Высокая специфичность и чувствительность анализа соотношений норметанефрина и креатинина в разовых пробах мочи при диагностике феохромоцитомы собак

Carly Waldron, VMD¹; Douglas H. Thamm, VMD, DACVIM²; Maegan Watson-Skaggs, DVM, DACVR³; Arathi Vinayak, DVM, DACVS¹,
¹ Department of Surgical Oncology, VCA West Coast Specialty and Emergency Animal Hospital, Fountain Valley, CA
² Flint Animal Cancer Center, Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences, Colorado State University, Fort Collins, CO
³ Department of Radiation Oncology, VCA West Coast Specialty and Emergency Animal Hospital, Fountain Valley, CA

Аннотация

Цели. Оценка специфичности, чувствительности и прогностической ценности соотношения уровней метанефринов и креатинина в моче для диагностики феохромоцитом у собак и поиск взаимосвязи между уровнем катехоламинов в моче и объёмом опухоли.
Методы. В ретроспективное исследование вошло 32 принадлежавших клиентам собаки с опухолями надпочечников (в 19 случаях — феохромоцитомы, в остальных 13 — другие опухоли). Были проанализированы медицинские карты пациентов, перенёсших адреналэктомию в период с августа 2020 по август 2023 года. На основании результатов гистологического исследования пациенты были разделены на 2 группы: в первую вошли пациенты с феохромоцитомой, во вторую — с другими опухолями.
Результаты. Концентрация норметанефрина в моче была значительно повышена у собак с феохромоцитомой по сравнению с собаками с другими опухолями надпочечников. Чувствительность составила 78,9%, специфичность — 76,9%, положительная прогностическая ценность — 83,3%, отрицательная прогностическая ценность для различения феохромоцитомы и не феохромоцитомы — 71,4%. Концентрация метанефрина в моче в двух группах существенно не отличалась. Только у 5 из 19 пациентов с феохромоцитомой концентрация норметанефрина в моче превышала верхнюю границу нормы в 4 раза, что является ранее установленным диагностическим порогом. Не было выявлено статистической корреляции между уровнем метанефрина и объёмом опухоли, а также между уровнем метанефрина и частотой интраоперационных осложнений. В 21% случаев фео-хромоцитомы не сопровождались отклонениями в биохимическом анализе.
Выводы. Соотношение норметанефрина и креатинина в моче потенциально представляет диагностическую ценность в дифференциации между феохромоцитомой и не феохромоцитомой, в то время как соотношение метанефрина и креатинина в моче такой ценностью не обладает.
Клиническое значение. Ранее опубликованные рекомендации о превышении в 4 раза верхней границы референсных значений при анализе уровня метанефринов в моче, используемые для диагностики феохромоцитомы, приведут к значительному числу пропущенных диагнозов.

Ключевые слова: феохромоцитома, норметанефрин, адреналэктомия, тромб, нейроэндокринный

Введение

Феохромоцитомы — это нейроэндокринные опухоли, возникающие из мозгового вещества надпочечников, которые вырабатывают катехоламины [1]. Клинические признаки феохромоцитомы чаще всего связаны с повышенной выработкой катехоламинов и включают тахикардию, нарушения сердечного ритма, гипертонию и обморочные эпизоды [1]. Клинические признаки могут быть преходящими из-за эпизодической секреции адреналина и норадреналина опухолью и не являются специфичными для патологического процесса. По имеющимся данным, частота опухолей надпочечников у собак составляет примерно от 1% до 2% от всех новообразований, а конкретно феохромоцитом — от 0,01% до 0,1% от всех новообразований [2]. В отличие от медицины человека, где подавляющее большинство феохромоцитом доброкачественные, у собак они считаются злокачественным процессом с частотой локальной инвазии от 39% до 50% [3]. Сообщается, что метастазы возникают примерно в 13–24% случаев, и наиболее распространёнными локализациями являются регионарные лимфатические узлы, а также печень, лёгкие, селезёнка и почки [3].

