Поиск

Гипокортицизм у домашних плотоядных

Гипокортицизм

С. Апрайонг

Гипокортицизм обычно не диагностируют у домашних плотоядных. Симптомы заболевания носят стертый характер. Дополнительные исследования необходимы для постановки предварительного и окончательного диагноза.

Гипокортицизм обусловлен дефицитом секреции кортикостероидных гормонов, продуцируемых надпочечниками: глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов. Это редко встречаемая эндокринопатия, которая недостаточно известна (приложение 1), не всегда контролируется клиницистами. После детализации причин данного заболевания будет рассмотрен вопрос о клиническом анализе на фоне непрерывного мониторинга с привлечением дополнительных методов исследования. Также предлагается диагностический подход с последующим разбором элементов терапии на длительный период времени. Срочное лечение при развитии криза в связи с острой недостаточностью надпочечников будет представлено в следующей статье.


Приложение 1. Терминология в отношении гипокортицизма.

Рекомендуется уточнить терминологию, связанную с данной патологией для выявления источника нарушения

  • Гипоадренокортицизм в переводе с англо-саксонской терминологии не используется в тексте.
  • Гипокортизолизм является четким отражением аномалии на уровне биохимических процессов и проявляется дефицитом секреции кортизола. Если данная аномалия протекает систематически при гипокортицизме, то этот термин не может быть синонимом гипокортицизма, т.к. он исключает процесс гипоальдостеронизма, что является патогенетическим аспектом, которым пренебрегать не следует. Гипоальдестеронизм указывает на недостаточность альдостерона и минералокортикостероидов в целом.
  • Следовательно, необходимо будет говорить о гипоминералокортицизме, так как у собак кора надпочечников секретирует дезоксикортикостерон и альдостерон в равных количествах (Paufert O., 1996). Поэтому в данной статье выбран термин гипокортицизм.

 

Этиология

Гипокортицизм возникает при недостаточности надпочечников. Активность надпочечников входит в систему эндокринной регуляции, которая включает гипоталамо-гипофизарный контроль. Первичный и вторичный гипокортицизм определяют по функциональной деятельности на уровне дисбаланса гипоталамо-гипофизарно-кортикально-надпочечниковой системы (Hardy R., 1995; Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997).

– Первичный гипокортицизм характеризуется билатеральной гипотрофией поврежденных надпочечников. Нарушение надпочечников у собаки может быть обусловлено разными причинами, часто недостаточно известными. По данным Nelson R., Couto C. (1998), Rivierre Ch., Heripret D. (1998) клиническое проявление заболевания возникает при повреждении железы на 80-90%. Недостаточность гормонов надпочечников касается функции минерало- и глюкокортикостероидов.

Имеется две основных причины первичного гипокортицизма у собаки: идиопатическая и ятрогенная (приложение 2). Большая часть авторов использует термин «болезнь Аддисона» для первичного гипокортицизма через аналогию с нарушением, описанным у человека Томасом Аддисоном в 1849 году (Hebert F., 1996; Joly M., Lefebvre H., Kuhn J-M., 1998). Клиническая картина заболевания несколько отличается в случае, когда имеется доказательство иммунной природы данного заболевания (Hebert F., 1996).


