЦНС) при этом заболевании [6, 9, 10, 14, 39–42]. Также сообщалось о неврите зрительного нерва у собак с некротическим лейкоэнцефалитом (НЛЭ) [1, 43]. И ГМЭ, и НЛЭ объединяются общим термином «менингоэнцефаломиелит неизвестной этиологии (МНЭ)», но он включает расстройства с клинико-патологическими различиями [11, 44–50]. Окончательный диагноз определяется при гистопатологическом исследовании [11, 44, 47, 51–53]. При НЗН у людей было предложено несколько патогенетических теорий, и НЗН подразделяется на типичные и атипичные формы [2]. Неврит зрительного нерва обычно связывают с рассеянным склерозом (РС), и изолированные формы НЗН считаются потенциальными предшественниками этого заболевания [54]. Другие атипичные причины иммуноопосредованного НЗН включают: оптический нейромиелит (ОНМ), расстройства оптикомиелит-ассоциированного спектра (РОАС), острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ), хроническую рецидивирующую иммуно-оптическую нейропатию и аутоиммунные заболевания с вторичным поражением зрительного нерва [2, 55]. Эти подтипы характеризуются отчётливыми клиническими проявлениями и терапевтическими протоколами [2]. Аналогично вариации клинико-патологических проявлений и исходов были отмечены у собак с идиопатическим НЗН [5]. В настоящее время нет информации о классификации случаев НЗН у собак как различных фенотипических вариантов/стадий одного и того же этиопатогенного фактора или как отдельных болезней.

В этом исследовании основное внимание уделяется НЗН у собак с предполагаемой иммуноопосредованной этиологией, включая изолированные и ассоциированные с МНЭ формы. Ранее уже были описаны клинико-патологические признаки, результаты проведённой визуальной диагностики, лечение и исходы у собак с НЗН [1, 3–12, 16, 39, 40, 56]. И хотя прогностические факторы были изучены у собак с МНЭ, эти факторы не были специально исследованы с акцентом на НЗН [10, 57–60]. Цель этого исследования — выявить прогностические факторы восстановления зрения у собак с НЗН. Авторы предположили, что более короткая продолжительность слепоты до начала иммуносупрессивной терапии и более низкое КЯК в ЦСЖ ассоциированы с полным восстановлением зрения.

Материалы и методы

Это исследование проводилось по ретроспективному мультицентровому дизайну. Были изучены истории болезни собак с диагнозом НЗН. Использовались базы данных трёх референтных ветеринарных клиник с 2003 по 2018 год: Ветеринарный центр Pride, Госпиталь для животных королевы-матери при Королевском ветеринарном колледже и учебный госпиталь мелких домашних животных при Ливерпульском университете. Во всех участвующих учреждениях было получено этическое одобрение.

В исследование были включены собаки любого возраста, пола и породы, соответствующие следующим критериям: (а) проводились общий и неврологический осмотр при поступлении и на контрольных приёмах с разницей не менее чем в 21 день; (б) выявлено нарушение зрения неврологом и/или офтальмологом (резидентом или сертифицированным специалистом) на основании способности ориентироваться в пространстве; (в) проведены диагностические визуальные методы исследования головы (КТ или МРТ), классифицированные как адекватные с точки зрения выбора последовательностей/плоскостей и диагностического качества и интерпретированные сертифицированным неврологом и рентгенологом; (г) данные офтальмоскопии и/или результаты диагностических визуальных методов исследований соответствовали НЗН; (д) нарушение зрения длилось максимум 3 недели; (е) реакция на угрожающий жест отсутствовала или была снижена и/или рефлекс зрачка/зрачков отсутствовал или был снижен, что не могло быть объяснено другими клинико-патологическими данными или результатами визуальных методов обследования.

Животные были исключены из исследования, если соответствовали одному или нескольким из следующих критериев: (а) были обнаружены или подозревались внутричерепные или экстракраниальные новообразования; (б) было выявлено воспаление глаза или инфекция; (в) предполагалось воздействие токсина или побочные реакции на лекарства; (г) предполагалась системная инфекция или инфекция ЦНС на основании положительного серологического исследования и/или скрининга ЦСЖ; (д) предполагалась или наблюдалась травма орбиты или глаза; (е) данные истории болезни при первичном или последующем осмотрах были неполными; (ж) период наблюдения был менее 21 дня.

Данные, полученные из историй болезни, включали общие данные пациента (возраст, пол, порода, кастрирован или нет), анамнез, причину обращения, результаты общего, неврологического и офтальмологического обследования, терапевтический протокол и исход болезни. Последующие диагностические тесты включали общий клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, электроретинографию (ЭРГ), анализ ЦСЖ и скрининговые тесты на инфекционные заболевания. Концентрация белка в ЦСЖ > 27 мг/дл и общее КЯК > 5 клеток/мкл были классифицированы как повышенные результаты (61).

Результаты офтальмоскопии были классифицированы как согласующиеся с НЗН при обнаружении признаков папиллита и/или нейроретинита. Папиллит характеризовался отёком диска зрительного нерва с нечётким краем, потерей физиологической чашечки, приподнятыми кровеносными сосудами над поверхностью диска, кровоизлияниями и/или экссудацией в области диска зрительного нерва. Нейроретинит был диагностирован при распространении этих патологических изменений на сетчатку [1, 3, 4, 7, 12].

Магнитно-резонансная томография головы проводилась с помощью четырёх томографов 1,5 Тл (Intera and Ingenia CX, Philips Medical Systems, Eindhoven, the Netherlands; Siemens Magnetom Essenza, Frimley, United Kingdom; HDe, GE Healthcare, United Kingdom). Исследование проводилось в следующих последовательностях: T2-взвешенная, инверсия-восстановление с ослаблением сигнала жидкости (FLAIR), инверсия-восстановление спинового эха (STIR), градиентное эхо, пред- и постконтрастная T1-взвешенная и постконтрастная T1-взвешенная с подавлением жира. Оценивались сагиттальный, дорсальный, поперечный и косые дорсальный и сагиттальный срезы. КТ головы была выполнена с помощью 16-срезового компьютерного томографа (Mx8000 IDT, Philips, Best, the Netherlands). Постконтрастные изображения были получены с использованием гадотерата меглумина (Dotarem, Guerbet, UK) для МРТ и йогексола (Omnipaque 300, GE Healthcare, UK) для КT. Результаты магнитно-резонансной томографии оценивались на предмет поражений зрительного нерва, соответствующих НЗН, а именно: наличие гиперинтенсивного сигнала на T2-взвешенных изображениях, изображениях FLAIR и STIR, контрастное усиление на T1-взвешенных постконтрастных изображениях и/или T1-взвешенных постконтрастных изображениях с подавлением жира; увеличение зрительного нерва или хиазмы без явных объёмных образований; отсутствие сигнала субарахноидальной спинномозговой жидкости в интраорбитальной части зрительного нерва, вторичное по отношению к утолщению зрительного нерва; отёк диска зрительного нерва [7, 12, 13, 62, 63]. При компьютерной томографии признаки предполагаемого НЗН включали в себя следующие аномалии, затрагивающие зрительный нерв: накопление контраста; отёк диска зрительного нерва; увеличение зрительного нерва или хиазмы без явного объёмного образования [64–67].

Собаки были разделены на две группы: с невритом, предположительно ассоциированным с МНЭ при мультифокальном поражении ЦНС (МНЭ-НЗН) и с предположительно изолированным (И-НЗН). У собак с И-НЗН отсутствовали клинические признаки вовлечения в воспалительный процесс других участков ЦНС, кроме зрительного нерва, что также отражалось и в данных визуальной диагностики. У собак МНЭ-НЗН имелись дополнительные неврологические нарушения и/или результаты визуальной диагностики свидетельствовали о нарушениях в ЦНС помимо зрительного нерва. Распределение по группам не зависело от результатов анализа ЦСЖ.

Собаки, получавшие только кортикостероиды, были выделены в группу монотерапии, а собаки, получавшие любые дополнительные иммуносупрессанты — в группу политерапии. Исход заболевания был основан на сравнении следующих параметров до и после лечения: возможность животного успешно обходить препятствия, реакция на угрожающий жест и зрачковый рефлекс. Реакция на угрожающий жест субъективно оценивалась как полная, неполная или отсутствующая. Зрачковый рефлекс был классифицирован как реактивный (реакция зрачка на свет присутствует) с комментарием о полном или неполном рефлексе и ареактивный (реакция зрачка на свет отсутствует), то есть отсутствующий рефлекс. Собаки были разделены на две группы в зависимости от исхода по зрению: (а) полное восстановление зрения; (б) отсутствие или неполное восстановление зрения. Полное восстановление зрения характеризовалось следующим: собака успешно обходит препятствия и нормально видит со слов владельца; реакция на угрожающий жест — полная на обоих глазах; полный зрачковый рефлекс на обоих глазах. Неполное восстановление зрения характеризовалось хотя бы одним из следующих признаков: частичное улучшение распознавания препятствий и частичное улучшение зрения собаки со слов владельца; улучшенная, но неполная реакция на угрожающий жест по крайней мере одним глазом; улучшенный, но неполный зрачковый рефлекс по крайней мере на одном глазу. Отсутствие восстановления зрения характеризовалось всеми следующими признаками: не возникло улучшения способности обходить препятствия и не было улучшения зрения собаки со слов владельца; не возникло улучшения реакции на угрожающий жест, как сопровождающегося ухудшением реакции со стороны любого глаза, так и без него; нет улучшения зрачкового рефлекса, как сопровождающегося ухудшением рефлекса со стороны любого глаза, так и без него. Учитывались дальнейшие ухудшения у собак, которые не имели улучшений, а также частота рецидивов у всех собак. Период наблюдения определялся как количество дней от первого приёма до заключительного повторного приёма и общения с владельцем и/или направившим пациента ветеринарным врачом. Данные периода наблюдения включали клинические и неврологические симптомы, а также телефонные переговоры с владельцами и направившими пациента ветеринарными врачами.

Статистический анализ проводился с использованием Graph Pad Prism 7.00 (GraphPad Software, La Jolla, California USA). Тесты на нормальность были выполнены для каждой группы (Д’Агостино и Шапиро—Уилка). Индивидуальные наборы данных сравнивались с использованием критерия хи-квадрат, точного критерия Фишера и U-теста Манна—Уитни. Для множественных сравнений параметрических наборов данных был проведён односторонний дисперсионный анализ (ANOVA), а для непараметрических наборов данных был проведён тест Краскела—Уоллиса для проверки на независимость. Тест множественных сравнений Данна был использован для анализа различий между отдельными группами. По всем данным средние значения были выражены как медиана с межквартильным размахом, статистическая значимость была установлена на уровне p < 0,05.