В медицине человека текущая рекомендация по диагностике феохромоцитом заключается в количественном измерении содержания метанефрина и норметанефрина (метаболитов адреналина и норадреналина) в образцах плазмы или мочи [4–6]. Для целей данной статьи термин «метанефрины» (во множественном числе) будет включать в себя метанефрин и норметанефрин. Хотя в ветеринарной литературе не так много данных о диагностической ценности этого показателя, есть сообщения, подтверждающие использование измерения содержания метанефринов в моче при диагностике феохромоцитомы [7–10]. Кроме того, в более позднем исследовании [11] оценивалась целесообразность разовых образцов мочи и был сделан вывод, что определение свободных метанефринов в моче является полезным инструментом при дифференциальной диагностике феохромоцитомы с другими заболеваниями надпочечников; однако исследование было ограничено небольшим объёмом выборки. Эта подборка литературы из медицины человека и ветеринарии обосновывает использование разовых проб мочи в качестве диагностического метода в данном исследовании. С другой стороны, существуют популяции феохромоцитом, которые биохимически отрицательны (не проявляются в виде отклонений в биохимическом анализе мочи) [12]. Этот феномен более подробно рассматривается в разделе «Обсуждение» далее в статье; однако для целей данного исследования биохимически негативные феохромоцитомы называются «немыми». Ветеринарные исследования, иллюстрирующие специфичность и чувствительность разовых проб мочи у собак с феохромоцитомами, отсутствуют.

В медицинской литературе обсуждалось, что диаметр феохромоцитом напрямую связан с уровнями метанефрина/норметанефрина в моче, причём более крупные опухоли коррелируют с более высоким соотношением [7; 13]. В ветеринарной медицине наличие сосудистой инвазии исключает прямое измерение диаметра опухоли (двумерное измерение) для точного определения размера опухоли, поскольку тромб может быть больше, чем сама опухоль [8; 9]. Это служит обоснованием для получения трёхмерного изображения опухоли и тромба для количественной оценки размера опухоли у собак в рамках данного исследования. Насколько нам известно, в настоящее время в ветеринарной литературе нет исследований, сравнивающих объём опухоли и содержание метанефринов в моче.

Основными целями данного исследования были:

1. Оценить специфичность/чувствительность и прогностические значения соотношения метанефрина/норметанефрина к креатинину в разовых образцах мочи для диагностики феохромоцитомы у собак и дифференциации от не феохромоцитомы.
2. Выявить разницу (если она есть) в полезности между показателями содержания метанефрина и норметанефрина в анализах мочи у собак при установлении диагноза феохромоцитомы.
3. Определить наличие корреляции между уровнем катехоламинов в моче и объёмом опухоли.
4. Определить процент феохромоцитом с отрицательным уровнем катехоламинов в моче и корреляцию этого уровня с объёмом опухоли.

Вторичными целями были:

1. Оценить прогностическую ценность повышения уровня катехоламинов в моче в качестве показателя вероятности сосудистой инвазии.
2. Установление наличия связи между увеличением объёма опухоли и повышением уровня катехоламинов в моче и снижением продолжительности жизни.
3. Установить наличие связи между большим объёмом опухоли и повышением уровня катехоламинов в моче и повышенным количеством интраоперационных осложнений.

Для основных целей мы предполагали получить следующие результаты:

1. Специфичность и чувствительность разовых проб мочи для диагностики феохромоцитомы у собак должны быть высокими, а значения, необходимые для постановки диагноза феохромоцитомы, должны быть ниже ранее заявленных значений, в 4 раза превышающих верхний порог референсного интервала.
2. Норметанефрин должен быть более значимым показателем при диагностике феохромоцитомы.
3. Объём опухоли будет коррелировать с уровнем катехоламинов.
4. «Немые» феохромоцитомы будут редки и будут коррелировать с меньшим объёмом опухоли.

Гипотезы для вторичных целей заключались в том, что:

1. Более высокие уровни катехоламинов в моче с большей вероятностью будут связаны с сосудистой инвазией.
2. Не будет никакой связи между объёмом опухоли и/или уровнями катехоламинов в моче и временем выживания.
3. При большом объёме опухоли вероятность интраоперационных осложнений будет выше.

Методы

Отбор случаев

Это исследование было ретроспективным. В медицинских записях пациентов, перенёсших адреналэктомию в период с августа 2020 по август 2023 года у сертифицированных хирургов, был проведён поиск по лог-идентификаторам «адреналэктомия» и «собака». Были проанализированы случаи в общей сложности из 3 специализированных центров. Если пациент в последнее время не проходил обследование в специализированном центре, мы связывались с ветврачами первичного звена для получения дополнительной информации. Пациенты исключались, если компьютерная томография не проводилась / была недоступна для измерения объёма опухоли, гистология удалённого надпочечника / сопутствующего образования не была представлена, уровни метанефрина/норметанефрина в моче не были получены вообще либо не были получены с помощью разовых проб, анализ мочи на соотношение метанефрина/нормометанефрина к креатинину проводился в лаборатории, отличной от выбранной, или если анализ проводился только на уровень адреналина/норадреналина. На основании гистологического исследования пациенты были разделены на группы с диагнозом феохромоцитомы или других опухолей надпочечников. Данные, собранные о пациентах с феохромоцитомой, были использованы исключительно для решения задачи 1, касающейся специфичности/чувствительности разовых проб мочи. В отношении остальных задач рассматривались пациенты, у которых гистологически была диагностирована феохромоцитома.