Приложение 2. Причина недостаточности надпочечников

Причина первичной недостаточности надпочечников
Идиопатическая природа заболевания встречается наиболее часто при первичной недостаточности надпочечников. Присутствие инфильтрата воспалительной природы свидетельствует об иммунном процессе и очень хорошо идентифицируется у человека (50-80% случаев), но редко отмечается у собаки. Патологоанатомическое исследование обычно проводится на поздних стадиях и гистоморфологическое исследование позволяет только отмечать наличие фиброза без возможности идентифицировать в данной стадии популяцию клеток, свидетельствующих об эволютивном феномене иммунологического процесса (Feldman E-C., Nelson R-W., 1994). Идентификация антител свидетельствует об аутоиммунном нарушении, на практике трудно осуществима и входит в область научных исследований (Hardy R., 1995; Joly M., Lefebvre H., Kuhn J-M., 1998). У человека первичная недостаточность надпочечников, опосредованная иммунной реакцией, описывается в рамках полиэндокринопатий. Сходные описания имеются и у собаки (Feldman E-C., Nelson R-W., 1994; Smallwood L., Barsanti J., 1995): следовательно, это может быть интересным с точки зрения поиска и идентификации повреждений других эндокринных желез, преимущественно щитовидной железы (Guerin-Faublee, 1991). Деструкция тканей надпочечников наблюдается в разных клинических случаях. Туберкулез остается второй главной причиной развития первичного гипокортицизма у человека (Kuhn J-M., 1998). Так или иначе, другие причины нарушений описаны у человека и у собаки (Kuhn J-M., 1998; Hardy R., 1995): гранулематозные хронические заболевания, грибковые инфекции (бластомикоз, криптококкоз и т. д.), амилоидоз, метастазы различных новообразований (легкие, желудок, язык и т.д.), геморрагии и инфаркты. Первичный гипокортицизм ятрогенной природы может быть следствием назначения Op’DDD или кетоконазола при лечении гиперкортицизма. Умеренный транзиторный дефицит продукции глюкокортикостероидов в основном без выраженного клинического проявления часто возникает при назначении этих лекарственных препаратов. Экстенсивная деструкция различных зон в коре надпочечников может спровоцировать дефицит секреции минералокортикостероидов и глюкокортикостероидов, который становится необратимым в 5% случаев (Hardy R., 1995; Peterson M., Kintzer P., 1997). Этот вторичный эффект встречается достаточно редко и абсолютно непредсказуем (Kintzer P., 1997).

Причина вторичной недостаточности надпочечников
Вторичный спонтанный гипокортицизм может проявляться при повреждении гипоталамуса или гипофиза: травма, воспаление, несекретирующие новообразования и врожденные нарушения (Feldman E-C., Nelson R-W., 1994; Kintzer P., 1997; Platt S., Chrisman C., Graham J., Clemmons R., 1999). Вторичный ятрогенный гипокортицизм часто носит функциональный характер вследствие назначения кортикостероидных препаратов и прогестагенов, что наиболее характерно для кошки. Как естественные, так и синтетические глюкокортикостероидные препараты по принципу отрицательной обратной связи снижают секрецию кортиколиберина в гипоталамо-гипофизарной системе. Длительность подавления кортикотропной активности зависит от используемых препаратов, их времени действия, периода полураспада и химического состава. Пролонгированные препараты (триамцинолон, бетаметазон и другие) вне всякого сомнения определяют длительное действие, некоторые химические структуры, как моноацидные эфиры, могут ослабить секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) на 2-4 недели. Эти эффекты также наблюдаются при аппликациях лекарственных препаратов (капли, кожное топическое действие и т.д.) (Behrend E., Greco D., 1995; Hardy R., 1995). Функциональная атрофия надпочечников носит обратимый характер и не имеет клинического проявления в большинстве случаев. Симптомы недостаточности надпочечников могут проявляться в результате стресса, так как быстрый ответ организма при агрессии проявляется активностью надпочечников (Kemppainen R.J., Behrend E., 2000). Ятрогенный синдром Кушинга объясняется наличием гипокортицизма как на биохимическом, так и на клиническом уровнях через проявление соответствующих симптомов, свидетельствующих о гиперкортицизме вследствие импрегнации организма кортикостероидами, поступившими из вне (Kemppainen R.J., Behrend E., 2000). Следовательно, специфическая симптоматика гиперкортицизма присутствует, а гипокортицизма нет. Тем не менее, типичные клинические симптомы, свидетельствующие о недостаточности надпочечников, могут проявляться, если лечение прервать внезапно при отсутствии функциональной деятельность надпочечников, которые еще не успевают восстановиться (Duesberg C., Peterson M.E., 1997).

Что касается кошек, то следует учесть, что они менее чувствительны к негативному эффекту кортикостероидных препаратов на уровне гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Клинические симптомы, которые свидетельствуют о ятрогенном гиперкортицизме, проявляются редко, но ослабление функциональной деятельности яичников всегда контролируют на биохимическом уровне. Мегестрола ацетат (прогестаген), который еще используют по многим показаниям в медицине кошек, приводит к ослаблению действия гипофиза, сходному с таковым при назначении кортикостероидов, но более выраженному и часто проявляющемуся. Гипокортизолемия может возникнуть через одну или две недели с момента назначения нормальных терапевтических доз данной группы препаратов. Симптомы гипокортицизма могут отмечаться при наличии стрессов или во время прерывания лечения (Duesberg C., Peterson M.E., 1997).