Результаты

Выбор пациентов

Всего было выявлено 46 случаев НЗН. Девять случаев были исключены из исследования из-за недостаточного периода наблюдения (2 собаки), неполных данных истории болезни (1 собака), предположительно инфекционного заболевания (2 собаки), интракраниального (3 собаки) и экстракраниального новообразования (1 собака). Одиннадцать собак не были включены в исследование из-за нехватки данных визуальной диагностики или отсутствия изменений при КТ и МРТ или офтальмоскопии. Оставшиеся 26 собак с НЗН соответствовали критериям включения в исследование.

Характеристика пациентов

Медиана возраста на момент обращения составила 47,5 месяцев (размах 7–132 месяца, средний возраст 49,2 месяца). Самцы составляли 58% популяции (15 собак) и самки 42% (11 собак), из них восемь — кастрированные самки и 10 — кастрированные самцы. Самой распространённой породой являлся французский бульдог — 11 случаев (42%), далее джек-рассел-терьер — три собаки, ши-тцу и лхаса апсо — по 2 собаки и по одной собаке следующих пород: паттердейл-терьер, бедлингтон-терьер, финский лаппхунд, английский спрингер-спаниель, бордер-колли, бостон-терьер, вест-хайленд-уайт-терьер и керн-терьер. Распространённость французских бульдогов в общей популяции собак двух референтных центров, предоставивших 22 из 26 случаев, составила 1,7%. Из третьего центра эта информация не была получена. Медиана массы тела на момент обращения составила 10,8 кг (размах 6–20,7 кг, средний 11,6 кг). Возраст на момент первичного осмотра статистически значимо влиял на исход заболевания (p = 0.038) (таблица 1). Чем более молодой возраст был на момент первичного осмотра, тем более вероятно полное восстановление зрения. Не было выявлено статистически значимой связи между полным восстановлением зрения и породой, полом, весом или кастрацией.

Таблица 1. Клинико-патологические находки с прогностической ценностью у 26 собак с НЗН

Восстанов-ление зрения

Статистически значимые прогностические факторы

Возраст (месяцы)

Собак с присутствую-щим зрачковым рефлексом (%)

Собак с поражениями на глазном дне (%) *

Общее КЯК в ЦСЖ (клеток/мкл)

медиана

среднее

разброс

медиана

среднее

разброс

Полное

21,5

26

7–62

4/6 (67)

1/5 (20)

1,5

4,5

0–20

Неполное/ нет

58,5

56,2

11–132

2/20 (10)

18/18 (100)

20

150

0–1,065

Р

0,038а

0,013b

0,0006b

0,022а

*Осмотр глазного дна был проведён у 23 из 26 собак.
а Тест Манна—Уитни.
b Точный тест Фишера.

Клинические признаки

У десяти собак (38%) при первичном обследовании была выявлена частичная потеря зрения, в то время как у 16 (62%) была полная слепота. У одной собаки был удалён 1 глаз до эпизода НЗН; таким образом, всего был исследован 51 глаз, из которых 48 были классифицированы как поражённые. Зрачковый рефлекс присутствовал у 19 из 48 глаз (40%; у девяти глаз рефлекс был полным, а у 10 глаз — неполным), а 29 глаз (60%) не имели зрачкового рефлекса. Реакция на угрожающий жест была нарушена у 45 из 48 поражённых глаз (94%), при этом у 43 — реакция отсутствовала, а у 2 была неполной. За исключением 2 поражённых глаз у 2 разных собак, реакция на угрожающий жест всегда характеризовалась либо такой же сниженной, либо более сниженной реакцией зрачка на свет на одном и том же глазу. Нарушения зрения были преимущественно двусторонними (22 собаки; 85%). Медиана продолжительности слепоты до начала иммуносупрессивного лечения составила 6 дней (разброс от 1 до 21 дня, среднее 7,3 дня) и медиана задержки лечения (время от первичного приёма до начала иммуносупрессивной терапии) составляла 1 день (диапазон 0–15 дней, в среднем 1,8 дня). Наличие зрачкового рефлекса (p = 0,013) на момент обращения было статистически значимо связано с полным восстановлением зрения (таблица 1). Статистически значимого влияния степени дефицита реакции на угрожающий жест, наличия уни- или билатерального поражения, выраженности нарушения зрения и продолжительности слепоты до начала иммуносупрессивной терапии не было выявлено.

Исследования

Скрининг на инфекционные заболевания включал ПЦР ликвора на Toxoplasma gondii, Neospora caninum, Borrelia burgdorferi, Ehrlichia canis, Ehrlichia ewingii, Anaplasma phagocytophilum, Аnaplasma platys и вирус чумы собак; определение титров сывороточных антител к Toxoplasma gondii, Neospora caninum, Leptospira spp.; латекс-тест на криптококковый антиген (LCAT) и Idexx SNAP-тест 4Dx Plus (SNAP 4Dx Plus, IDEXX Laboratories, UK) на Ehrlichia canis, Ehrlichia ewingii, Borrelia burgdorferi, Anaplasma phagocytophilum и Anaplasma platys. Все животные, кроме пяти собак, были протестированы на инфекционные заболевания и дали отрицательные результаты.

Офтальмоскопия была выполнена в 23 случаях (88%), и поражения, соответствующие НЗН, были обнаружены в 19 из 23 случаев (83%). При исследовании глазного дна патологии не было выявлено у оставшихся четырёх собак (17%). Электроретинография была выполнена в девяти случаях, включая четырёх собак с нормальной картиной глазного дна, и её данные были в пределах нормы. Отсутствие очагов поражения на глазном дне было статистически значимо связано с полным восстановлением зрения (p = 0,0006) (таблица 1).

Во всех случаях были применены диагностические методы визуального исследования головы (МРТ у 25 собак, КТ у одной собаки). Выявленные этими методами поражения соответствовали НЗН у 21 собаки (81%). У всех пяти собак без признаков поражения зрительного нерва на МРТ/КТ был диагностирован МНЭ, но также по клиническим признакам подозревали и сопутствующий НЗН, что подкреплялось и данными офтальмоскопии. Тринадцать из 19 собак (68%) с МНЭ-НЗН не демонстрировали клинических признаков заболевания ЦНС, кроме поражения зрительного нерва при неврологическом обследовании и согласно данным анамнеза. Отсутствие поражений зрительного нерва на МРТ/КТ не было связано с полным восстановлением зрения.

Всем собакам был проведён анализ ЦСЖ. В одном случае образец был исключён из дальнейшего анализа общего КЯК и концентрации белка из-за сильной контаминации кровью. Этот случай был классифицирован как нормальная ЦСЖ, несмотря на ятрогенную контаминацию кровью. Из остальных 25 случаев 17 (68%) имели отклонения. У четырнадцати собак (56%) была повышена концентрация белка (медиана 30 мг/дл, среднее 56 мг/дл, диапазон 28–490), и у 13 (52%) было повышено общее КЯК (медиана 20 клеток/мкл, среднее 137 клеток/мкл, диапазон 7–1,065). Не было выявлено статистически значимой связи между концентрацией белка в ЦСЖ и полным выздоровлением. Общее КЯК в ЦСЖ было статистически значимо связано с полным восстановлением зрения (р = 0,022). Чем ниже было общее КЯК, тем выше были шансы на полное восстановление зрения (таблица 1).

Диагнозы

Предварительный диагноз НЗН был поставлен на основании обнаружения как офтальмоскопических данных, так и результатов методов визуальной диагностики, согласующихся с НЗН у 14 собак (54%), только результатов методов визуальной диагностики — у семи собак (27%) и только результатов офтальмоскопии — у пяти собак (19%). Диагноз подтверждён результатами клинического/неврологического обследования, анализа ЦСЖ, ЭРГ и отрицательными тестами на инфекционные заболевания. Девятнадцать случаев (73%) были диагностированы как MНЭ-НЗН и семь (27%) — И-НЗН. Взаимосвязи между типом НЗН (МНЭ или И) и полным восстановлением зрения не было выявлено. Собаки с И-НЗН были значимо моложе (p = 0,046) и имели более низкое общее КЯК в спинномозговой жидкости (p = 0,030) по сравнению с группой МНЭ-НЗН, в которой оказалось значимо больше кастрированных собак (p = 0,014) (таблица 2). Собаки с поражениями на глазном дне, соответствующими папиллиту и/или нейроретиниту, статистически чаще имели ареактивный зрачок (p = 0,040), полную потерю зрения (p = 0,024), более высокую концентрацию белка в ЦСЖ (p = 0,029) и более высокое общее КЯК (p = 0,033) по сравнению с собаками с ретробульбарным невритом.

Таблица 2. Сравнение статистически значимых клинико-патологических различий между группами собак с МНЭ-НЗН и И-НЗН

Тип НЗН

Статистически значимые клинико-патологические
различия между группами

Средний возраст (месяцы)

Количество кастрированных
собак (%)

Общее КЯК в ЦСЖ (клеток/мкл)

медиана

среднее

разброс

МНЭ-НЗН

59

16/19 (84)

20

128

0–1065

И-НЗН

19

2/7 (29)

2

82

0–560

Р

0,046а

0,014b

0,030

а Тест Манна—Уитни.
b Точный тест Фишера.

Лечение

Двенадцать собак получали лечение до направления к специалистам, но ни одной не применяли иммуносупрессоры. В двух случаях данные о препаратах, даваемых до направления к специалисту, отсутствовали. Глазные капли («Макситрол», «Пред Форте», «Азопт») использовались пятью собаками, нестероидные противовоспалительные средства (мелоксикам, карпрофен, робенакоксиб) использовались в шести случаях, а разовая противовоспалительная доза дексаметазона — в одном случае, антибиотики (амоксициллин-клавулановая кислота, триметоприм сульфадиазин) — в трёх случаях, и хлорфенамин, парацетамол, трамадол и имепитоин каждый по одному случаю. Медиана продолжительности противовоспалительной терапии до обращения к специалисту в этих семи случаях составляла 3 дня (диапазон 1–14 дней, среднее 5,4 дня). И общее КЯК в ЦСЖ при поступлении было нормальным в двух случаях (< 5 клеток/мкл) и повышенным в пяти случаях (медиана 41 клеток/мкл, в среднем 116 клеток/мкл, диапазон от 7 до 404 клеток/мкл). После постановки диагноза все собаки получали иммуносупрессивную терапию с постепенным снижением дозы, состоящую из как минимум кортикостероидов (преднизолон или дексаметазон, с последующим назначением преднизолона). Один или несколько дополнительных иммуносупрессивных препаратов использовались у 22 собак (85%) как минимум один месяц: цитозин арабинозид (18 собак), циклоспорин (четыре собаки), лефлуномид (одна собака) и ломустин (одна собака). Антибиотики (клиндамицин и доксициклин) коротким курсом использовались у трёх собак и были отменены после получения отрицательных результатов на инфекционные заболевания. Никакой разницы в исходе заболевания не было выявлено между группами собак, получавшими монотерапию или политерапию.