Сбор данных

Компьютерная томография проводилась с использованием мультидетекторного (128-срезового) компьютерного томографа (Aquilion Prime; Toshiba Medical Systems) со спиральной съёмкой. Были получены изображения до, после контрастирования, а также спустя некоторое время после введения контраста. Неионогенное йодсодержащее контрастное вещество (iohexol [Omnipaque] 300 мг/мл) вводили пациентам внутривенно болюсно с помощью автоматического инъектора (система для инъекций Medrad Stellant CT; Bayer AG) в дозе 2 мл/кг. Оборудование для компьютерной томографии и протокол исследования были одинаковыми во всех 3 учреждениях. Данные, полученные на КТ-снимках, включали местоположение опухоли надпочечника и её объём. Объём опухоли был измерен сертифицированным врачом-радиоонкологом с использованием программы Eclipse (версия 15.6; Varian Medical Systems Inc). О различии между опухолевым тромбом и сосудистым тромбом сообщали сертифицированные радиологи, используя критерии 7-балльной системы для оценки сосудистой инвазии. С помощью системы было получено и рассчитано 14 последовательных измерений площади опухоли и связанного с ней тромба, чтобы получить общий объём поражения (илл. 1).

Мочу (5 мл) собирали у пациентов с помощью цистоцентеза или свободного сбора и помещали в пробирку, содержащую 50 мг сульфаминовой кислоты. Все образцы были проанализированы с помощью тандемной масс-спектрометрии в Marshfield Labs для определения соотношения метанефрина/нормы креатинина в моче.

Данные, полученные из медицинских карт пациентов без феохромоцитомы, включали возраст, вес, породу, пол, дату операции, имя хирурга, метод сбора мочи, соотношение метанефрина к креатинину и нормы метанефрина к креатинину, а также результаты гистологического исследования. Для исследования образцов использовалась одна и та же лаборатория, в которой работали несколько патологоанатомов. Данные, полученные из медицинской карты пациентов с феохромоцитомой, включали в себя информацию, указанную ранее, в дополнение к предоперационной диагностике, касающейся тестирования на гиперадренокортицизм, результатам УЗИ брюшной полости и компьютерной томографии, связанным с диагностированной опухолью надпочечников, включая локализацию опухоли и признаки сосудистой инвазии, учреждение, проводившее компьютерную томографию, сведения о проведении предоперационной блокады, интраоперационные признаки инвазии сосудов и их локализацию, сведения о выполнении венотомии и одновременной нефрэктомии, интраоперационных осложнениях, послеоперационных осложнениях, выживаемости на последнюю доступную дату наблюдения и наличии доказательств того, что смерть была связана с диагнозом феохромоцитомы. Оценивались интраоперационные осложнения, включая тахикардию, артериальную гипертензию, аритмию и любые дополнительные осложнения, указанные в истории болезни. Тахикардия определялась как повышение пульса больше 160 ударов в минуту [10]. Системная гипертензия определялась как повышение систолического давления более 160 мм рт. ст. [15; 16]. При наблюдении тахикардии и/или гипертензии оценивались признаки первого уровня анестезии (light plane of anesthesia). Конкретный протокол анестезии для каждого пациента выходил за рамки данного исследования и обсуждаться не будет. Перед выпиской оценивались послеоперационные осложнения, в том числе гипертензия, артериальная гипотензия, аритмии, подозрение на тромбоэмболию, недостаточность коры надпочечников, гипогликемия и/или почечная недостаточность [17].

Статистический анализ

Для непрерывных значений нормальность оценивалась с помощью метода Д’Агостино — Пирсона. Значения сравнивались с помощью непарного теста Манна — Уитни. Что касается специфичности, чувствительности и отрицательной/положительной прогностической ценности, пропорции сравнивались с помощью точного теста Фишера. Значения, касающиеся корреляции между объёмом опухоли и уровнем метанефрина/норметанефрина в моче, сравнивались с помощью простой линейной регрессии. Статистически значимым считалось значение P < 0,05. Статистически значимым считалось значение r 2 > 0,7. Все анализы проводились с помощью Prism (версия 10.2.3; программное обеспечение GraphPad).