– Вторичный гипокортицизм является следствием функциональной недостаточности надпочечников и ассоциируется с нарушением регуляции на уровне гипоталамо-гипофизарнорй системы (кортикотропная недостаточность). При этом вторичное снижение активности надпочечников вызвано дефицитом выработки адренокортикотропного гормона (АКТГ), продуцируемого передней долей гипофиза, находящегося в зависимости от кортиколиберина (КРФ, кортикотропный релизинг фактор), секретируемого гипоталамусом. Кортикостимулин (АКТГ) в основном контролирует синтез глюкокортикостероидов и имеет ограниченный эффект на активность минералокортикоидов. Вторичный гипокортицизм соответствует дефициту выработки глюкокортикоидов при сохранившейся продукции минералокортикоидов (гипокортизолемия без гипоальдостеронизма) (Ahlgren M., Bamberg-Thalen B., 1992; Hardy R., 1995; Kintzer P.P., Peterson M.E., 2000).

Вторичная недостаточность надпочечников, в основном, имеет ятрогенную природу; очень редко она может быть вызвана повреждением головного мозга на уровне гипоталамуса или гипофиза. Первичный гипокортицизм редко встречается у кошек (описано всего 20 случаев). И наоборот, назначение прогестагенов (мегестрола ацетат) достаточно часто приводит к ятрогенному гипокортицизму у представителей данного вида (Duesberg C., Peterson M.E., 1997; Hardy R., 1995).

Первичный гипокортицизм отличается от вторичного нарушением функции минералокортикоидов, что отражается на клиническом проявлении и модальности лечения.

 

Клиническое исследование

Эпидемиология

Данные эпидемиологических исследований позволяют определить тип животного, подверженного первичному гипокортицизму.

Вероятно, самки наиболее репрезентативны (64-70%) (Anlgren M., Bamberg-Thalen B., 1992; Hardy R., 1995; Hebert F., 1996; Rivierre Ch, Heripret D. 1998; Sadek D., Schaer M., 1996). В основном болезнь проявляется у взрослых животных, а также у особей моложе пяти лет, но она была описана и у очень молодых (в возрасте 2-х месяцев) или старых (14 лет) пациентов (Hebert F., 1996; Paufert O., 1996; PetersonM., Kintzer P., Kass P., 1996).

Эта патология касается всех пород, в том числе помесных. Пудели, вест-хайленд-уайт терьеры и немецкие доги имеют наибольшую предрасположенность (Kelch W., Smith C., Lynn R., New J., 1998). Следовательно, гипокортицизм можно наблюдать у собак всех пород и размеров (Feldman E-C., Nelson R-V., 1992; Kelch W., Smith C., Lynn R., New J., 1998; Rivierre Ch, Heripret D. 1998). Несколько описаний, касающихся определенных линий, подтверждают наличие симптомов, сходных с человеком (Smallwood L., Barsanti J., 1995).

Симптомы

Гипокортицизм – это хроническое заболевание со слабо выраженными клиническими признаками. Тем не менее, оно может проявляться в виде тяжелого криза, который свидетельствует о внезапной декомпенсации.

Хронический гипокортицизм
Симптомы при гипокортицизме носят стертый характер и формируют двойственность клинической картины.

При постановке клинического диагноза возникает очень много сложностей, и предположение о данном диагнозе может быть результатом анализа совокупности сведений из анамнеза, а также результатов клинического и дополнительных методов исследования.

Анамнез является основным, потому что он позволяет выявить ключевые элементы для постановки диагноза. Симптомы часто носят общий характер. Апатия – это почти постоянный признак. Она сопровождается в основном анорексией и исхуданием. Часто отмечают нарушение пищеварительного тракта (рвота, диарея), иногда с симптомами кровотечения.

Заболевание протекает хронически: первому посещению консультации обычно предшествует проявление симптомов от 15 дней до месяца, а иногда до года (табл. 1) (Kintzer P.P., Geterson M.E.,1995, 1996).

Таблица 1. Симптомы гипокортицизма и их частота проявления (по Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997).