Последующее наблюдение, исход и рецидивы

Срок наблюдения составил от 21 до 1901 дня (медиана 230; среднее 496). Полное восстановление зрения было достигнуто у шести из 26 собак (23%). Неполное восстановление зрения или его отсутствие было зафиксировано у 20 собак (77%), из которых у 11 (42%) были признаки неполного улучшения, а у девяти (35%) не было улучшений. Только одна из семи собак, предварительно получавших противовоспалительные препараты до обращения к специалисту, продемонстрировала полное восстановление зрения. Во всех 7 случаях после иммуносупрессивной терапии не наблюдалось ухудшений. Семь из девяти собак, у которых не восстановилось зрение, имели МНЭ-НЗН. В то время как их зрение оставалось без изменений, отмечались улучшения клинических признаков, связанных с МНЭ. У девяти собак (35%) был хотя бы один рецидив в период от 102 до 827 дней после выявления первичного диагноза НЗН. Семи из этих девяти собак был поставлен диагноз MНЭ-НЗН и двум — И-НЗН.

Обсуждение

Это исследование выявило факторы, связанные с восстановлением зрения у 26 собак с НЗН. Более молодой возраст, наличие зрачкового рефлекса, отсутствие поражений на глазном дне и низкое общее КЯК в ЦСЖ при первичном обследовании были статистически значимо связаны с полным восстановлением зрения. Насколько нам известно, подобных исследований, посвящённых изучению прогностических факторов у собак с НЗН, в настоящее время не существует. У людей с НЗН прогноз в основном зависит от подтипа НЗН, и точность диагностики очень важна для подхода к клиническому ведению пациента [68] (таблица 3). Прогноз по восстановлению зрения немного хуже у пациентов с НЗН, ассоциированным с рассеянным склерозом, по сравнению с пациентами с изолированным НЗН, но оба типа имеют в общем положительный долгосрочный результат [72]. Атипичные формы НЗН, такие как ОНМ/РОАС, характеризуются более плохим прогнозом и более частыми рецидивами [68, 73–75]. Выраженное снижение остроты зрения при поступлении [76, 77], конкретная этническая/расовая принадлежность [78], позднее начало лечения [79], двустороннее поражение [80], признаки вовлечения интраканаликулярной части зрительного нерва на МРТ, отсутствие ретробульбарной боли [77] и более пожилой возраст [76] были связаны с худшими исходами, хотя не все авторы подтвердили эти данные [78, 80].

Таблица 3. Тяжесть и прогнозы при НЗН, ассоциированном с иммуноопосредованными заболеваниями, у человека

НЗН-ассоциированное заболевание

Тяжесть

Прогноз

НЗН, ассоциированный с РС

Солитарный (монофазный)
изолированный НЗН

Обычно унилатеральная лёгкая или средняя степень нарушения зрения с лёгкой периокулярной болью

Спонтанное улучшение у более 90% больных

НЗН, ассоциированный с ОНМ

Обычно билатеральное тяжёлое нарушение зрения

Поперечный миелит

Неполное восстановление

Приступы НЗН и/или поперечного миелита рецидивируют у более 85% пациентов, слепота или паралич наблюдаются в более 50% случаев в течение 5 лет

Хроническая рецидивирующая воспалительная зрительная нейропатия

Обычно двустороннее тяжёлое нарушение зрения с болью после развития слепоты

Стероид-зависим (долгосрочно)

Частые рецидивы, если лечение ослаблено или прервано

НЗН, ассоциированный с ОДЭМ

Часто встречается у детей

Энцефаломиелит с тяжёлым билатеральным НЗН у 15% пациентов

Полное восстановление в 56–94% случаев

Мультифазный ОДЭМ в 0–23% случаев

Монофазный ОДЭМ с последующим рецидивирующим НЗН в 0–9% случаев

Часто встречается сохраняющийся зрительный дефицит

В исследуемой нами популяции чем моложе была собака при первичном осмотре, тем выше были шансы на полное восстановление зрения. Аналогично недавняя публикация по исследованию собак МНЭ описывает, что более молодой возраст начала заболевания был связан с более длительной выживаемостью, но ни у одной из этих собак не был диагностирован сопутствующий НЗН [58]. Однако другим авторам не удалось подтвердить этот вывод [11, 57].

В медицине НЗН у детей характеризуется лучшим восстановлением зрения и более низкой частотой ежегодных рецидивов [76, 77, 81–83]. Напротив, в Соединённом Королевстве пациенты более молодого возраста с ОНМ имели повышенный риск постоянного нарушения зрения [73]. Интересно, что собаки с И-НЗН были значительно моложе по сравнению с собаками с МНЭ-НЗН. Учитывая корреляцию между медицинскими данными и нашими результатами, конкретный педиатрический подтип НЗН можно предполагать у молодых собак. Также возникает вопрос, влияет ли старение на выздоровление и ремиелинизацию зрительного нерва, или у молодых собак чаще встречаются более доброкачественные подтипы НЗН. Как правило, ремиелинизация уменьшается с возрастом, как и другие регенеративные процессы [84]. Активация, вовлечение и дифференциация клеток-предшественников олигодендроцитов (КПО) уменьшаются с возрастом [85–90]. К тому же, на регуляцию поведения КПО влияют сигнальные молекулы, секретируемые макрофагами или фагоцитированными остатками миелина, содержащими ингибиторы дифференцировки КПО [91, 92]. Эти процессы замедляются с возрастом [89, 93]. Утилизация миелиновых остатков и ремиелинизация более выражены у молодых животных из-за более эффективных циркулирующих моноцитов [84]. В клинической практике старение может повлиять на такие демиелинизирующие болезни, как НЗН.

В нашем исследовании было выявлено большое количество французских бульдогов [42%]. Популярность породы могла быть этому причиной, но процент французских бульдогов в общей популяция собак в референтных центрах, предоставивших 22 случая из 26, был всего 1,7%. В то время как МНЭ/НЗН представляет 25% энцефалопатий у французских бульдогов [94], в настоящее время нет данных по наличию семейной наследственности у этой породы. У людей генетические факторы играют роль в развитии РС и ОНМ, обе патологии связаны с НЗН, но имеют существенно разный прогноз [95–97]. Интересно, что самый высокий генетический риск РС связан с лейкоцитарным антигеном человека (HLA) класса II — область DRB1, что находит отражение и при НМЭ собак, связанном с лейкоцитарным антигеном собак класса II (DLA II) [98–101]. Ещё один распространённый функциональный генетический вариант между собаками и людьми был обнаружен за пределами области HLA II в гене IL7R [96, 101]. У большинства французских бульдогов, включённых в наше исследование (73%), был диагностирован предположительно МНЭ, но отсутствие гистопатологического подтверждения предотвратило дальнейшую категоризацию до НМЭ или других видов МНЭ. Выявление предрасполагающих генетических факторов может способствовать более конкретной классификации подтипов НЗН у собак. Однако в настоящее время неясно, может ли это также влиять и на прогнозы. Понимая различия в исходе и клиническом течении между разными расстройствами, связанными с НЗН у человека, можно также предположить клиническую актуальность возможной классификации НЗН у собак для формирования точного прогноза. Связь между генетической предрасположенностью и прогнозом ещё предстоит изучить в будущих исследованиях.

Среди практикующих врачей преобладает мнение, что НЗН требует немедленного иммуносупрессивного лечения. Удивительно, но продолжительность слепоты до начала иммуносупрессивной терапии не была статистически значимо связана исходом по зрению в исследуемой нами популяции; таким образом, одна из наших гипотез была отвергнута. Это открытие может иметь клиническое значение в процессе принятия решения о лечении НЗН у собак. При этом одна из самых распространённых дилемм, с которыми сталкиваются клиницисты, заключается в том, следует ли начинать лечение немедленно или после результатов тестирования на инфекционные заболевания. В самом деле, знание, влияет ли задержка лечения на прогноз или нет, может повлиять на принятие клинических решений. В исследуемой нами популяции шесть собак с полным восстановлением зрения получили лечение через 2 дня (1 случай), 7 дней (2 случая), 12 дней (1 случай), 13 дней (1 случай) и 21 день (1 собака) после развития слепоты, но всё равно смогли полностью восстановить зрение. Мы предположили, что лечение, начатое до обращения в референтный центр, могло повлиять на результат, улучшив шансы на выздоровление. Однако только у одной из семи собак, которые предварительно получали противовоспалительную терапию до направления к специалисту, полностью восстановилось зрение. Более того, наши данные по этим собакам показали повышение общего КЯК в ЦСЖ у пяти из семи собак, поэтому нельзя сделать вывод, что предварительная терапия перед направлением к специалисту имеет защитный эффект или влияет на конечный результат. Иммуносуперссивная терапия не использовалась ни в одном из случаев до постановки диагноза НЗН. Хотя наши результаты показывают, что продолжительность слепоты до начала лечения не влияет на исход заболевания, эти данные требуют подтверждения в исследованиях с большей выборкой, и при этом нельзя рекомендовать изменения в уже существующей практике на данном этапе. Кроме того, максимальная продолжительность слепоты до начала иммуносупрессивного лечения составляла 3 недели, что ограничивает наши возможности исследовать прогноз у собак с более длительной отсрочкой лечения. Напротив, учитывая, что такие факторы, как наличие зрачкового рефлекса, нормальной картины глазного дна и низкого общего КЯК в ЦСЖ были связаны с полным восстановлением зрения, возможно, что параметры, связанные с тяжестью заболевания, имеют большее прогностическое значение, чем его фактическая продолжительность. У людей с НЗН в одном исследовании сообщалось об улучшении зрения у тайских пациентов с изолированным НЗН, лечение которых было начато в течение 8 дней от начала болезни [79]. В другом исследовании раннее лечение (в течение 7 дней от начала заболевания) было связано с лучшими краткосрочными результатами по зрению у людей с тяжёлым острым НЗН, но на долгосрочный результат срок начала лечения не повлиял [102].

Наличие зрачкового рефлекса было связано с полным восстановлением зрения в этом исследовании. Зрачковый рефлекс может быть маркером дисфункции зрительного нерва [103]. У людей количественная оценка зрачкового рефлекса демонстрирует значительное снижение результатов при остром НЗН [104] и коррелирует с тяжестью поражения [105, 106]. Однако качественная оценка зрачкового рефлекса — это субъективная оценка степени сужения зрачка, которая зависит от опыта исследователя и интенсивности света [107, 108]. Наши результаты показали, что наличие зрачкового рефлекса не редкость среди собак с НЗН, он присутствовал у 40% поражённых глаз. Аналогично наличие зрачкового рефлекса (неполного или полного) ранее отмечалось в 21% глаз с иммуноопосредованным НЗН [5]. Следовательно, наличие зрачкового рефлекса не должно отвлекать врачей от нейроанатомического диагноза «нейропатия зрительного нерва».

