Диабетическая нефропатия у собак и кошек

Роман А. Леонард, к. в. н., практикующий ветеринарный врач, президент Российской Научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (НАВНУ, www.vetnefro.ru, vetnefro@mail.ru)

Введение

Среди осложнений сахарного диабета (СД) I и II типов возникновение (чаще у собак) или значительное усугубление (обычно для кошек) почечной дисфункции может быть названо, с прогностической точки зрения, одним из наиболее неблагоприятных явлений. Колоссальная разница в скорости прогрессирования структурно-функционального поражения/деструкции ренальной паренхимы у собак и кошек заключается в том, что у последних в подавляющем числе случаев диабетическая нефропатия (ДН) усугубляет уже существующее гломерулярное и тубуло-интерстициальное поражение[1].

Поэтому развитие терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) с присущим ей патологическим перераспределением жидкости в организме (гидроторакс и гидроперикард, часто на фоне гиповолемии, а следовательно, и наложение сердечной и дыхательной недостаточности на ренальную) и метаболическим ацидозом с полиорганной дисфункцией являются превалирующими летальными факторами у пациентов с СД.

Диагностика диабетической нефропатии не представляет какой-либо сложности, равно как и её эффективный терапевтический контроль на всём протяжении доклинического этапа почечного континуума.

В то время как ведение пациентов на клиническом этапе течения нефропатий, ассоциированных с сахарным диабетом, — задача весьма сложная, тем более что возможности врачебного контроля в этом случае стремительно сужаются до симптоматической и заместительной терапии, эффективность которой априори не может быть высокой, даже если у владельцев есть финансовая возможность и время, необходимые для выполнения целого ряда лечебно-диагностических процедур. Плюс к этому стремительно иссякает набор лекарственных средств, которые могут быть назначены пациенту, поскольку большинство из них метаболизируются и/или экскретируются почками, что делает их фармакодинамику и фармококинетику изменённой и плохо предсказуемой. Также у кошек из-за значительного ухудшения качества жизни дополнительной проблемой является формирование хронического дистресса и экзогенной депрессии, которые способны убить пациента даже раньше прочих заболеваний или как минимум усугубить их.

Механизмы формирования и развития диабетической нефропатии

Ведущих этиопатогенетических механизмов, вызывающих структурно-функциональное поражение почечной паренхимы при диабетической нефропатии, два. Из-за глюкоземии и значительных колебаний уровня глюкозы в крови в течение суток (не секрет, что подбор инсулинотерапии для кошек и собак часто сопряжён с большими трудностями как терапевтического характера, так и связанными с комплаенсом) развивается интрагломерулярная гипертензия (часто находящаяся в порочном круге с системной) из-за расширения приносящих артериол клубочка (в то время как выносящие артериолы[2] свой тонус меняют мало). В результате происходит перерастяжение петель клубочка и возникают микроразрывы фенестрированного эндотелия, образующего внутреннюю часть фильтрационного барьера.

Эндотелий, который на полном основании может быть назван и железой внутренней секреции (причём весьма чувствительной/агрессивной), в ответ на это стремительно начинает вырабатывать различные агреганты, коагулянты и вазоконстрикторы[3]. В результате этого происходят структурные изменения во всех слоях фильтрационного барьера, частично или полностью исключающие его участки из процессов ультрафильтрации, а именно: микронекрозы и микротромбозы самого фенестрированного эндотелия, неравномерное утолщение базальной мембраны и изменение её структуры, а также слияние ножек подоцитов. Несколько позже, кроме того, начинает происходить накопление мезангиального матрикса, равно как и гипертрофия и гиперклеточность мезангиальных клеток, формирующих структуры, удерживающие капиллярные петли клубочка[4], которые в результате этих процессов начинают испытывать повышенное давление и со стороны мочевого пространства клубочка.

Неизбежным итогом как каждого из перечисленных патологических процессов при диабетической нефропатии, так и всей их совокупности являются процессы замещения форменных элементов почки соединительной тканью с выходом в гломеруло- и нефросклероз.