Симптомы Частота (%)
Летаргия 95
Анорексия 90
Рвота 75
Слабость 75
Исхудание 50
Дегидратация 45
Диарея 40
Рецидив 40
Коллапс 35
Ответ на лечение 35
Гипотермия 35
Увеличение времени наполнения капилляров 30
Тремор 27
Полиуро-полидипсия 25
Мелена 20
Слабый пульс 20
Брадикардия 18
Болезненность в области живота 8
Алопеции 5

Клиническое исследование позволяет выявить дегидратацию и общее неудовлетворительное состояние пациента. Гипотермия, увеличение времени наполнения капилляров проявляются относительно часто, что свидетельствует о гиповолемии. Брадикардия проявляется не постоянно, но является основным признаком, наводящим на мысль о заболевании.

Большая часть клинических симптомов при первичном и вторичном гипокортицизме носит общий характер. Брадикардия, которая сочетается с гиперкалиемией и дефицитом альдостерона, не отмечается при изолированной гипокортизолемии.

Острая почечная недостаточность
Острая почечная недостаточность описана в журнале «Ветеринар», №1, 2001, стр. 16-21.

Дополнительные исследования

Проведение дополнительных исследований необходимо для того, чтобы подтвердить предполагаемый диагноз.

Ориентирующие элементы
Учитывая стертость клинической картины заболевания, различные методы дополнительного исследования позволяют собрать элементы, дающие возможность ориентации клинициста в постановке диагноза.

Исследование крови

Нарушение ионограммы в плазме крови рассматривается как самая достоверная биохимическая модификация. Гиперкалиемия – наиболее частое нарушение (табл. 2). В основном она ассоциируется с гипонатриемией и гипохлоремией: соотношение Na/K снижается (< 24). Следовательно, данный параметр можно рассматривать как патогномомичный признак.

Таблица 2. Частота биохимических нарушений при первичном гипокортицизме (по Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997).

Аномалии Частота (%)
Гиперкалиемия 95
Гипонатриемия 80
Na/K < 24 95
Гипохлоремия 80
Гиперкальциемия 80
Уремия 85
PAL, ALAT возрастает 30
Гипербилирубинурия 20
Гипогликемия 17
Анемия 25
Эозинофилия 20
Лимфоцитоз 10
Плотность мочи менее 1030 60

Наблюдаемые аномалии не проявляются систематически и не являются патогномоничными. Классические модификации ионограммы происходят по причине гипоминералокортицизма. Тем не менее, при вторичном гипокортицизме часто отмечают только гипонатриемию, проявляющуюся лишь при гипокортизолемии (Hardy R., 1995; Harris P., 1999; Kintzer P.P., 2000).

В начале заболевания функция минералокортикоидов может быть сохранена, типичные модификации ионограммы не присутствуют (Paufert O., 1996; Sadek D., Schaer M., 1996). Эти формы квалифицируются как «атипичные» (Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997). Следовательно, нормальная или дискретная модификация ионограммы не исключает диагноз на наличие гипокортицизма (Peterson M.E., Kintzer P.P., Kass P., 1996; Sadek D., Schaer M., 1996).

Аномалии ионограммы также обнаруживаются при других нарушениях, которые должны быть приняты во внимание при проведении дифференциальной диагностики (почечная недостаточность, ацидоз, заболевания желудочно-кишечного тракта). Следовательно, снижение соотношения Na/K не является синонимом гипокортицизма.

Некоторые нарушения биохимических показателей далеки от констант, тем не менее, они достаточно необычны и позволяют предположить гипокортицизм: гиперкальциемия, гипогликемия, гипоальбуминемия и т.д. (Langlais-Burgess L., Lumsden J., 1995).

Другие более банальные нарушения также могут быть идентифицированы: умеренная арегенеративная анемия, увеличение параметров печени и почек. Нарастание уремии – частое явление, но креатининемия остается в пределах физиологической нормы или незначительно увеличена, что объясняется преренальной почечной недостаточностью. В данном случае речь идет о чисто функциональном феномене снижения перфузии почки вследствие эффекта гипотензии и гиповолемии. Такого рода объяснение в основном подтверждаются тем, что проведение инфузионной терапии позволяет быстро скорректировать нарушения обменных процессов. Тем не менее, в ряде cлучаев эти параметры остаются высокими, несмотря на корректировку дисбаланса электролитного состава. Возможно, что органическое нарушение почек (ренальная недостаточность) может развиваться вследствие ишемии по причине пролонгированного нарушения перфузии их функциональных единиц (нефронов). В результате функциональная (преренальная) недостаточность почки может эволюционировать в собственно почечную недостаточность, если перфузия данного органа не восстанавливается за короткий промежуток времени. Наблюдаемые биохимические модификации при вторичном гипокортицизме существенно ограничены: гипонатриемия, возросшая уремия, умеренная анемия, более чем в 50% случаев отмечают гипостенурию (Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997). Гипонатриемия возникает вследствие необычного повышения секреции вазопрессина (антидиуретический гормон), ингибируемого в норме кортикостероидами.