Отсутствие поражений на глазном дне было связано с полным восстановлением зрения. Если присутствуют другие патогномоничные признаки НЗН и первичная патология сетчатки исключена, отсутствие аномалий глазного дна указывает на ретробульбарный НЗН [1, 7]. На основании предыдущих публикаций [5, 7] и наших данных ретробульбарный НЗН редко встречается у собак. У людей ретробульбарный НЗН возникает у двух третей пациентов с типичным НЗН [109]. В нашем исследовании собаки с папиллитом/нейроретинитом статистически чаще демонстрировали ареактивный зрачок, полную потерю зрения, более высокую концентрацию белка и КЯК в ЦСЖ. Не исключено, что вовлечение диска зрительного нерва/сетчатки связано с более тяжёлыми или необратимыми поражениями по сравнению с ретробульбарной локализацией неврита. Мы также предположили, что ретробульбарный НЗН представляет собой менее агрессивную форму НЗН и характеризуется лучшими исходами по зрению. Тем не менее, отсутствие поражений на глазном дне не является специфической особенностью определённых типов НЗН у людей [75, 110]. К тому же, отёк диска зрительного нерва, сопровождающийся лёгким начальным снижением остроты зрения, был связан с лучшими краткосрочными результатами у людей с двусторонним острым НЗН, что несколько противоречит нашему выводу [80].

Более низкий уровень общего КЯК в ЦСЖ был связан с полным восстановлением зрения в нашем исследовании. Пять из шести собак с полным восстановлением зрения имели нормальное общее КЯК, и эти данные подтверждают одну из наших гипотез. Smith et al. сообщили об отклонении от нормы анализа ЦСЖ у 41 и 91% собак с подтверждёнными по МРТ/КТ И-НЗН и МНЭ-НЗН соответственно. Аналогично нашим находкам (таблица 2) это исследование показало, что общее КЯК в ЦСЖ было значительно выше у собак с MНЭ-НЗН (медиана = 146 клеток/мкл), чем у собак с И-НЗН (медиана = 5 клеток/мкл) [5]. У собак с МНЭ более высокое общее КЯК в ЦСЖ было связано с более короткой выживаемостью [58], тогда как эти данные не совпадали с более ранним исследованием [11]. У людей наличие плеоцитоза спинномозговой жидкости не является патогномоничным признаком конкретных подтипов НЗН, но при ОНМ ожидается больший плео­цитоз, чем при РС [111–113]. Степень плеоцитоза может соответствовать степени тяжести воспаления и последующих повреждений, которые затем могут повлиять на результат по зрению. Однако значимость плеоцитоза у собак с иммуноопосредованными заболеваниями ЦНС, в том числе НЗН, в настоящее время неизвестна. Интересно, что у собак со стероидзависимым менингитом-артериитом может быть выраженный плеоцитоз, но прогноз на восстановление остаётся отличным при соответствующей терапии [114–116], тогда как до 57% собак с МНЭ могут иметь нормальные результаты цитологического исследования ЦСЖ [48, 117], и это не обязательно отражает более хороший прогноз [11, 57, 60].

В поисках прогностических факторов при НЗН у человека нельзя недооценивать значение биомаркеров сыворотки/ЦСЖ в классификации этого синдрома у патогенетически отличных подтипов. Открытие таких маркеров облегчило точную диагностику и дифференциацию подтипов НЗН [118–122]. Эти данные тесно связаны с прогнозом из-за хорошо известных различий в исходе, клиническом течении и ответе на различные методы лечения [2, 68–71, 140, 141]. Даже в пределах одного фенотипа НЗН было продемонстрировано, что специфические биомаркеры помогают спрогнозировать клиническое течение болезни. Например, олигоклональные группы иммуноглобулинов G и M предсказывают начало преобразования изолированного НЗН в РС [123]. В ветеринарии специфические маркеры и их потенциальное прогностическое значение ещё не исследованы. Аутоантитела к астроцитам, такие как антитела к глиальному фибриллярному кислому протеину (GFAP) [142, 143] и антитела к трансглутаминазе 2 (TG-2) [144], были идентифицированы у собак с МНЭ и особенно НМЭ. Тем не менее в настоящее время нет доказательств, связывающих наличие этих биомаркеров при НЗН у собак и исход заболевания.

Наличие поражений зрительного нерва на МРТ/КТ не было связано с исходом заболевания в этом исследовании. МРТ высокочувствительна при выявлении поражений, указывающих на НЗН, но 19% включённых в исследование собак не имели поражений зрительного нерва на МРТ. Это противоречие было ранее описано у собак с НЗН [5], и также сообщалось о нормальных данных МРТ у 24% собак с воспалительной ЦСЖ [145]. В общем соответствие между данными неврологического обследования и результатами МРТ может составлять всего 60% [48, 146]. Также субклинические поражения головного мозга выявлены у 68% наших пациентов с МНЭ-НЗН. Это демонстрирует ограниченную чувствительность клинической оценки при выявлении лёгких признаков энцефалопатии у собак с нарушением зрения [48, 146]. Таким образом подчёркивается важность МРТ в диагностике НЗН-ассоциированных заболеваний, поскольку наличие паренхиматозных поражений головного мозга может иметь влияние на общий прогноз и выживаемость. Кроме того, МРТ превосходит КТ в обнаружении таких повреждений. Таким образом не исключено, что у одной собаки с И-НЗН,
подтверждённым по КТ, поражения паренхимы головного мозга могли быть упущены, и она была ошибочно классифицирована как И-НЗН.

Собаки с НЗН традиционно лечатся длительными иммуносупрессивными протоколами. Это неудивительно, учитывая потенциально опасные для жизни последствия МНЭ и его частые ассоциации с НЗН. У людей терапия варьирует в зависимости от основной этиологии. При НЗН, ассоциированном с РС, более быстрое восстановление наблюдается при использовании кортикостероидов, но отдалённый результат положительный даже без иммуносупрессивной терапии [76, 147]. Хроническая рецидивирующая воспалительная оптическая нейропатия и ОНМ требуют высоких доз и длительного лечения кортикостероидами [2]. Исследование типов НЗН у собак, не требующих иммуносупрессии, очень проблематично из-за этических соображений о «нелечении» состояния, которое часто ассоциируется с МНЭ.

Исход по зрению в этом исследовании был в целом плохим, так как только 23% собак достигли значимого восстановления зрения. Похожие результаты сообщали Smith et al.: только у 17% собак с НЗН произошло полное восстановление зрения [5]. Рецидивы были зафиксированы в 35% наших случаев, они являются распространённым явлением у собак с MНЭ и НЗН [5, 9, 12, 39]. У людей рецидивы встречаются у 28% пациентов в течение 5 лет и у 35% в течение 10 лет [148, 149]. Выявление сопутствующих основных заболеваний, таких как ОНМ и РС, наличие одностороннего НЗН и использование относительно низких начальных доз глюкокортикоидов было связано с более высокой частотой рецидивов [150]. В нашем исследовании параллельное обнаружение МНЭ и латеральность НЗН не влияли на результат. Связь различных параметров с рецидивами статистически не исследовалась.

Ограничениями данного исследования являются его ретроспективный мультицентровой характер и небольшой размер выборки, особенно в группе полного восстановления зрения. Осмотр глазного дна проводился не всем собакам, и это неизбежно уменьшило общее количество случаев, используемых для статистической оценки глазного дна как прогностического фактора. Все 4 собаки с нормальными данными офтальмоскопии полностью восстановили зрение, и это было статистически значимо в нашей популяции. Тем не менее, малый размер выборки собак с проведённой офтальмоскопией остаётся ограничением. Кроме того, участие нескольких врачей неизбежно приводит к некоторой степени субъективности оценки исхода. Это наиболее очевидно при оценке зрения и степени дефицита зрачкового рефлекса. В попытке снизить степень субъективности оценки зрачкового рефлекса в нашем исследовании результат этого теста был классифицирован как реактивный или ареактивный. Точная оценка зрения у собак сложна. Будущие исследования должны сочетать поведенческую оценку зрения [151] и объективные методы, такие как зрительные вызванные потенциалы [ЗВП]. Этот подход и применяется у людей с НЗН для оценки восстановления проводимости по зрительному пути и представляет собой ценный инструмент для интерпретации рецидивов [152]. Использование ЗВП у собак документировано, и результаты надёжны и воспроизводимы [153–155]. Другие методы диагностики также вызывают интерес в клинических и исследовательских целях в медицине. Оптическая когерентная томография — это технология визуализации с высоким разрешением, используемая для отслеживания течения РС и степени тяжести повреждения зрительного нерва [156, 157]. Этот метод был описан и в ветеринарной литературе [158], но его клиническое применение у собак НЗН ещё не отработано.

Высокая степень достоверности диагноза НЗН была достигнута в большинстве наших случаев. Тем не менее, учитывая отсутствие гистопатологического подтверждения МНЭ, другие диагнозы нельзя полностью исключить, и это представляет собой ещё одно ограничение. Наслоение клинического НЗН и ишемической оптической нейропатии, описанное у людей [159], могло также встречаться и у собак, и это заболевание следует рассматривать как дифференциальный диагноз у пациентов с внезапной слепотой. Сообщалось о случае ишемической оптической нейропатии у собаки с острой прехиазмальной слепотой, патология была диагностирована на МРТ: диффузионно-взвешенной (DWI) последовательности и с использованием карт с измеряемым коэффициентом диффузии (ADC). Дополнительные находки в виде инфаркта среднего мозга и гипертонии были обнаружены и подтверждали диагноз [160]. Диффузионно-взвешенные последовательности и последовательности карт ADC не проводились в нашем исследовании, что может представлять ограничение. Однако МРТ и/или офтальмоскопические признаки НЗН вместе с другими клинико-патологическими находками подтвердили диагноз у наших пациентов. Кроме того, наличие аномалий зрительного нерва на обычных последовательностях МРТ у людей значимо связаны с диагнозом НЗН, а не ишемической нейропатии зрительного нерва [161, 162].

Терапевтические протоколы в исследовании различались, и это ещё одно ограничение, поскольку оно могло повлиять на результат. Также можно было бы утверждать, что какие-то инфекционные заболевания могли быть пропущены, поскольку тесты были проведены не на все патогены, связанные с НЗН. Однако ни одна из включённых в исследование собак не показала ухудшений на фоне иммуносупрессивного лечения. Инфекционные болезни в общем редкость в нашем географическом регионе, а также не удалось идентифицировать инфекционные агенты в спинномозговой жидкости и образцах головного мозга собак с МНЭ [163–166]. Напротив, существуют лишь единичные данные о специфических патогенах, обнаруженных у собак с МНЭ, но их роль в развитии болезни требует дальнейшего исследования [165, 167–169].

В заключение — наше исследование выявило прогностические факторы, которые были связаны с полным восстановлением зрения у 26 собак с НЗН. Требуется большая выборка собак, чтобы определить надёжность наших выводов и наличие каких-либо дополнительных измеримых параметров, помогающих точному прогнозу. Оценка прогностических факторов у собак с НЗН может помочь клиницистам работать эффективнее. Наконец, очевидная клинико-патологическая и прогностическая вариабельность между разными заболеваниями, связанными с НЗН, у людей демонстрируют важность разработки точной этиопатогенетической классификации различных подтипов НЗН у собак.

