Спонтанный гиперадренокортицизм у собак: терапевтическое лечение трилостаном

(основные вопросы и особенности взаимодействия с клиентом, с которыми сталкивается ветеринарный врач)

Гиперадренокортицизм (или синдром Кушинга) — распространённая патология собак второй половины жизни. Врач любой специализации может столкнуться с пациентом, страдающим этим недугом. В нашей практике мы используем лечение спонтанного гиперадренокортицизма у собак трилостаном на протяжении последних 13 лет.

За это время работы в нашей практике сложилось представление о тех сложностях, с которыми обычно сталкиваются ветеринарные специалисты в ходе коммуникации с клиентами, и о тех вопросах, которые они чаще всего слышат от клиентов (владельцев больных собак). В связи с ростом актуальности терапевтического лечения и всё большей инцидентностью выявления этого заболевания в данной статье мы рассмотрим основные нюансы терапии.

Любому врачу, который начинает лечение гиперадренокортицизма у собак, во-первых, следует быть уверенным в верности диагноза, а во-вторых, необходимо понимать, что у этого заболевания есть две стороны. Первая сторона: спонтанный ГАК всегда связан с наличием опухоли (за очень редким исключением), которая сосредотачивается в гипофизе или в надпочечнике (реже — в надпочечниках). Вторая сторона: эта опухоль выделяет глюкокортикостероидные гормоны (если она сосредоточена в надпочечнике/надпочечниках) или же стимулирует их выделение (если она сосредоточена в гипофизе). Терапевтическое лечение никак не влияет на первую сторону проблемы и воздействует только на синтез глюкокортикостероидов надпочечниками (подавляет его). Именно поэтому консервативное лечение подразумевает под собой пожизненное применение трилостана (за редким исключением, так как у некоторых пациентов возможен некроз коры надпочечников с развитием в результате гипоадренокортицизма).

Таблица 1. Клинические признаки, вызванные растущей опухолью гипофиза, у собак с гиперадренокортицизмом[1]

• Апатия, вялость
• Снижение аппетита/анорексия
• Беспокойство
• Потеря интереса к обычным занятиям
• Замедленная реакция на разные раздражители
• Дезориентация / бесцельное хождение
• Изменённое ментальное состояние
• Оглушённое состояние
• Ступор
• Атаксия
• Движение кругами
• Стремление упираться головой в предметы
• Изменения поведения
• Слепота
• Судороги
• Кома
• Адипсия
• Нарушение терморегуляции

Основные недостатки терапевтического лечения гиперадренокортицизма у собак следующие:

—        Мы никак не влияем на имеющееся образование гипофиза (чаще всего это аденома) при гипофизарной форме гиперадренокортицизма у собак. Если это образование вызывает поражение головного мозга, то его необходимо удалить. При появлении неврологических симптомов (вероятные симптомы поражения головного мозга перечислены в таблице 1) — необходимо проведение МРТ головы и удаление выявленного образования.

—        Мы никак не влияем на имеющуюся опухоль надпочечника (реже — надпочечников). Эти опухоли желательно удалять даже при отсутствии симптомов, связанных с самим опухолевым ростом, так как они имеют потенциал злокачественности.

—        Мы никогда заранее не знаем, какая окончательная эффективная доза препарата нужна данной конкретной собаке, и на подбор индивидуальной дозировки может уйти даже несколько месяцев (в практике автора бывали случаи, когда подбор подходящей дозировки занимал даже 1 год). Это требует особого терпения со стороны и владельца собаки, и ветеринарного врача. Стартовая доза зависит от веса собаки и удобства приёма имеющихся в продаже капсул.

—        Редко, но возможна непереносимость препарата (например, тошнота, диарея, анорексия). При наличии изменений состояния в негативную сторону необходимо отменить лечение гиперадренокортицизма у собак и обсудить его дальнейшую коррекцию с лечащим врачом. Возможно, негативная реакция является результатом гипоадренокортицизма (дефицита гормонов коры надпочечников на фоне применения избыточной дозы).

—        Если потребность в дозе со временем лечения снизится, то это может привести к опасному для жизни состоянию — гипоадренокортицизму в результате передозировки трилостаном, поэтому даже при отличном состоянии собаки на фоне лечения нельзя забывать про контрольные лабораторные тесты. Только своевременное распознание избыточной дозы может избавить пациента от её необратимых фатальных последствий.