Результаты

Тридцать четыре пациента соответствовали критериям включения: 14 пациентов без феохромоцитомы (10 с карциномой коры надпочечников, 4 с аденомой коры надпочечников) и 20 пациентов с феохромоцитомой. Один случай из группы, не относящейся к феохромоцитоме (карцинома коры надпочечников), был исключён из-за того, что результаты определения соотношения метанефрина/нормы креатинина в моче были получены в лаборатории, специализирующейся на медицине человека. Один случай из группы с феохромоцитомой был исключён, поскольку компьютерную томографию не удалось загрузить в систему Eclipse для измерения объёма. Для статистического анализа были включены 32 случая. Средний возраст пациентов без феохромоцитомы составил 11,5 года. Среди них было 4 кобеля (30,7%; 4 кастрированы, 0 интактных) и 9 сук (69,3%; 9 стерилизованы, 0 интактных). Средний вес составил 21,4 кг (диапазон от 3,92 до 40,8 кг). Среди пород больше всего оказалось метисов (5 [38,4%]), по 1 представителю каждой из других пород, включая лабрадора-ретривера, бигля, лабрадудля, ши-тцу, аффенпинчера, большую пиренейскую собаку, американского бульдога и мальтипу. Средний возраст пациентов с феохромоцитомой составил 11,33 года. В исследовании приняли участие 12 кобелей (63,1%; 11 кастрированных, 1 интактный) и 7 сук (36,9%; 7 стерилизованных, 0 интактных). Средний вес составил 9,1 кг (диапазон от 3,62 до 37 кг). Самой распространённой породой также были метисы (5 [26,3%]), за ними следовали ши-тцу (2 [10,5%]), французский бульдог (2 [10,5%]) и по 1 представителю мальтийской болонки, котон-де-тулеара, бостон-терьера, кокапу, австралийской овчарки, сибирской хаски, бигля, лабрадор-ретривера, стаффордширского терьера и чихуахуа. Возраст, пол и масса тела у пациентов с феохромоцитомой и без феохромоцитомы статистически не различались, а сравнение по породе было невозможно из-за размера популяции. Хотя масса тела у пациентов без феохромоцитомы, как правило, была выше, чем у пациентов с феохромоцитомой, это не было статистически значимым отличием.

Не было выявлено статистической разницы в соотношении метанефрина к креатинину между группами (P = 0,2498). Среднее значение отношения метанефрина к креатинину в группе пациентов без феохромоцитомы составило 95 при диапазоне от 38 до 255. Среднее значение отношения метанефрина к креатинину в группе с феохромоцитомой составило 119 при диапазоне от 26 до 998. Соотношение норметанефрина к креатинину было значительно повышено у пациентов с феохромоцитомой по сравнению с пациентами без феохромоцитомы (Р = 0,0009). Среднее значение отношения норметанефрина к креатинину в группе пациентов без феохромоцитомы составило 259 при диапазоне от 45 до 749. Среднее значение отношения норметанефрина к креатинину в группе с феохромоцитомой составило 523 при диапазоне от 147 до 3270.

При оценке уровня метанефрина у пациентов в группе без феохромоцитомы он не был повышен ни у одного — у всех 13 он был в пределах нормы. В группе с феохромоцитомой только у 2 пациентов уровень метанефрина был повышен, а у 17 — в пределах нормы. Чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность анализа уровня метанефрина не были статистически значимыми (таблица 1). Среди пациентов без феохромоцитомы уровень метанефрина был повышен у 3, а у 10 был в пределах референсных значений. В группе с феохромоцитомой уровень норметанефрина был повышен у 15 пациентов, в пределах нормы — у 4. Чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность результатов для норметанефрина были статистически значимыми (Р = 0,033).