Во-вторых, обычно возникающая у собак в результате этих процессов стойкая альбуминурия (селективная протеинурия[5] от 0,010 до 0,3 г/л) провоцирует дополнительную нагрузку на эпителиоциты проксимальных участков канальцевого аппарата нефронов. Так же, как в принципе и у любой иной функционально-структурной единицы почек, у канальцевого аппарата имеется выраженный компенсаторный резерв. Альбуминурия, развивающаяся в результате процессов гиперфильтрации и ассоциированная с колебаниями уровня глюкозурии, до определённого момента выявлена лабораторно быть не может, поскольку большинство мелких белковых молекул, попавших в первичную мочу, практически полностью реабсорбируются обратно в кровяное русло высоким цилиндрическим эпителием проксимальных канальцев. Таким образом, стойкая альбуминурия более 0,01 г/л, и тем более неселективная протеинурия, обнаружение которой возможно с помощью стандартных мочевых тест-полосок, говорит не только о гломерулярной дисфункции, последствия которой уже не могут быть нивелированы компенсаторным повышением уровня реабсорбции, но и являются свидетельством тубуло-интерстициального поражения.

У кошек (тем более у кошек с сахарным диабетом), как правило, селективная протеинурия (альбуминурия) выявляется редко, поскольку у этого вида животных по ряду причин очень рано формируется нефротоксичная неселективная протеинурия[6].

Прямым и неизбежным следствием названных процессов является гиперактивация и стремительное вовлечение тканевого и плазменного компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в этиопатогенез диабетической нефропатии. Её ключевые нейрогормоны — ангиотензин II (АТ II) и альдостерон — принимают активное участие в формировании не только вазоконстрикции и системной/интрагломерулярной гипертензии, но и инициируют и поддерживают процессы гиперклеточности и гиперплазии резидентных клеток клубочков и гломеруло- и нефросклероза[7] (хорошо визуализируются методами световой микроскопии при гистоморфологических исследованиях почечной паренхимы при ДН). Альдостерон также является важным звеном в антидиуретических системах.

Гистоморфологические изменения в почечной паренхиме при диабетической нефропатии у собак и кошек, как правило, не тождественны. Также у собак значимые структурные отклонения в подавляющем числе случаев развиваются значительно позднее от дебюта сахарного диабета и имеют меньшую степень выраженности. Для этого вида животных характерны следующие изменения: слияние ножек подоцитов и утолщение базальной мембраны фильтрационного барьера с изменением её многослойной структуры[8], а также гипертрофия клубочков, возникающая вследствие внеклеточного разрастания мезанигиального матрикса в сочетании с увеличением количества резидентных клеток клубочка[9] (прежде всего эпителиоцитов), или без неё. На более поздних этапах отмечаются явления очагового гломерулосклероза, атрофия и дистрофия канальцев и интрестициальный фиброз.

У кошек же гистоморфологическую картину изолированного гиперфильтрационного гломерулонефрита, к которым относится диабетическая нефропатия, зафиксировать удаётся крайне редко, поскольку он обычно маскируется более тяжёлыми формами гломерулярного и тубулоинтерстициального поражения, характерными для различных этапов хронической болезни почек (ХБП). При этом уникальность гистоморфологического ландшафта у кошек при ХБП (наиболее часто встречающаяся нефропатия, которая обычно и усугубляется ДН у этого вида животных) заключается в том, что в нём одномоментно диффузно в различных группах клубочков могут присутствовать структурные изменения, свойственные и острым/подострым, и хроническим гломерулопатиям (например, гломерулы с полулуниями[10] и заключительные этапы гломерулосклероза). Хотя такое положение дел характерно в основном для животных, находящихся на доклинических этапах почечного континуума (причём возрастная группа в этом случае не имеет решающего значения). У кошек, у которых ХБП уже сопровождается различными клиническими проявлениями (в состоянии полной/частичной деструкции находятся соответственно не менее 75/25% нефронов), преобладающими процессами в почечной паренхиме являются различные варианты склерозирования (фиброза).

Диагностика диабетической нефропатии у собак и кошек

Диагностика диабетической нефропатии не представляет какой-либо сложности. Нарастание тяжести альбуминурии (перманентно более 0,01 г/л), или тем более протеинурии, у пациентов с сахарным диабетом I или II типа всегда свидетельствует о наличии нефропатии, диабетической в чистом виде или какой-либо иной, ею усугублённой. Нет вариантов, при которых бы у таких животных не происходило бы неуклонное усугубление тяжести ренального поражения с выходом в терминальную стадию почечной недостаточности, в результате которой чаще всего и случается гибель пациента.