Таблица 2. Стартовая дозировка трилостана, рекомендованная в инструкции к препарату в зависимости от веса собаки и удобства применения имеющихся капсул

При этом неоспоримые преимущества лечения включают:

— эффективность: трилостан позволяет контролировать клинические симптомы более чем у 90 % пациентов с ГГАК [2];

— доступность;

— относительно низкая частота нежелательных эффектов.

В ходе ознакомления с процессом терапевтического лечения трилостаном клиницист может столкнуться с некоторыми отличиями в рекомендациях по лечению, данных в инструкции к препарату «Веторил» (единственный торговый вариант трилостана на момент написания статьи) и в 4-м издании Canine and Feline Endocrinology («Эндокринология собак и кошек»).

Рассмотрим основные отличия.

Рекомендации по назначению стартовой дозировки при гиперадренокортицизме у собак

В издании Canine and Feline Endocrinology («Эндокринология собак и кошек») указано, что рекомендовано применение трилостана в начальной дозе 1 мг/кг дважды в сутки (предпочтительнее) или 2 мг/кг раз в сутки.

В инструкции приведена таблица, подразумевающая удобство применения капсул целиком в зависимости от веса собаки, а также подразумевающая использование стартовой дозы 2,2–6,7 мг трилостана на килограмм веса собаки.

Рекомендации по проведению первой СПАКТГ

В издании Canine and Feline Endocrinology («Эндокринология собак и кошек») указано, что при гиперадренокортицизме собакам рекомендовано проведение первой СПАКТГ через 10–14 дней от начала лечения с целью убедиться в отсутствии передозировки трилостаном, а также каждый раз в случае снижения аппетита, при появлении рвоты, диареи, апатии, нормализации потребления воды. Для полного проявления действия препарата может потребоваться примерно 30 дней, таким образом, первое контрольное обследование проводится в основном с целью убедиться в отсутствии передозировки. После первого контрольного обследования не следует повышать дозу, однако её необходимо снизить, если концентрация кортизола в сыворотке слишком низкая (см. таблицу 3).

Таблица 3. Интерпретация результатов контрольных СПАКТГ и клиническое решение после оценки результата [2]

В инструкции рекомендовано проведение первой СПАКТГ и осмотра пациента через 10–14 дней после начала лечения, а также приведена таблица, в которой указаны рекомендованные действия по коррекции дозы в зависимости от результатов СПАКТГ. При этом указывается возможное увеличение дозировки на этом этапе (см. таблицу 4).

Таблица 4. Интерпретация результатов контрольных СПАКТГ и клиническое решение после оценки результата, рекомендованные в инструкции к препарату

Ни в 4-м издании Canine and Feline Endocrinology («Эндокринология собак и кошек»), ни в инструкции не указаны рекомендации о проведении «Пре-Веторил» мониторинга. Но на сегодняшний день врачи во всём мире нередко используют именно этот способ контроля с целью сокращения финансовых расходов своих клиентов и в связи с плохой доступностью синтетических аналогов АКТГ в продаже. Ознакомиться с этим способом контроля можно на сайте производителя препарата «Веторил» (https://www.dechra.co.uk/).

Рекомендации по времени проведения СПАКТГ после приёма очередной дозы трилостана

Авторы 4-го издания Canine and Feline Endocrinology («Эндокринология собак и кошек») проводят СПАКТГ собакам с гиперадренокортицизмом через 4–6 ч после применения дозы трилостана, как рекомендовано в инструкции, хотя есть публикация, в которой указано желаемое время её проведения через 2–4 ч [3].

Возможно, важно использовать одинаковый график исследования для каждого отдельно взятого пациента [2].

Контрольная СПАКТГ после увеличения дозировки трилостана

И в инструкции, и авторами 4-го издания Canine and Feline Endocrinology («Эндокринология собак и кошек») рекомендовано проведение СПАКТГ через 10–14 дней после каждой коррекции дозировки трилостана.

Приём препарата один или два раза в сутки

И в инструкции, и авторами 4-го издания Canine and Feline Endocrinology («Эндокринология собак и кошек») указано, что применение трилостана возможно от 1 до 2 раз в сутки (от раза в 24 ч до раза в 12 ч) в зависимости от успешности контроля клинических признаков собаки с гиперадренокортицизмом.