Заявление о доступности данных

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в статью / дополнительные материалы.

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено всеми учреждениями (Pride Veterinary Centre/University of Nottingham: 2274 180420; University of Liverpool: VREC664; Royal Veterinary College: URN SR2017-1191). Письменное информированное согласие было получено от владельцев на участие их животных в этом исследовании.

Вклады авторов

CP и AW разработали и координировали исследование при поддержке EB, MD и IE. CP, SG, EB, AB и IE предоставили всю необходимую информацию из клинических баз данных трёх участвовавших клиник. CP систематизировал всю клиническую информацию. MD провёл весь статистический анализ. CP обработал результаты и написал рукопись под руководством и координацией AW. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарности

Это исследование не было поддержано грантом. Предварительные результаты этого исследования были представлены на 31-м ежегодном симпозиуме ESVN–ECVN, 20–22 сентября 2018 года, Копенгаген, Дания.

Литература

1. Brooks DE, Martins BC. Diseases of the canine optic nerve. In: Gelatt KN, Gilger BC, Kern TJ, editors. Veterinary Ophthalmology. 5 th ed. Ames, I A: Wiley-Blackwell (2013). p. 1460–1463.

2. Wilhelm H, Schabetm M. The diagnosis and treatment of optic neuritis. Deutsches Arzteblatt Int. (2015) 112:616–26. doi:10.3238/arztebl.2015.0616.

3. Nell B. Optic neuritis in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract. (2008) 38:403–15. doi:10.1016/j.cvsm.2007.11.005.

4. Nafe L, Carter J. Canine optic neuritis. Compendium Continuing Educ. (1981) 3:978–81.

5. Smith SM, Westermeyer HD, Mariani CL, Gilger BC, Davidson MG. Optic neuritis in dogs: 96 cases (1983–2016). Vet Ophthalmol. (2018) 21:442–51. doi:10.1111/vop.12528.

6. Adamo PF, Rylander H, Adams WM. Ciclosporin use in multi-drug therapy for meningoencephalomyelitis of unknown aetiology in dogs. J Small Anim Pract. (2007) 48:486–96. doi:10.1111/j.l748-5827.2006.00303.x.

7. Armour M, Broome M, Dell’Anna G, Blades NJ, Esson DW. A review of orbital and intracranial magnetic resonance imaging in 79 canine and 13 feline patients (2004–2010). Vet Ophthalmol. (2011) 14:215–26. doi:10.1111/j.l463-5224.2010.00865.x.

8. Smith-Maxie L, Cud don PA. Reticulosis of the central nervous system in the dog. Compendium Contin. Educ. (1984) 6:23–32.

9. Fischer C. Neuro-ophthalmologic manifestations of primary reticulosis of the central nervous system in a dog. J Am Vet Med Assoc. (1971) 1:1240–8.

10. Munana KR, Luttgen PJ. Prognostic factors for dogs with granulomatous meningoencephalomyelitis: 42 cases (1982–1996). J Am Vet Med Assoc. (1998) 212:1902–6.

11. Coates J, Barone G, Dewey C, Vitale CL, Holloway-Azene NM, Sessions JK. Procarbazine as adjunctive therapy for treatment of dogs with presumptive antemortem diagnosis of granulomatous meningoencephalomyelitis: 21 cases (1998–2004). J Inter Vet Med. (2007) 21:100–6. doi:10.1111/j.l939-1676.2007.tb02934.x

12. Seruca C, Rodenas S, Leiva M, Pena T, Anor S. Acute postretinal blindness: ophthalmologic, neurologic, and magnetic resonance imaging findings in dogs and cats (seven cases). Vet Ophthalmol (2010) 13:307–14. doi:10.1111/j.l463-5224.2010.00814.x.

13. Kitagawa M, Okada M, Watari T, Sato T, Kanayama K, Sakai T. Ocular granulomatous meningoencephalomyelitis in a dog: magnetic resonance images and clinical findings. J Vet Med Sci. (2009) 71:233–7. doi:10.1292/jvms.71.233.

14. Suzuki M, Uchida K, Morozumi M. A comparative pathological study on granulomatous meningoencephalomyelitis and central malignant histiocytosis in dogs. J Vet Med Sci. (2003) 65:1319–24. doi:10.1292/jvms.65.1319.

15. Pumphrey SA, Pizzirani S, Pirie CG, Sato AF, Buckley FI. Reactive histiocytosis of the orbit and posterior segment in a dog. Vet Ophthalmol. (2013) 16:229–33. doi:10.1111/j.l463-5224.2012.01055.x.

16. Fischer C, Jones G. Optic neuritis in dogs. J Am Vet Med Assoc. (1972) 160:68–79.

17. Mauldin E, Deehr A, Hertzke D, Dubielzig RR. Canine orbital meningiomas: a review of 22 cases. Vet Ophthalmol. (2000) 3:11–6. doi:10.1111/j. 1463-5224.2000.00087.X.

18. Naranjo C, Schobert C, Dubielzig R. Canine ocular gliomas: a retrospective study. Vet Ophthalmol. (2008) 11:356–62. doi:10.1111/j.1463-5224.2008.00658.X.

19. Hendrix D, Gelatt K. Diagnosis, treatment and outcome of orbital neoplasia in dogs: a retrospective study of 44 cases. J Small Anim Pract. (2000) 41:105–8. doi:10.1111/j.l748-5827.2000.tb03175.x.

20. Cullen C, Webb A. Ocular manifestations of systemic disease. In: Gelatt KN, Gilger BC, Kern TJ, editors. Veterinary Ophthalmology. 5th ed. Ames, IA: Wiley-Blackwell (2013). p. 1897–1977.

21. Jergens A, Wheeler C, Collier L. Cryptococcosis involving the eye and central nervous system of a dog. J Am Vet Med Assoc. (1986) 189:302–4.

22. Bloom J, Hamor R, Gerding PJ. Ocular blastomycosis in dogs: 73 cases, 108 eyes (1985-1993).} Am Vet Med Assoc. (1996) 209:1271–1274.

23. Meadows R, Mac Williams P, Dzata G, Delauche AJ. Diagnosis of histoplasmosis in a dog by cytologic examination of CSF. Vet Clin Pathol. (1992) 21:122–4. doi:10.1111/j. 1939-165X. 1992. tb00598.x.

24. Stadtbaumer K, Leschnik M, Nell B. Tick-borne encephalitis virus as a possible cause of optic neuritis in a dog. Vet Ophthalmol. (2004) 7:271–277. doi: 10.1111/j.1463-5224.2004.04030.x.

25. Piper R, Cole C, Shadduck J. Natural and experimental ocular toxoplasmosis in animals. Am J Ophthalmol. (1970) 69:662–8. doi: 10.1016/0002-9394(70)91636-3.

26. Leiva M, Naranjo C, Pena M. Ocular signs of canine monocytic ehrlichiosis: a retrospective study in dogs from Barcelona, Spain. Vet Ophthalmol. (2005) 8:387–93. doi: 10.1111/j.1463-5224.2005.00409.x.

27. Schultze A, Ring R, Morgan R, Patton CS. Clinical, cytologic and histopathologic manifestations of protothecosis in two dogs. Vet Ophthalmol. (1998) 1:239–43. doi: 10.1046/j.1463-5224.1998.00034.x.

28. Richards T, Whelan N, Pinard P, Alcala FC, Wolfe KC. Optic neuritis caused by canine distemper virus in a Jack Russell terrier. Can Vet J. (2011) 52:398–402.

29. Jubb K, Saunders L, Coates H. The intraocular lesions of canine distemper. J Comp Pathol. (1957) 67:21–9. doi: 10.1016/S0368-1742(57)80003-4.

30. Adams J, Brown W, Snow H, Lincoln SD, Sears AW, Barenfus M, et al. Old dog encephalitis and demyelinating diseases in man. Vet Pathol. (1975) 12:220–6. doi: 10.1177/030098587501200307.

31. Thomas W, Sorjonen D, Steiss J. A retrospective evaluation of 38 cases of canine distemper encephalomyelitis. J Am Anim Hosp Assoc. (1993) 29:129–33.

32. Baron M, Hecht S, Westermeyer H, Mankin JM, Novak JM, Donnell RL. Intracranial extension of retrobulbar blastomycosis (Blastomyces dermatitidis) in a dog. Vet Ophthalmol. (2011) 14:137–41. doi: 10.1111/j.1463-5224.2010.00850.x.

33. Monroe W. Clinical signs associated with pseudorabies in dogs. J Am Vet Med Assoc. (1989) 195:599–602.

34. Macintire D, Vincent-Johnson N, Dillon A, Blaqburn B, Lindsay D, Whitley EM, et al. Hepatozoonosis in dogs: 22 cases (1989–1994). J Am Vet Med Assoc. (1997) 210:916–22.

35. Wang A, Ledbetter E, Kern T. Orbital abscess bacterial isolates and in vitro antimicrobial susceptibility patterns in dogs and cats. Vet Ophthalmol. (2009) 12:91–6. doi: 10.1111/j.1463-5224.2008.00687.x

36. Gelatt K. Traumatic cataract and optic nerve atrophy in a dog. Vet Med Small Anim Clin. (1974) 69:988–9.

37. McEntee K, Grauwels M, Clercx C, Henroteaux M. Closantel intoxication in a dog. Vet Hum Toxicol. (1995) 37:234–6.

38. Helper LC. Diseases of vitreous, retina and optic nerve. In: Magrane WG, Helper LC, editors. Magrane’s Canine Ophthalmology. 4th ed. Philadelphia: Lea & Febiger (1989). p. 260.

39. Smith JS, DeLahunta A, Riis RC. Reticulosis of the visual system in a dog. J Small Anim Pract. (1977) 18:643–52. doi: 10.1111/j.1748-5827.1977.tb05832.x.

40. Garmer N, Naeser P, Bergman A. Reticulosis of the eyes and the central nervous system in a dog. J Small Anim Pract. (1981) 22:39–45. doi: 10.1111/j.1748-5827.1981.tb01390.x.

41. Zarfoss M, Schatzberg S, Venator K, Cutter-Schatzberg K, Cuddon P, Pintar J. Combined cytosine arabinoside and prednisone therapy for meningoencephalitis of unknown aetiology in 10 dogs. J Small Anim Pract. (2006) 47:588–95. doi: 10.1111/j.1748-5827.2006.00172.x.

42. Summers B, Cummings J, DeLahunta A. Inflammatory diseases of the central nervous system. In: Summers B, Cummings J, deLahunta A, editors. Veterinary Neuropathology. St. Louis: Mosby (1995). p. 95–188.

43. Spitzbarth I, Schenk H, Tipold A, Beineke A. Immunohistochemical characterization of inflammatory and glial responses in a case of necrotizing leucoencephalitis in a French bulldog. J Comp Pathol. (2010) 142:235–41. doi: 10.1016/j.jcpa.2009.08.158.