Таблица 1. Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность тестов на метанефрин и норметанефрин. Результаты показывают, что метанефрин не имеет статистической значимости (P = 0,502), а норметанефрин достигает статистической значимости (P = 0,033)

Увеличение объёма опухоли не коррелировало с повышением уровня метанефрина или норметанефрина в моче (r 2 = 0,066 и 0,021 соответственно). Что касается «немых» феохромоцитом, то показатели метанефрина у 89,5% собак с феохромоцитомами были в пределах нормы, а показатели норметанефрина были в пределах нормы у 21% собак с феохромоцитомами. Объём опухоли не позволял предсказать, будет ли феохромоцитома «немой» (таблица 2) на основании предыдущих выводов о том, что больший объём опухоли не коррелирует с более высокими уровнями метанефрина/норметанефрина в моче. Более высокие уровни метанефрина/норметанефрина в моче не свидетельствовали о сосудистой инвазии. У 14 из 19 пациентов с феохромоцитомой была выявлена инвазия диафрагмально-брюшной вены, у 1 из 19 — почечной вены и у 12 из 19 — каудальной полой вены. Для целей статистического анализа все венозные инвазии были объединены вместе, чтобы получить в общей сложности 14 из 19 случаев венозной инвазии. Когда группу инвазии сравнивали с группой без инвазии по показателям метанефрина/норметанефрина, статистической разницы не было (значения P = 0,467 и 0,53 соответственно).

Таблица 2. Сравнение объёма опухоли при феохромоцитомах у собак с нормальным и повышенным содержанием метанефрина/норметанефрина. Как показали результаты, статистически значимой корреляции между нормальным («немым») или повышенным содержанием свободного метанефрина и размером опухоли не выявлено

Объём опухоли и более высокие показатели содержания катехоламинов в моче не коррелировали с вероятностью интраоперационных осложнений. Они не были статистически значимыми, при значениях P = 0,101, 0,183 и > 0,999 (для объёма опухоли, метанефрина и норметанефрина соответственно). Интраоперационные осложнения были определены как тахикардия, артериальная гипертензия или нарушение сердечного ритма на основании критериев, перечисленных ранее в разделе «Методы». Средний объём опухоли у пациентов, у которых не было интраоперационных осложнений, составил 5,835 см3, варьируясь от 1,87 до 97,72 см3. Средний объём опухоли у пациентов, у которых возникли интраоперационные осложнения, составил 3,78 см3, в диапазоне от 1,86 до 10,71 см3. В таблице 3 приведены уровни метанефрина/норметанефрина в сравнении пациентов с интраоперационными осложнениями или без них.

Медиана продолжительности жизни в этой группе на момент завершения исследования достигнута не была. Из 19 пациентов с диагнозом феохромоцитомы на момент завершения исследования 2 умерли, возможно, из-за связанных с опухолью причин (метастатическое заболевание лёгких и разрыв печени, который нельзя было однозначно определить как метастатическое поражение). На момент последнего наблюдения 13 из 19 собак были живы, а 4 из 19 умерли по причинам, не связанным с опухолью (остановка сердца и лёгких во время химиотерапии по поводу рака предстательной железы, прогрессирующая лёгочная гипертензия, подозрение на прогрессирование макроаденомы гипофиза и прогрессирующее заболевание почек, существовавшее ранее). Среднее время наблюдения с момента операции составило 334 дня, в диапазоне от 9 до 1127 дней.

Таблица 3. Сравнение уровней метанефрина/норметанефрина в группах пациентов с интраоперационными осложнениями и без них

Обсуждение

В целом данные о популяции пациентов в рамках этого исследования, по-видимому, совпадают с данными о популяциях пациентов в предыдущих работах, исследовавших феохромоцитомы у собак [3; 18; 19]. В рамках текущего исследования не было выявлено значимой зависимости развития феохромоцитомы или не феохромоцитомы от породы, пола, возраста или веса [19].

Результаты настоящего исследования на собаках с опухолями надпочечников подтвердили гипотезу о том, что специфичность и чувствительность анализа уровня норметанефрина в разовых образцах мочи для диагностики феохромоцитомы у собак будут высокими. Исследования на людях выявили трудности, связанные с суточным сбором проб мочи, и попытались оценить диагностическую точность метанефринов в разовой моче. В полученной литературе были представлены подтверждающие доказательства того, что разовый забор мочи является приемлемой альтернативой анализу плазмы и суточных проб мочи при диагностике феохромоцитомы [20; 21].