Иными словами, следующим диагностическим шагом после подтверждения СД, будет нефрологическое обследование пациента, целью которого является установление его почечного статуса и степени ХБП (I–IV по классификации IRIS[11]). Причём даже если у животного диагностирована лишь изолированная альбуминурия в результате трёхкратного исследования мочи в течение 3–4 недель, это является веским основанием как для выставления диагноза, так и назначения нефропротективного лечения (по крайней мере блокаторов рецепторов
АТ II (БРА). В любом случае врач как минимум должен проинформировать владельцев животного о существующей проблеме, обозначить план дальнейших обследований, а также предложить варианты лечения. Прогрессирование диабетической нефропатии сопровождается не только усугублением тяжести протеинурии (свидетельство прежде всего гломерулярного поражения), но и неуклонным нарастанием канальцевой дисфункции, выражающейся в гипостенурии, а также в появлении в моче жёлчных пигментов и глюкозы. В норме у кошек при определении стандартными методами (стандартные тест-полоски) в конечной моче билирубин и уробилиноген отсутствуют, поскольку, попадая в первичную мочу, они активно и практически полностью реабсорбируются канальцевым эпителием. Следы жёлчных пигментов (уробилиноген не более 10 µmol/l, билирубин не более 5 µmol/l) у собак могут и в норме присутствовать в моче, поскольку порог их реабсорбции у этих животных в 9 раз ниже, чем у кошек.

Порог почечной реабсорбции глюкозы составляет около 9 ммоль/л (в сыворотке крови) для собак и 14–15 ммоль/л для кошек. Поэтому у пациентов на начальных этапах СД глюкоза не всегда обнаруживается в моче, а с другой стороны, при тяжёлой канальцевой дисфункции глюкозурия может выявляться и у животных, свободных от СД.

Уровень всех изменений, выявляемых в моче, необходимо соизмерять с уровнем плотности мочи. Чем тяжелее гипостенурия, тем более значимыми следует считать выявляемые изменения, даже если их абсолютные значения не слишком велики.

Неотъемлемым осложнением большинства нефропатий является развитие системной гипертензии, в свою очередь приводящей к поражению органов-мишеней, к которым, помимо самих почек, относятся сердце и глазное дно (ретинопатии различной выраженности легко диагностируются по факту патологического мидриаза и при проведении несложных офтальмологических тестов). Если у врача нет убедительных доказательств того, что у пациента с нефропатиями, тем более осложнёнными СД, системная гипертензия отсутствует, то он должен считать, что она имеет место быть (и по возможности установить её уровень[12]).

Лечение диабетической нефропатии

Поскольку именно значительные колебания уровня глюкозы крови являются одним из ведущих этиопатогенетических факторов формирования интрагломерулярной гипертензии и, как следствие, самой диабетической нефропатии, то контроль над этим процессом (инсулинотерапия) является одним из важнейших факторов в терапии этого заболевания.

Параллельно с этим на доклинических этапах почечного континуума необходимо проведение следующих терапевтических мероприятий (отдельно взятых или всех в совокупности в зависимости от тяжести почечного поражения и типа преобладающих патологических процессов в ренальной паренхиме):

– контроль уровня гиперактивности тканевого и плазматического звеньев РААС (помимо интрагломерулярной и системной гипертензии, с ней прямо или косвенно связаны такие патологические процессы, как гиперплазия и гиперклеточность гломерул, генерализованная эндотелиальная дисфункция, протеинурия и процессы склерозирования различного уровня в ренальной паренхиме);

– снижение нагрузки нефротоксичной протеинурии на канальцевый эпителий (в т. ч. и с целью профилактики и лечения гипостенурии);

– поддержание/коррекция реологических свойств крови, а также целостности и физиологически обусловленных эндокринных свойств эндотелия сосудов;

– коррекция уровня лейкоцитурии.

На клинических этапах терапия диабетической нефропатии мало чем отличается от лечения иных хронических асептических нефропатий, поскольку превалирующим процессом в почечной паренхиме в этом случае является тотальный гломеруло- и нефросклероз. А из мер коррекции преобладающей (за редким исключением) становится симптоматическая и заместительная терапия.

Некоторые нефропротективные и гипотензивные лекарственные препараты, рациональные для терапии ДН, их дозы и цели использования приведены в таблице 1.