44. Stalis I, Chadwick B, Dayrell-Hart B, Summers BA, Van Winkle TJ. Necrotizing meningoencephalitis of maltese dogs. Vet Pathol. (1995) 32:230–5. doi: 10.1177/030098589503200303.

45. Sorjonen D. Clinical and histopathological features of granulomatous meningoencephalomyelitis in dogs. JAm Anim HospAssoc. (1990) 26:141–7.

46. Jung D, Kang B, Park C, Yoo JH, Gu SH, Jeon HW, et al. A comparison of combination therapy (cyclosporine plus prednisolone) with sole prednisolone therapy in 7 dogs with necrotizing meningoencephalitis. J VetMedSci. (2007) 69:1303–6. doi: 10.1292/jvms.69.1303.

47. Levine J, Fosgate G, Porter B, Schatzberg SJ, Greer K. Epidemiology of necrotizing meningoencephalitis in Pug dogs. J Vet Intern Med. (2008) 22:961–8. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.0137.x.

48. Granger N, Smith P, Jeffery N. Clinical findings and treatment of non-infectious meningoencephalomyelitis in dogs: a systematic review of 457 published cases from 1962 to 2008. Vet J. (2010) 184:290–7. doi: 10.1016/j.tvjl.2009.03.031.

49. Young B, Levine J, Fosgate G. Magnetic resonance imaging characteristics of necrotizing meningoencephalitis in Pug dogs. J Vet Inter Med. (2009) 23:527–35. doi: 10.1111/j.1939-1676.2009.0306.x.

50. Flegel T. Breed-specific magnetic resonance imaging characteristics of necrotizing encephalitis in dogs. Front Vet Sci. (2017) 4:203. doi: 10.3389/fvets.2017.00203.

51. Talarico L, Schatzberg S. Idiopathic granulomatous and necrotising inflammatory disorders of the canine central nervous system: a review and future perspectives. J Small Anim Pract. (2010) 51:138–49. doi: 10.1111/j.1748-5827.2009.00823.x.

52. Higgins R, Dickinson P, Kube S, Moore PF, Couto SS, Vernau KM, et al. Necrotizing meningoencephalitis in five Chihuahua dogs. Vet Pathol. (2008) 45:336–46. doi: 10.1354/vp.45-3-336.

53. Eberly J, Hague D, Singh K, Lezmi S. Pathology in practice. Necrotizing leukoencephalitis (NLE). J Am Vet Med Assoc. (2015) 247:361–3. doi: 10.2460/javma.247.4.361.

54. Langer-Gould A, Brara S, Beaber B, Zhang JL. The incidence of clinically isolated syndrome in a multi-ethnic cohort. J Neurol. (2014) 261:1349–55. doi: 10.1007/s00415-014-7349-0.

55. Huppke P, Rostasy K, Karenfort M, Huppke B, Seidl R, Leiz S, et al. Acute disseminated encephalomyelitis followed by recurrent or monophasic optic neuritis in pediatric patients. Mult Scler J. (2013) 19:941–6. doi: 10.1177/1352458512466317.

56. Vandevelde M, Kristensen B, Greene C. Primary reticulosis of the central nervous system in the dog. Vet Pathol. (1978) 15:673–5. doi: 10.1177/030098587801500512.

57. Cornelis I, Volk H, Van Ham L, De Decker S. Prognostic factors for 1-week survival in dogs diagnosed with meningoencephalitis of unknown aetiology. Vet J. (2016) 214:91–5. doi: 10.1016/j.tvjl.2016.05.008.

58. Oliphant B, Barnes Heller HL, White JM. Retrospective study evaluating associations between midline brain shift on magnetic resonance imaging and survival in dogs diagnosed with meningoencephalitis of unknown etiology. Vet Radiol Ultrasound. (2017) 58:38–43. doi: 10.1111/vru.12434.

59. Cornelis I, Volk H, De Decker S. Clinical presentation, diagnostic findings and long-term survival in large breed dogs with meningoencephalitis of unknown aetiology. Vet Rec. (2016) 179:147. doi:10.1136/vr. 103640.

60. Lowrie M, Smith P, Garosi L. Meningoencephalitis of unknown origin: investigation of prognostic factors and outcome using a standard treatment protocol. Vet Rec. (2013) 172:527. doi: 10.1136/vr.101431.

61. Di Terlizzi R, Platt SR. The function, composition and analysis of cerebrospinal fluid in companion animals: Part I—Function and composition. Vet J. (2006) 172:422–31. doi: 10.1016/j.tvjl.2005.07.021.

62. Gala F. Magnetic resonance imaging of optic nerve. Indian J Radiol Imaging. (2015) 25:421–38. doi: 10.4103/0971-3026.169462

63. Khanna S, Sharma A, Huecker J, Gordon M, Naismith RT, Van Stavern GP. Magnetic resonance imaging of optic neuritis in patients with neuromyelitis optica versus multiple sclerosis. J Neuro Ophthalmol. (2012) 32:216-20. doi: 10.1097/WNO.0b013e318254c62d.

64. Wall M, Weisber L. CT findings in acute optic neuritis. Comput Radiol. (1984) 8:91–4. doi: 10.1016/0730-4862(84)90068-4.

65. Booth F, Hallinan J. Optic neuritis and computed tomography. Aust J Ophthalmol. (1980) 8:307–9. doi: 10.1111/j. 1442-9071. 1980.tb00287.x.

66. Unsold R. On the CT-diagnosis of optic nerve lesions. Differential diagnostic criteria. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. (1982) 218:124–38. doi: 10.1007/BF02215649.

67. Peyster R, Hoover E, Hershey B, Haskin ME. High-resolution CT of lesions of the optic nerve. Am J Roentgenol. (1983) 140:869–74. doi: 10.2214/ajr.140.5.869.

68. ToosyA, Mason D, Miller D. Optic neuritis. Lancet Neurol. (2014) 13:83–99. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70259-X.

69. Hoorbakht H, Bagherkashi F. Optic neuritis, its differential diagnosis and management. Open Ophthalmol J. (2012) 6:65–72. doi: 10.2174/1874364101206010065.

70. Kidd D, Burton B, Plant GT, Graham EM. Chronic relapsing inflammatory optic neuropathy (CRION). Brain. (2003) 126:276–84. doi: 10.1093/brain/awg045.

71. Cole J, Evans E, Mwangi M, Mar S. Acute disseminated encephalomyelitis in children: an updated review based on current diagnostic criteria. Pediatr Neurol (2003) 100:26–34. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.017.

72. Brodsky M, Orengo-Nania S, Hutton G, Slight B, Buckley EG, Massey EW, et al. Optic Neuritis Study Group. Visual function 15 years after optic neuritis: a final follow-up report from the optic neuritis treatment trial. Ophthalmology. (2008) 115:1079–82.e5. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.08.004.

73. Kitley J, Leite M, Nakashima I, Waters P, McNeillis B, Brown R, et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain. (2012) 135:1834–49. doi: 10.1093/brain/aws109.

74. Lin N, Liu Q, Wang X, Ma J, Li Y. Role of AQP4 antibody serostatus and its prediction of visual outcome in neuromyelitis optica: a systematic review and meta-analysis. Prot Pept Lett. (2017) 24:245–52. doi: 10.2174/0929866524666170110150436

75. Hansapinyo L, Vivattanaseth C. Clinical characteristics, treatment outcomes and predictive factors in optic neuritis. Open Ophthalmol J. (2018) 12:247–55. doi: 10.2174/1874364101812010247.

76. Beck R, Cleary P, Backlund J. The course of visual recovery after optic neuritis. Experience of the optic neuritis treatment trial. Ophthalmology. (1994) 101:1771–8. doi: 10.1016/S0161-6420(94)31103-1.

77. Deschamps R, Gout O, Fontaine B, Rigolet MH, Cabanis EA, Lyon-Caen O, et al. Acute optic neuritis: clinical and MRI prognostic factors. Study of fifty patients. Revue Neurol. (2002) 158:446–52.

78. Moss H, Gao W, Balcer L, Joslin CE. Association of race/ethnicity with visual outcomes following acute optic neuritis: an analysis of the optic neuritis treatment trial. JAMA Ophthalmol. (2014) 132:421–7. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7995.

79. Chuenkongkaew W, Chirapapaisan N. Optic neuritis: characteristics and visual outcome. J Med Assoc Thai. (2003) 86:238–43.

80. Du Y, Li K, Yang J, Xu X, Li JJ, Zhou RW, et al. Disc swelling and mild initial visual acuity loss predict a better short-term visual acuity outcome in bilateral acute optic neuritis. J Clin Neurosci. (2012) 19:1380–2. doi: 10.1016/j.jocn.2011.10.020.

81. Song H, Zhou H, Yang M, Xu Q, Sun M, Wei S. Clinical characteristics and outcomes ofmyelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-seropositive optic neuritis in varying age groups: A cohort study in China. J Neurol Sci. (2019) 400:83–9. doi: 10.1016/j.jns.2019.03.014.

82. Averseng-Peaureaux D, Mizzi M, Colineaux H, Mahieu L, Pera MC, Brassat D, et al. Paediatric optic neuritis: factors leading to unfavourable outcome and relapses. Br J Ophthalmol. (2018) 102:808–13. doi: 10.1136/bjophthalmol-2016-309978.

83. Borchert M, Liu G, Pineles S, Waldman AT. Pediatric optic neuritis: what is new. J Neuro-Ophthalmol. (2017) 37(Suppl 1):S14–S22. doi: 10.1097/WNO.0000000000000551.

84. Miron VE, Franklin RJ. Macrophages and CNS remyelination. J Neurochem. (2014) 130:165–71. doi: 10.1111/jnc.12705.

85. Sim FJ, Zhao C, Penderis J, Franklin RJ. The age-related decrease in CNS remyelination efficiency is attributable to an impairment of both oligodendrocyte progenitor recruitment and differentiation. J Neurosci. (2002) 22:2451–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-07-024 51.2002.

86. Fancy S, Zhao C, Franklin RJ. Increased expression of Nkx2.2 and Olig2 identifies reactive oligodendrocyte progenitor cells responding to demyelination in the adult CNS. Mol Cell Neurosci. (2004) 27:247–54. doi: 10.1016/j.mcn.2004.06.015.

87. Woodruff R, Fruttiger M, Richardson W, Franklin RJ. Platelet-derived growth factor regulates oligodendrocyte progenitor numbers in adult CNS and their response following CNS demyelination. Mol Cell Neurosci. (2004) 25:252–62. doi: 10.1016/j.mcn.2003.10.014.

88. Shen S, Sandoval J, Swiss V, Li J, Dupree J, Franklin RJ, et al. Age-dependent epigenetic control of differentiation inhibitors is critical for remyelination efficiency. Nat Neurosci. (2008) 11:1024–34, 2008. doi: 10.1038/nn.2172.