Согласно результатам этого исследования, уровень норметанефрина потенциально может помочь отличить феохромоцитому от не феохромоцитомы. Другое исследование [22], проведённое в 2010 году, подтвердило эффективность анализа уровня норметанефрина в дифференциальной диагностике феохромоцитомы и не феохромоцитомы; однако объём выборки в этой работе составлял менее 10 пациентов. Диагностические лаборатории ссылаются на результаты исследования Quante при интерпретации содержания метанефринов в моче, и для диагностики феохромоцитомы используется пороговое значение, в 4 раза превышающее верхний предел референсного диапазона [23]. На илл. 2 показано количество пациентов, у которых уровень метанефринов достиг этого значения. Таким образом, при использовании этого показателя феохромоцитома была бы диагностирована только у 5 пациентов. Возможно, это самый важный вывод — у подавляющего большинства пациентов не была бы диагностирована феохромоцитома, если бы соблюдалось правило о превышении верхней границы референсного интервала метанефрина в 4 раза.

Вышеупомянутые данные указывают на большую диагностическую ценность норметанефрина, в отличие от совокупности показателей метанефрина и норметанефрина. В рамках текущего исследования уровень метанефрина не позволял отличить феохромоцитому от иных опухолей надпочечников. На илл. 3 показано, что у большинства пациентов показатели были ниже верхнего предела нормы, и ни у одного пациента показатели не превышали ранее предложенное правило о превышении верхнего предела в 4 раза. В целом чувствительность, специфичность, как и отрицательный и положительный прогностический потенциал анализа уровня метанефрина, были низкими и, вероятно, не представляют ценности в дифференциации феохромоцитомы от не феохромоцитомы. Это согласуется с предыдущими исследованиями на людях и в ветеринарии, в которых рекомендовалось оценивать норметанефрин как основное значение [5; 22; 24–26]. Хотя феохромоцитомы выделяют адреналин и норадреналин, эти катехоламины метаболизируются в опухоли с образованием соответствующих метаболитов — метанефрина и норметанефрина. Эти метаболиты постоянно выделяются в кровоток. Постоянная секреция метаболитов, в отличие от эпизодической секреции адреналина и норадреналина, является причиной того, что метанефрины в плазме или моче представляют больший интерес при оценке феохромоцитомы, чем катехоламины [27]. Было показано, что предлагаемое объяснение превосходства норметанефрина над метанефрином связано с тем фактом, что феохромоцитомы продуцируют более высокие уровни норадреналина, чем адреналина [22; 25].

Сосудистая инвазия феохромоцитом в гуманитарной литературе упоминается как «чрезвычайно редкое» явление, и большинство описаний этого явления представлено в виде докладов о случаях заболевания [28; 29]. Это противоречит данным ветеринарных исследований, в которых до 50% опухолей сопровождаются местной инвазией сосудов и/или мягких тканей [30]. Сообщается, что примерно в 35% случаев феохромоцитомы проникают в каудальную полую вену [31]. Целью этого исследования была оценка объёмных размеров опухоли и опухолевого тромба, что позволило получить более точное представление о размере опухоли у собак. В текущем исследовании увеличение объёма опухоли не коррелировало ни с повышением уровня метанефрина в моче, ни с уровнем норметанефрина, и исходная гипотеза о том, что объём опухоли будет коррелировать с уровнем метанефринов в моче, была отвергнута. В гуманитарной медицине неоднократно отмечалось, что размер опухоли связан с более высоким содержанием свободных метанефринов [7; 13; 32]. Исходя из результатов этого исследования, очевидно, что в ветеринарии этого не наблюдается. Это означает, что сам по себе большой размер опухоли, не влияя на колебания уровня метанефринов, не может увеличить подозрение диагноста на феохромоцитому. Можно также сделать вывод, что небольшие опухоли способны вырабатывать большое количество катехоламинов, и даже небольшая феохромоцитома может привести к неожиданным и катастрофическим последствиям.