При попытках воздействия на лейкоцитурию при ДН, равно как и при ХБП, следует учитывать, что вызвавшие её процессы не являются ни бактериальными, ни аутоиммунными. Поэтому не требуют назначения ни антибиотикотерапии, ни стероидных гормонов. Агранулоцитарная инфильтрация коркового слоя при названных асептических нефропатиях связана с процессами деструкции соединительной ткани в почечной паренхиме. Но значимо повлиять на этот процесс на сегодняшний день не представляется возможным (поэтому хотя бы не назначаем того, что обычно усугубляет тяжесть ренального поражения).

Заключение

Диабетическая нефропатия, с одной стороны, является одним из наиболее значимых и летальных осложнений СД, а с другой стороны, клинически маскируется под его симптомы и редко выявляется ветеринарными специалистами, поскольку проведение ряда исследований мочи (интерпретация изменений в которых во многом и позволяет выставить диагноз и оценить тяжесть почечного поражения) до сих пор, и к несчастью, является довольно большой редкостью. (Впрочем, эти исследования нечасто назначаются врачами даже для верификации и иных заболеваний мочевыделительной системы.)

В то же время вовремя назначенная (в идеале уже на стадии микроальбуминурии) нефропротективная и гиптонезивная терапия, проведение которой не представляет большой сложности, может значительно улучшить качество жизни и животного, и его владельцев, равно как и снизить риск развития тяжёлых поражений органов-мишеней, а также весомо увеличить сроки дожития пациента.

Примечания

[1] У кошек тяжесть и непрерывность процессов ренальной дисфункции во многом обусловлена тем, что начальный повреждающий фактор (с высокой долей вероятности это различные вирусные антигены), инициирующий каскад
в т. ч. и аутоиммунных реакций в первичной микрокапиллярной сети почек, постоянно присутствует в организме.

[2] У примерно 80% нефронов просвет приносящей артериолы значительно шире, чем у выносящей, что обеспечивает необходимый для процессов ультрафильтрации градиент давления в капиллярных петлях.

[3] В условиях физиологической нормы тот же самый фенестрированный эндотелий, как и любой эндотелий сосудов в принципе, активно экскретирует в просвет сосуда антикоагулянты, антиагреганты и вазоделятаторы, во многом формируя реологические свойства крови и обеспечивая полноценный кровоток.

[4] Ещё одной не менее важной функцией мезангиоцитов является эвакуация из гломерул веществ, образующихся в результате их собственного обмена и продуктов различных иммунных и аутоиммунных реакций, интенсивность которых в случае патологии возрастает многократно. Это является ещё одной причиной увеличения и числа, и размеров мезангиоцитов и избыточного накопления мезангиального матрикса при различных гломерулонефритах.

[5] Для её диагностики требуются специальные методы исследования и тест-полоски. Обычные мочевые тест-полоски позволяют выявлять только неселективную нефротоксичную протеинурию более 0,3 г/л. Из чего следует также и то, что любые значения протеинурии, фиксируемые такими тест-полосками, могут быть обозначены как значимая патология, а сам этот процесс является не только маркером, но и фактором патогенеза нефропатий, её вызвавших.

[6] Если у пациента диагностирована протеинурия с помощью стандартной мочевой тест-полоски, то проведение анализа на альбуминурию является избыточным методом диагностики, поскольку через дефекты фильтрационного барьера, через которые легко проходят крупные белковые молекулы глобулины, потоком хлынут и мелкие альбумины.

[7] Речь идёт о вазоконстрикционном/пролиферативном/антидиуретическом звеньях РААС, эффекты которых реализуются в основном через рецепторы I типа ангиотензина II.

[8] Патологические изменения, обнаружение которых возможно при электронной микроскопии.

[9] При световой микроскопии верификация гиперцеллюлярности гломерулы может быть легко проведена на основании значительного увеличения числа полиморфных клеточных ядер в центральной части клубочка.

[10] «Полулуния» сегментарного или циркулярного характера возникают вследствие разрыва стенок капилляров клубочка из-за острых аутоиммунных реакций на внутренней поверхности фильтрационного барьера и/или между его слоями с последующим проникновением белков плазмы крови (в т. ч. фибрина), воспалительных клеток и тромбоцитов в мочевое пространство капсулы Боумена-Шумлянского.

[11] Iris-kidney.com; также следует учитывать, что I стадия ХБП по этой классификации является неазотемической и не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями.

[12] У собак в принципе осуществимая задача, а у кошек, как правило, нет.

Таблица 1. Лекарственные средства, используемые для терапии диабетической нефропатии у собак и кошек, некоторые механизмы их действия, а также цели использования и режим дозирования

СВМ № 2/2019