89. Hinks G, Franklin RJ. Delayed changes in growth factor gene expression during slow remyelination in the CNS of aged rats. Mol Cell Neurosci. (2000) 16:542–56. doi: 10.1006/mcne.2000.0897.

90. Zhao C, Li W, Franklin RJ. Differences in the early inflammatory responses to toxin-induced demyelination are associated with the age- related decline in CNS remyelination. Neurobiol Aging. (2006) 27:1298–307. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2005.06.008.

91. Kotter M, Li W, Zhao C. Myelin impairs CNS remyelination by inhibiting oligodendrocyte precursor cell differentiation. J Neurosci. (2006) 26:328–32. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2615-05.2006.

92. Baer A, Syed Y, Kang S, Mitteregger D, Vig R, Ffrench-Constant C, et al. Myelin-mediated inhibition of oligodendrocyte precursor differentiation can be overcome by pharmacological modulation of Fyn-RhoA and protein kinase C signalling. Brain. (2009) 132:465–81. doi: 10.1093/brain/awn334.

93. Ruckh J, Zhao J, Shadrach J, Van Wijngaarden P, Rao TN, Wagers AJ, et al. Rejuvenation of regeneration in the aging central nervous system. Cell Stem Cell. (2012) 10:96–103. doi: 10.1016/j.stem.2011.11.019.

94. Mayousse V, Desquilbet L, Jeandel A, Blot S. Prevalence of neurological disorders in French bulldog: a retrospective study of 343 cases (2002-2016). BMC Vet Res. (2017) 13:212. doi: 10.1186/s12917-017-1132-2.

95. Ramagopalan S, Dobson R, Meier U. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol. (2010) 9:727–39. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70094-6.

96. Lundmark F, Duvefelt K, Iacobaeus E, Kockum I, Wallstrom E, Khademi M, et al. Variation in interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) influences risk of multiple sclerosis. NatGenet. (2007) 39:1108–13. doi: 10.1038/ng2106.

97. Estrada K, Whelan C, Zhao F, Bronson P, Handsaker RE, Sun C, et al. A whole-genome sequence study identifies genetic risk factors for neuromyelitis optica. Nat Commun. (2018) 9:1929. doi: 10.1038/s41467-018-04332-3.

98. Hollenbach J, Oksenberg J. The immunogenetics of multiple sclerosis: a comprehensive review. J Autoimmun. (2015) 64:13–25. doi: 10.1016/j.jaut.2015.06.010.

99. Barber R, Schatzberg S, Corneveaux J, Allen AN., Porter BF, Pruzin JJ, et al. Identification of risk loci for necrotizing meningoencephalitis in Pug dogs. J Heredity. (2011) 102(Suppl):S40–6. doi: 10.1093/jhered/esr048.

100. Greer K, Wong A, Liu H, Famula TR, Pedersen NC, Ruhe A, et al. Necrotizing meningoencephalitis of Pug dogs associates with dog leukocyte antigen class II and resembles acute variant forms of multiple sclerosis. Tissue Antigens. (2010) 76:110–8. doi: 10.1111/j.1399-0039.2010.01484.x.

101. Schrauwen I, Barber R, Schatzberg S, Siniard AL, Corneveaux JJ, Porter BF, et al. Identification of novel genetic risk loci in Maltese dogs with necrotizing meningoencephalitis and evidence of a shared genetic risk across toy dog breeds. Tissue Antigens. (2014) 9:e112755. doi: 10.1371/journal.pone.0112755.

102. Dale GH, Petersen T, Bacher Svendsen K, Christensen T, Houen G, Bek T. Time to steroid treatment in severe acute optic neuritis. Brain Behav. (2018) 8:e01032. doi: 10.1002/brb3.1032.

103. Levatin P. Pupillary escape in disease of the retina or optic nerve. Archiv Ophthalmol. (1959) 62:768–79. doi: 10.1001/archopht.1959.04220050030005.

104. Yoo Y, Hwang J, Yang H. Differences in pupillary light reflex between optic neuritis and ischemic optic neuropathy. PLoS ONE. (2017) 12:e0186741. doi: 10.1371/journal.pone.0186741

105. Thompson H, Montague P, Cox T, Corbett JJ. The relationship between visual acuity, pupillary defect, and visual field loss. Am J Ophthalmol. (1982) 93:681–8. doi: 10.1016/0002-9394(82)90460-3.

106. Johnson L, Hill R, Bartholomew M. Correlation of afferent pupillary defect with visual field loss on automated perimetry. Ophthalmology. (1988) 95:1649–55. doi: 10.1016/S0161-6420(88)32962-3.

107. Litvan I, Saposnik G, Maurino J. Pupillary diameter assessment: need for a graded scale. Neurology. (2000) 54:530–1. doi: 10.1212/WNL.54.2.530.

108. Bergamin O, Kardon R. Latency of the pupil light reflex: sample rate, stimulus intensity, and variation in normal subjects. Investig Ophthalmol Visual Sci. (2003) 44:1546–54. doi: 10.1167/iovs.02-0468.

109. Optic Neuritis Study Group. The clinical profile of optic neuritis. Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial. Archiv Ophthalmol. (1991) 109:1673–8. doi: 10.1001/archopht.1991.01080120057025.

110. Srikajon J, Siritho S, Ngamsombat C, Prayoonwiwat N, Chirapapaisan N, Siriraj Neuroimmunology Research Group. Differences in clinical features between optic neuritis in neuromyelitis optica spectrum disorders and in multiple sclerosis. Mult Scler J. (2018) 4:2055217318791196. doi: 10.1177/2055217318791196.

111. O’Riordan J, Gallagher H, Thompson A, Howard RS, Kingsley DP, Thompson EJ, et al. Clinical, CSF, and MRI findings in Devic’s neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry. (1996) 60:382–7. doi: 10.1136/jnnp.60.4.382.

112. Jarius S, Paul F, Franciotta D, Ruprecht K, Ringelstein M, Bergamaschi R, et al. Cerebrospinal fluid findings in aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica: results from 211 lumbar punctures. J Neurol Sci. (2011) 306:82–90. doi: 10.1016/j.jns.2011.03.038.

113. Wingerchuk D, Hogancamp W, O’Brien P, Weinshenker BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome). Neurology. (1999) 53:1107–14. doi: 10.1212/WNL.53.5.1107.

114. Tipold A, Jaggy A. Steroid responsive meningitis-arteritis in dogs: Long-term study of 32 cases. J Small Anim Pract. (1994) 35:311-6. doi: 10.1111/j.1748-5827.1994.tb03293.x.

115. Cizinauskas S, Jaggy A, Tipold A. Long-term treatment of dogs with steroid-responsive meningitis-arteritis: clinical, laboratory and therapeutic results. J Small Anim Pract. (2000) 41:295–301. doi: 10.1111/j.1748-5827.2000.tb03205.x.

116. Lowrie M, Penderis J, McLaughlin M, Eckersall PD, Anderson TJ. Steroid responsive meningitis-arteritis: a prospective study of potential disease markers, prednisolone treatment, and long-term outcome in 20 dogs (2006-2008). J Vet Intern Med. (2009) 23:862–70. doi: 10.1111/j. 1939-1676.2009.0337.x.

117. Menaut P, Landart J, Behr S. Treatment of 11 dogs with meningoencephalomyelitis of unknown origin with a combination of prednisolone and cytosine arabinoside. Vet Rec. (2008) 162:241-5. doi: 10.1136/vr.162.8.241.

118. Lennon V, Wingerchuk D, Kryzer T, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Fujihara K, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet. (2004) 364:2106–012. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17551-X.

119. Weber M, Derfuss T, Metz I, Bruck W. Defining distinct features of anti-MOG antibody associated central nervous system demyelination. Ther Adv Neurol Disord. (2018) 11:1756286418762083. doi: 10.1177/1756286418762083.

120. Jarius S, Frederikson J, Waters P, Paul F, Akman-Demir G, Marignier R, et al. Frequency and prognostic impact of antibodies to aquaporin- 4 in patients with optic neuritis. J Neurol Sci. (2010) 298:158–62. doi: 10.1016/j.jns.2010.07.011.

121. Jarius S, Ruprecht K, Wildemann B, Kuempfel T, Ringelstein M, Geis C, et al. Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: a multicentre study of 175 patients. J Neuroinflamm. (2012) 9:14. doi: 10.1186/1742-2094-9-14.

122. Jarius S, Franciotta D, Bergamaschi R, Rauer S, Wandinger KP, Petereit HF, et al. Polyspecific, antiviral immune response distinguishes multiple sclerosis and neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry. (2008) 79:1134–6. doi: 10.1136/jnnp.2007.133330.

123. Tejeda-Velarde A, Costa-Frossard L, Sainz de la Maza S, Carrasco A, Espino M, Picon C, et al. Clinical usefulness of prognostic biomarkers in optic neuritis. Eur J Neurol. (2018) 25:614–8. doi: 10.1111/ene.13553.

124. Papadopoulos M, Verkman A. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica. Lancet Neurol. (2012) 11:535–44. doi:10.1016/S1474-4422(12) 70133-3.

125. Martinez-Hernandez E, Sepulveda M, Rostasy K, Hoftberger R, Graus F, Harvey RJ, et al. Antibodies to aquaporin 4, myelin- oligodendrocyte glycoprotein, and the glycine receptor alpha1 subunit in patients with isolated optic neuritis. JAMA Neurol. (2015) 72:187–93. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.3602.

126. Alvarez-Cermeno J, Munoz-Negrete F, Costa-Frossard L, Sainz de la Maza S, Villar LM, Rebolleda G. Intrathecal lipid-specific oligoclonal IgM synthesis associates with retinal axonal loss in multiple sclerosis. J Neurol Sci. (2016) 360:41–4. doi: 10.1016/j.jns.2015.11.030.

127. Ferraro D, Galli V, Vitetta F, Simone AM, Bedin R, Del Giovane C, et al. Cerebrospinal fluid CXCL13 in clinically isolated syndrome patients: association with oligoclonal IgM bands and prediction of multiple sclerosis diagnosis. J Neuroimmunol (2015) 283:64–9. doi: 10.1016/j.jneuroim.2015.04.011.

128. Chen JJ, Pittock SJ, Flanagan EP, Lennon VA, Bhatti MT. Optic neuritis in the era of biomarkers. Survey Ophthalmol. (2019). doi:10.1016/j.survophthal.2019.08.001. [Epub ahead of print].

129. Hennes E, Baumann M, Schanda K, Anlar B, Bajer-Kornek B, Blaschek A, et al. Prognostic relevance of MOG antibodies in children with an acquired demyelinating syndrome. Neurology. (2017) 89:900–8. doi: 10.1212/WNL.0000000000004312.

130. Baumann M, Hennes E, Schanda K, Karenfort M, Korkek B, Seidl R, et al. Children with multiphasic disseminated encephalomyelitis and antibodies to the myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG): extending the spectrum of MOG antibody positive diseases. Mult Scler. (2016) 22:1821. doi: 10.1177/1352458516631038.