Как показано на илл. 2, существует подгруппа пациентов с гистологически диагностированной феохромоцитомой, у которых уровень норметанефрина находится в пределах референсного диапазона, что классически называется «немыми» феохромоцитомами. В последнее время в медицине человека была разработана более конкретная классификация для определения «немой» феохромоцитомы. Были выделены следующие категории: без клинических проявлений, несекреторная, биохимически негативная и нефункциональная [12]. В данном случае «несекреторная» означает постоянное отсутствие секреторной активности катехоламинов в течение 24 часов, «биохимически отрицательная» — значения свободных метанефринов в пределах референсного диапазона и «нефункциональная» — полное отсутствие синтеза катехоламинов [12]. В случае данного исследования термин «немые» относится к биохимически негативным феохромоцитомам. Частота биохимически негативных феохромоцитом в медицине человека варьируется в зависимости от исследования, но в целом, по-видимому, встречается редко и составляет от 0,2% до 9% [33; 34]. Результаты этого исследования показали, что уровень норметанефрина был в пределах нормы у 4 из 19 пациентов. Учитывая, что в нашей работе мы ориентировались на уровень норметанефрина как диагностически значимый показатель, можно сделать вывод, что в 21% случаев феохромоцитомы были биохимически «немыми». В таблице 2 представлены результаты сравнения объёма опухоли у пациентов с нормальным (биохимически не выраженным) и повышенным уровнем норметанефрина. В данном случае мы отвергли нулевую гипотезу о том, что «немые» феохромоцитомы встречаются редко. Мы также отвергли нулевую гипотезу о том, что «немой» характер феохромоцитомы подразумевает малый объём опухоли, поскольку ранее обсуждался вывод о том, что объём опухоли не коррелирует с повышением уровня норметанефрина. Хотя такие данные редко публикуются в гуманитарной медицине, они позволяют предположить, что биохимически негативные феохромоцитомы не являются редкостью. И, хотя нормальный уровень норметанефрина снижает вероятность того, что опухоль является феохромоцитомой, это не исключает её окончательно. Эту вероятность следует учитывать при рассмотрении возможных осложнений после анестезии и в ходе хирургического удаления опухоли, чтобы избежать массивного высвобождения катехоламинов.

Дополнительные задачи в рамках этого исследования включали оценку того, является ли повышение уровня метанефринов в моче прогностическим фактором сосудистой инвазии; установление наличия связи между увеличением объёма опухоли, повышением уровня метанефринов и снижением продолжительности жизни; и установление связи между увеличением объёма опухоли и повышением уровня метанефринов с бóльшим количеством интраоперационных осложнений. На основании полученных результатов было установлено, что более высокие уровни метанефринов в моче не являются предиктором сосудистой инвазии. Таким образом, эта нулевая гипотеза была отвергнута.

Сравнение между увеличением объёма опухоли и повышением уровня метанефринов с общим временем выживания было невозможно, поскольку только 2 собаки умерли от причин, потенциально связанных с опухолью, поэтому размер опухоли и биохимические уровни не могли быть сопоставлены. Нулевая гипотеза об отсутствии связи между объёмом опухоли и/или содержанием метанефринов в моче и продолжительностью жизни не может быть отвергнута или доказана на основании полученных данных. Заключение потенциально может быть получено при наблюдении большей группы пациентов в течение более длительного периода времени. Самые недавние исследования показывают, что медиана выживаемости пациентов с феохромоцитомой составляет 3,96 года [35]. Непосредственного сравнения с объёмом опухоли или уровнями метанефринов не проводилось; однако авторы отметили, что сосудистая инвазия не влияла на выживаемость до выписки [35].

Эпизодическая секреция эпинефрина и норадреналина феохромоцитомами может вызвать интраоперационные осложнения, которые не так часто возникают при других хирургических вмешательствах. Lang и соавт. [36] обнаружили, что при 35% плановых и 100% экстренных адреналэктомиях по поводу диагностированных феохромоцитом у собак наблюдались интраоперационные осложнения (гипотензия, гипертония, тахикардия, аритмии и кровотечения). Хотя интраоперационные осложнения у ветеринарных пациентов описаны и задокументированы, исследования по первичной анестезии отсутствуют. И, хотя интраоперационные осложнения являются второстепенной темой данного исследования, подробный анализ анестезиологических процедур и тактики ведения пациентов не рассматривался и выходит за рамки данной статьи. Однако интраоперационные осложнения, связанные с феохромоцитомами, хорошо описаны в специальной литературе. Эти опухоли накапливают и выделяют избыточные уровни адреналина и норадреналина, а их высвобождение ещё больше усиливается при введении анестетика и при хирургических манипуляциях с опухолью. Наиболее частыми интраоперационными осложнениями у пациентов, перенёсших резекцию феохромоцитомы, являются гипертонический криз и аритмии [37; 38]. Исследование [38], в котором изучалась гемодинамика пациентов, перенёсших удаление феохромоцитомы, показало, что колебания гемодинамики были более выраженными, когда уровень катехоламинов до операции превышал верхнюю границу нормы более чем в 2 раза. Результаты текущего исследования показали, что объём опухоли не влияет на то, будет ли у пациента больше шансов столкнуться с вышеупомянутыми осложнениями. Поэтому исходная гипотеза о том, что увеличение объёма опухоли с большей вероятностью приведёт к интраоперационным осложнениям, была отвергнута. Избыточная секреция катехоламинов вызывает активацию a- и b-рецепторов, что приводит к негативным интраоперационным эффектам, наблюдаемым при феохромоцитомах [16]. В то время как активация а-рецепторов приводит к сужению сосудов и гипертонии, активация b-1-рецепторов усиливает сердечные инотропные и хронотропные эффекты, приводя к тахикардии [16]. Принимая во внимание описанный выше механизм развития клинических признаков и предыдущий вывод о том, что увеличение объёма опухоли не коррелирует с повышенной выработкой катехоламинов, становится понятным, почему увеличение объёма опухоли не коррелирует с увеличением интраоперационных осложнений, связанных с выработкой адреналина/норадреналина.