Иногда наблюдается выраженная гипоальбуминемия с нарушением пищеварительного тракта, связанным с малабсорбцией и снижением синтеза альбумина (Kelch W., Smith C., Lynn R., New J., 1998). Вторичная гипогликемия объясняется нарушением углеводного обмена вследствие дефицита кортизола (снижение неоглюкогенеза и гликогенеза в печени, а также увеличение периферического потребления глюкозы) (Syme H., Scott-Moncrieff J-C., 1998).

Электрокардиография

Электрокардиографию при брадикардии выполняют в полном объеме, ее также следует поводить для подтверждения гиперкалиемии, чтобы объективно оценить функциональную деятельность сердца (Hardy R., 1995).

Модификация электрокардиограммы объясняется задержкой проводимости: атриовентрикулярная или синовентрикулярная блокада проводимости (молчание предсердий) с удлинением сегмента PQ, затем исчезновение пика Р и удлинение комплекса QRS. Амплитуда пика Т возрастает или очень сильно увеличивается («гигантский» пик Т) (Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997). В основном считают, что нарушение электрокардиографии коррелирует с изменениями калиемии и, следовательно, является очень хорошим отражением ее отягчающего действия. Это не является следствием гипокортицизма, а вероятно обусловлено интерференцией множества метаболических ассоциирующихся модификаций (ацидоз, гиперкальциемия и т.д.) (Hardy R., 1995).

Рентгенография

Наблюдаемые модификации на рентгенографическом клише, полученном при обследовании грудной клетки, отражают наличие гиповолемии и снижение тканевой перфузии: микрокардия, снижение диаметра каудальной полой и легочных вен (Hardy R., 1995; Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997). Их выявление достаточно субъективно и, следовательно, требует вмешательства опытного специалиста. Даже если имеются параметры стандартизированных замеров, они почти никогда не используются при чтении рентгенографических клише грудной клетки в рутинных исследованиях (Melian C., Stefanacci J., Peterson M., Kintzer P., 1999). Иногда отмечают наличие мегаэзофагии (Hardy R., 1995; Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997).

Окончательный диагноз
Данные клинического и дополнительных методов исследования, которые были описаны ранее, являются лишь элементами ориентации. Подтверждение диагноза требует количественного определения гормонов.

Определение количественного содержания кортизола

Кортизолемия весьма вариабельна даже в случаях, когда количественное содержание базового кортизола достаточно. Необходимо оценить секреторную способность надпочечников через стимуляцию их адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (Hardy R., 1995; Feldman E-C., Nelson R-W. 1994; Siliart B., Garnier F., 1995). Схема является идентичной таковой, используемой для оценки гиперкортицизма (тест с помощью Synacthene R (Synacthene R – лекарственный препарат, используемый в гуманитарной медицине)). Речь идет о функциональном исследовании, которое заключается в стимуляции выработки кортикостероидных гормонов путем инъекции кортикостимулина (АКТГ) (приложение 3).


Приложение 3. Определение концентрации кортизола

  1. Т0:
    – взятие крови;
    – определение концентрации базового кортизола;
    – внутримышечное введение синтетического АКТГ (Synastene R Immediat: 1 ампула или 0,25 мг/животное);
  2. Т0 + 1 час 30 минут:
    – второй забор крови;
    – замер кортизолемии после стимуляции.

При недостаточности надпочечников базовая кортизолемия снижена, иногда не контролируется. Она незначительно поднимается после стимуляции (<100 нмоль/мл), что демонстрирует секреторную инерционность железы.

Этот тест не позволяет дифференцировать первичную недостаточность надпочечников от вторичной. В обоих случаях железистые структуры в данной ситуации не способны отвечать на стимуляцию. Они могут быть подвержены нарушению (первичный гипокортицизм) или атрофии (вторичный гипокортицизм) (Hardy R., 1995; Nelson RW., 1994).