Эффективность трилостана может начать снижаться через 8–10 ч после введения. В исследовании Alenza et al., 2006 рекомендуется делать СПАКТГ через 8–12 ч после дачи препарата, но оптимальное время не утверждено, и авторы 4-го издания Canine and Feline Endocrinology («Эндокринология собак и кошек») используют такой же протокол, как при применении препарата раз в сутки. График лечения дважды в сутки может повысить вероятность полной ремиссии. При оценке через 1 год лечения ГГАК трилостаном у 12 из 12 собак, получавших трилостан дважды в сутки, отмечен полный клинический ответ. По сравнению с этим среди собак, получавших трилостан раз в сутки, полный клинический ответ отмечен только у 4 из 8, у 2 собак он был частичным, а ещё у 2 — отсутствовал, хотя ни у одной собаки концентрация кортизола после введения АКТГ не превышала 250 нмоль/л [1]. Некоторым собакам может потребоваться для хорошего клинического контроля ГАК даже применение трилостана каждые 8 ч. Это необходимо тогда, когда собака уже получает препарат дважды в сутки и концентрация кортизола находится в желаемом диапазоне, однако клинические признаки, вызванные ГАК, не контролируются [2].

Контроль после подбора дозы

Когда клиническое состояние собаки с гиперадренокортицизмом и доза стабилизируются, СПАКТГ следует сделать через 30 и 90 дней, а в последующем — раз в 3 месяца. Вероятно, что степень изменения дозы в большую или меньшую сторону будет определяться размером доступных капсул, однако считается, что дозу следует изменять примерно на 25 % [2].

В инструкции рекомендовано проведение СПАКТГ и биохимического исследования сыворотки крови (обязательно с измерением концентрации электролитов) через 4 недели, 12 недель и далее каждые 3 месяца после подбора дозировки.

Следует помнить, что несоблюдение этих рекомендаций является основной причиной существенных клинических ухудшений у собак, для которых доза трилостана стала велика.

Отмена и возобновление лечения

Если концентрация кортизола у собаки с гиперадренокортицизмом после введения АКТГ менее 30 нмоль/л, то, согласно инструкции, применение трилостана следует приостановить и возобновить в меньшей дозе через 3–7 дней. При этом СПАКТГ стоит повторить через 14 дней, и если результат всё ещё остаётся низким (свидетельствует о плохой стимуляции коры надпочечников АКТГ), то в этом случае возобновление лечения возможно только при рецидиве клинических признаков с оценкой функции надпочечников с помощью СПАКТГ через месяц после повторного начала лечения. По мнению авторов 4-го издания Canine and Feline Endocrinology («Эндокринология собак и кошек»), из-за возможного длительного действия трилостана возобновлять его применение следует только после восстановления функции коры надпочечников, что можно оценить по результатам СПАКТГ.

Важно также отметить, что:

—        Трилостан следует давать с кормом, чтобы улучшить всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта.

—        Более крупным собакам (массой > 25 кг) обычно необходимы более низкие дозы на килограмм массы тела для контроля клинических симптомов.

—        Важно дифференцировать нежелательные явления от гипоадренокортицизма, для чего необходима СПАКТГ.

—        В инструкции указано, что капсулы нельзя делить. Но в нашей практике мы регулярно сталкиваемся с необходимостью деления капсул для получения меньших доз. В этом случае клиента необходимо предупредить о том, что деление капсул не предусмотрено инструкцией к препарату, а также о необходимости соблюдения мер личной безопасности при работе с содержимым капсулы.

—        Владелец собаки, который начинает её лечение от гиперадренокортицизма, нередко рассчитывает на быстрые улучшения состояния. Важно понимать, что устранение клинических проявлений заболевания возможно только тогда, когда доза препарата будет подобрана для данного конкретного пациента. Многие клинические симптомы ГАК обычно быстро исчезают после нормализации концентрации кортизола (то есть — подбора дозировки), однако на исчезновение определённых изменений, например, кожи, может потребоваться до 3 месяцев. Прочие отклонения, такие как кальциноз кожи или миотония, могут не разрешиться полностью [2].

Список использованных сокращений

АКТГ — адренокортикотропный гормон; ГАК — гиперадренокортицизм; ГГАК — гипофизарный гиперадренокортицизм; СПАКТГ — стимулирующая проба с АКТГ.

Литература

1. Alenza DP, et al.: Long-term efficacy of trilostane administered twice daily in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism // J Am Anim Hosp Assoc, 2006, 42 (4). — Р. 269–276.
2. Feldman E.C., Nelson R. W., Reusch C. and Scott-Moncrieff J. C. Canine and Feline Endocrinology, 4th Edition. — Imprint: Saunders, 2015. — 800 р.
3. Griebsch C, et al.: Effect of trilostane on hormone and serum electrolyte concentrations in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism // J Vet Intern Med. 2014, 28 (1). — Р. 160–165.

СВМ № 6/2021