В рамках настоящего исследования существовали ограничения. В связи с его ретроспективным характером в него были включены только пациенты с полными медицинскими картами и доступными записями компьютерной томографии. Данные исследования зависели от точности заполнения медицинских карт. Кроме того, записи были отобраны на основе системного поиска по названию процедуры — «адреналэктомия». Возможно, пациенты, перенёсшие адреналэктомию одновременно с другой процедурой, были отсортированы по другому коду и пропущены в процессе поиска. Гистологические образцы были проанализированы несколькими патологоанатомами из внешней лаборатории; ограничением может быть то, что не все образцы были проанализированы одним патологоанатомом. Несмотря на то что в этом исследовании представлена бóльшая популяция пациентов, чем во многих предыдущих отчётах, в которых рассматривались феохромоцитомы и уровни метанефринов в моче, объём выборки по-прежнему не считается большим и как таковой может представлять статистическую ошибку II типа. Например, когда оценивали взаимосвязь между уровнем катехоламинов в моче и интраоперационными осложнениями — хотя уровень норметанефрина был выше у пациентов с осложнениями, это не было статистически значимым. Потенциально более объёмная выборка изменила бы статистическую значимость.

В заключение, пожалуй, самым важным выводом этого исследования стало то, что правило о превышении в 4 раза верхней границы референсного интервала содержания метанефринов в моче, используемое для диагностики феохромоцитом, приводит к значительному числу пропущенных диагнозов. В настоящем исследовании только 5 из 19 феохромоцитом были бы обнаружены в рамках текущего диагностического протокола. При оценке уровня норметанефрина была выявлена статистическая разница между феохромоцитомами и не феохромоцитомами, доказывающая, что уровни норметанефрина, полученные из разовых образцов мочи, могут помочь отличить феохромоцитому от иной опухоли. В то же время в нашей исследуемой популяции уровни метанефрина не продемонстрировали такой способности. Принимая во внимание вышеизложенную информацию, разумно заключить, что любое значение норметанефрина, превышающее верхний контрольный предел, должно вызывать у клинициста подозрение на феохромоцитому, и, чтобы наилучшим образом избежать до- и интраоперационных осложнений, эту версию следует рассматривать как основную. Из включённых в исследование случаев 21% феохромоцитом были биохимически «немыми». Хотя нормальный уровень норметанефрина снижает вероятность феохромоцитомы, это не исключает её окончательно. Увеличение объёма опухоли не коррелировало с повышением уровня метанефринов в моче, а более высокие уровни метанефринов не свидетельствовали о сосудистой инвазии. В нашей исследуемой популяции объём опухоли также не позволял предсказать, будет ли у пациента повышена вероятность возникновения интраоперационных осложнений, связанных с высвобождением катехоламинов. Чтобы избежать опасных для жизни осложнений, при проведении анестезии и манипуляций с опухолью малых размеров следует придерживаться той же тактики, как и при операциях на крупных опухолях.

Благодарности. Авторы благодарят Питера Себестьена, DVM, DACVS, и Томаса Кишена, DVM, DACVS, за предоставление дополнительных примеров для использования при сборе данных.
Заявления. Авторы не имеют особых заявлений. При создании этой рукописи не использовались технологии искусственного интеллекта.
Финансирование. Авторы не заявляют о наличии внешнего финансирования.
ORCID. D. H. Thamm https://orcid.org/0000–0002–8914–7767.
Источник: Journal of the American Veterinary Medical Association 263, 3; 10.2460/javma.24.06.0409. Free access.

СВМ № 2/2025