131. Kitley J, Woodhall M, Waters P, Leite MI, Devenney E, Craig J, et al. Myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies in adults with a neuromyelitis optica phenotype. Neurology. (2012) 79:1273–7. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826aac4e.

132. Spadaro M, Gerdes L, Krumbholz M, Ertl-Wagner B, Thaler FS, Schuh E, et al. Autoantibodies to MOG in a distinct subgroup of adult multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. (2016) 3:e257. doi: 10.1212/NXI.0000000000000257.

133. Chen J, Flanagan E, Jitprapaikulsan J, Lopez-Chiriboga ASS, Fryer JP, Leavitt JA, et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-positive optic neuritis: clinical characteristics, radiologic clues, and outcome. Am J Ophthalmol. (2018) 195:8–15. doi: 10.1016/j.ajo.2018.07.020.

134. Titulaer M, Hoftberger R, Iizuka T, Leypoldt F, McCracken L, Cellucci T, et al. Overlapping demyelinating syndromes and anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Ann Neurol. (2014) 75:411–28. doi: 10.1002/ana.24117.

135. Chang K, Ro L, Lyu R, Chen CM. Biomarkers for neuromyelitis optica. Clin ChimActa. (2015) 440:64–71. doi: 10.1016/j.cca.2014.11.004.

136. Hogel H, Rissanen E, Barro C, Matilainen M, Nylund M, Kuhle J, et al. Serum glial fibrillary acidic protein correlates with multiple sclerosis disease severity. Mult Scler. (2018) 20:1352458518819380. doi: 10.1177/1352458518819380.

137. Uzawa A, Mori M, Arai K, Sato Y, Hayakawa S, Masuda S, et al. Cytokine and chemokine profiles in neuromyelitis optica: significance ofinterleukin-6. Mult Scler. (2010) 16:1443-52. doi: 10.1177/1352458510379247

138. Wang H, Wang K, Zhong X, Dai Y, Qiu W, Wu A, et al. Notable increased cerebrospinal fluid levels of soluble interleukin-6 receptors in neuromyelitis optica. Neuroimmunomodulation. (2012) 19:304–8. doi: 10.1159/000339302.

139. Hottenrott T, Dersch R, Berger B, Rauer S, Eckenweiler M, Huzly D, et al. The intrathecal, polyspecific antiviral immune response in neurosarcoidosis, acute disseminated encephalomyelitis and autoimmune encephalitis compared to multiple sclerosis in a tertiary hospital cohort. Fluids Barriers CNS. (2015) 12:27. doi: 10.1186/s12987-015-0024-8.

140. Carroll W. 2017 McDonald MS diagnostic criteria: evidence-based revisions. Mult Scler. (2018) 24:92–5. doi: 10.1177/1352458517751861.

141. Saini M, Khurana D. Chronic relapsing inflammatory optic neuropathy. Ann Indian Acad Neurol. (2010) 13:61–3. doi: 10.4103/0972-2327.61280.

142. Miyake H, Inoue A, Tanaka M, Matsuki N. Serum glial fibrillary acidic protein as a specific marker for necrotizing meningoencephalitis in Pug dogs. J Vet Med Sci. (2013) 75:1543–5. doi: 10.1292/jvms.13-0252.

143. Fujiwara K, Matsuki N, Shibuya M, Tamahara S, Ono K. Autoantibodies against glial fibrillary acidic protein in canine sera. Vet Rec. (2008) 162:592–3. doi: 10.1136/vr.162.18.592.

144. Tanaka M, Inoue A, Yamamoto K, Tamahara S, Matsuki N. Transglutaminase 2: a novel autoantigen in canine idiopathic central nervous system inflammatory diseases. J Vet Med Sci. (2012) 74:733–7. doi: 10.1292/jvms.11-0507.

145. Lamb C, Croson P, Capello R, Cherubini GB. Magnetic resonance imaging findings in 25 dogs with inflammatory cerebrospinal fluid. Vet Radiol Ultrasound. (2005) 37:424–7. doi: 10.1111/j.1740-8261.2005.00003.x.

146. Boudreau C, Dominguez C, Levine J, Mankin J, Anderson KM, Voges AK, et al. Reliability of interpretation of neurologic examination findings for the localization of vestibular dysfunction in dogs. J Am Vet Med Assoc. (2018) 252:830–8. doi: 10.2460/javma.252.7.830.

147. Gal R, Vedula S, Beck R. Corticosteroids for treating optic neuritis. Cochrane Database Syst Rev. (2012) 4:CD001430. doi: 10.1002/14651858.CD001430.pub3.

148. Shams P, Plant G. Optic neuritis: a review. IntMS J. (2009) 16:82–9.

149. Plant GT. Optic neuritis and multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. (2008) 21:16–21. doi: 10.1097/WC0.0b013e3282f419ca.

150. Du Y, Li J, Zhang Y, Li K, He JF. Risk factors for idiopathic optic neuritis recurrence. PLoS ONE. (2014) 9:e108580. doi: 10.1371/journal.pone.0108580.

151. Garcia M, Ying G, Cocores C, Tanaka JC, Komaromy AM. Evaluation of a behavioral method for objective vision testing and identification of achromatopsia in dogs. Am J Vet Res. (2010) 71:97–102. doi: 10.2460/ajvr.71.1.97.

152. Leocani L, Guerrieri S, Comi G. Visual evoked potentials as a biomarker in multiple sclerosis and associated optic neuritis. J Neuroophthalmol. (2018) 38:350–7. doi: 10.1097/WN0.0000000000000704.

153. Torres D, Tovar M. Clinical guideline for assessing flash visual evoked potentials in laboratory dogs and normal data for beagle dogs. Scand J Lab Anim Sci. (2016) 42:1–8. doi: 10.23675/sjlas.v42i1.366.

154. Kimotsuki T, Yasuda M, Tamahara S, Matsuki N, Ono K. Topographic analysis of flash visual evoked potentials in dogs. J Vet Med Sci. (2005) 67:869–75. doi: 10.1292/jvms.67.869.

155. Kimotsuki T, Yasuda M, Tamahara S, Tomihari M, Matsuki N, Ono K. Age- associated changes of flash visual evoked potentials in dogs. J Vet Med Sci. (2006) 68:79–82. doi: 10.1292/jvms.68.79.

156. Bennett J, de Seze J, Lana-Peixoto M, Palace J, Waldman A, Schippling S, et al. Neuromyelitis optica and multiple sclerosis: seeing differences through optical coherence tomography. Mult Scler. (2015) 21:678–88. doi: 10.1177/1352458514567216.

157. Adhi M, Duker J. Optical coherence tomography-current and future applications. Curr Opin Ophthalmol. (2013) 24:213–21. doi: 10.1097/ICU.0b013e32835f8bf8.

158. Hernandez-Merino E, Kecova H, Jacobson S, Hamouche KN, Nzokwe RN, Grozdanic SD. Spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) assessment of the healthy female canine retina and optic nerve. Vet Ophthalmol. (2011) 14:400–5. doi:10.1111/j.1463-5224.2011.00887.x.

159. Rizzo J, Lessell S. Optic neuritis and ischemic optic neuropathy: overlapping clinical profiles. Arch Ophthalmol. (1992) 109:1668–72. doi: 10.1001/archopht.1991.01080120052024.

160. Mari L, Stavinohova R, Dominguez E, Premont J, Oliver J, De Risio L. Ischemic optic neuropathy in a dog with acute bilateral blindness and primary systemic hypertension. J Vet Intern Med. (2018) 32:423–7. doi: 10.1111/jvim.14878.

161. Adesina OO, McNally SJ, Salzman KL, Katz BJ, Warner JEA, McFadden M, et al. Diffusion-weighted imaging and post-contrast enhancement in differentiating optic neuritis and non-arteritic anterior optic neuropathy. Neurophthalmology. (2017) 42:90–8. doi: 10.1080/01658107.2017.1356856.

162. Rizzo J, Andreoli C, Rabinov J. Use of magnetic resonance imaging to differentiate optic neuritis and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology. (2002) 109:1679–84. doi: 10.1016/S0161-6420(02)01148-X.

163. Coelho A, Cherubini G, De Stefani A, Negrin A, Gutierrez-Quintana R, Bersan E, et al. Serological prevalence of toxoplasmosis and neosporosis in dogs diagnosed with suspected meningoencephalitis in the UK. J Small Anim Pract. (2009) 60:44–50. doi: 10.1111/jsap.12937.

164. Hoon-Hanks L, McGrath S, Tyler K, Owen C, Stenglein MD. Metagenomic investigation of idiopathic meningoencephalomyelitis in dogs. J Intern Vet Med. (2018) 32:324–30. doi: 10.1111/jvim.14877.

165. Barber R, Li Q, Diniz P, Porter BF, Breitschwerdt EB, Claiborne MK, et al. Evaluation of brain tissue or cerebrospinal fluid with broadly reactive polymerase chain reaction for Ehrlichia, Anaplasma, spotted fever group Rickettsia, Bartonella, and Borrelia species in canine neurological diseases (109 cases). J Vet Intern Med. (2010) 24:372–8. doi: 10.1111/j.1939-1676.2009.0466.x.

166. Schatzberg S, Haley N, Barr S, de Lahunta A, Sharp NJ. Polymerase chain reaction screening for DNA viruses in paraffin-embedded brains from dogs with necrotizing meningoencephalitis, necrotizing leukoencephalitis, and granulomatous meningoencephalitis. J Vet Intern Med. (2005) 19:553–9. doi: 10.1111/j.1939-1676.2005.tb02726.x.

167. Barber R, Porter B, Li Q, May M, Claiborne MK, Allison AB, et al. Broadly reactive polymerase chain reaction for pathogen detection in canine granulomatous meningoencephalomyelitis and necrotizing meningoencephalitis. J Vet Intern Med. (2012) 26:962–8. doi: 10.1111/j.1939-1676.2012.00954.x.

168. Han J, Chang D, Na K. A multiplex quantitative real-time polymerase chain reaction panel for detecting neurologic pathogens in dogs with meningoencephalitis. J Vet Sci. (2015) 16:341–7. doi: 10.4142/jvs.2015.16.3.341.

169. Schwab S, Herden C, Seeliger F, Papaioannou N, Psalla D, Polizopulou Z, et al. Non-suppurative meningoencephalitis of unknown origin in cats and dogs: an immunohistochemical study. J Compar Pathol. (2007) 136:96–110. doi: 10.1016/j.jcpa.2006.11.006.

Источник: Frontiers in Veterinary Science 6:415. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.

СВМ № 1/2021

Оценить материал
Нравится
Нравится Поздравляю Сочувствую Возмутительно Смешно Задумался Нет слов
1
Теги

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Подписка на новости






Нажимая на кнопку «Подписаться», я даю согласие на обработку персональных данных
Я ознакомлен с политикой конфиденциальности

Close