Преимущественное назначение некоторых кортикостероидов с коротким временем действия (кортизон, преднизон, преднизолон) могут исказить результаты количественного анализа в течение 24 часов (Kemppainen R.J., Behrend E., 2000). Эти перекрестные реакции отсутствуют при назначении дексаметазона, который, следовательно, можно назначать до взятия анализа, если в этом есть необходимость (Kemppainen R.J., Behrend E., 2000; Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997; Peterson M., Kintzer P., 1999).

Определение количественного содержания альдостерона

Даже если физиологически АКТГ вторично включается в контроль секреции альдостерона, то искусственная стимуляция клубочковой зоны надпочечника путем инъекции экзогенного АКТГ позволяет оценить активность минералокортикостероидов. Альдостеронемия также измеряется до и после стимуляции синастеном (Synacthene R*) в соответствии с идентичной схемой. Следовательно, определение концентрации кортизола и альдостерона реализуются одновременно в лаборатории, которая занимается обработкой анализов.


* Определение количественного содержания альдостерона позволяет проводить дифференциацию первичного гипокортицизма от вторичного с поправкой на ошибку (атипичные формы).


Гипоальдостеронизм при первичном гипокортицизме почти всегда проявляется стабильно, за исключением редко встречаемых «атипичных» форм, которые соответствуют ранним периодам заболевания. Вторичный гипокортицизм проявляется изолированной гипокортизолемией (Hebert F., 1996; Siliart B., Andre F., 1987).

Определение концентрации эндогенного АКТГ

Это трудно реализуемый количественный анализ в связи с противоречиями, связанными с хранением исследуемого образца (немедленное центрифугирование, затем заморозка, специальные пробирки для материала, содержащие консервант апротинин). Кроме того, это достаточно дорогой метод: стоимость более 30 евро. Данный метод исследования позволяет произвести дифференциацию между первичным атипичным гипокортицизмом и вторичным гипокортицизмом, особенно когда ситуация носит двойственный характер, где альдостерон и ионограмма соответствуют норме (Hardy R., 1995;Kelch W., Smith C., Lynn R., New J., 1998; Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997; Peterson M., Kintzer P., Kass P., 1996). Следовательно, значимость данного метода достаточно ограничена.

Визуальное изображение

Эхографию надпочечников в связи с их анатомической локализацией и малым размером (13-26 мм длины и 3-6 мм ширины) и характерной гипоэхогенностью осуществить не просто (May W., 2002). Уменьшение размера при выраженном гипокортицизме усиливает трудности в идентификации (Hoerauf A., Reuch C., 1999). Несмотря на соблазн, данный метод исследования требует наличия более четкого выраженного заболевания и в основном большого опыта у клинициста (см. также статью «Визуальная диагностика в эндокринологии», опубликованную в журнале «Ветеринар», №2, 2002, стр. 22-28).

 

Этапы диагностического исследования

Клинические симптомы носят стертый характер и дополнительные методы клинического исследования слабо специфичны. Дифференциальная диагностика на гипокортицизм сопряжена с большими трудностями. Некоторые клинические нюансы должны требовать от клинициста выполнения исследований с высокой чувствительностью к соответствующим элементам. Диагностический подход требует накопления достаточного количества показателей для постановки предварительного диагноза, при этом его подтверждение так или иначе будет иметь отличие. В неотложных ситуациях лечение назначают до получения результатов (приложение 4).


Приложение 4. Гипокортицизм: диагностические этапы

Этап 1: когда следует думать о гипокортицизме
В отсутствии более точных данных предположение на гипокортицизм рассматривается при слабости животного с симптомами исхудания, капризного аппетита и некоторых нарушений в системе пищеварения. Гипокортицизм составляет часть диагностических предположений при следующих обстоятельствах:

  • нетерпимость к физическим нагрузкам и проявление слабости мышц;
  • брадикардия;
  • состояние шока при гиповолемии;
  • полиуро-полидипсия;
  • мегаэзофагия (Lifton S., King L.G., Zerbe C., 1996).

Хроническое течение заболеваний с наличием рецидивов, обычно проявляющихся периодами усугубления, которые дают положительный ответ на неспецифическое лечение (инфузионная терапия и/или кортикостероидная терапия) можно рассматривать как состояние гипокортицизма.

Кризисные состояния или декомпенсированные реакции при стрессе могут указывать на инерционность желез. Гипокортицизм может быть причиной осложнений при выходе из общей анестезии или в постоперационный период.

Этап 2: определение показаний
Речь практически идет не о прямом определении концентрации гормонов, а о необходимости сбора других элементов для ориентации. Если ни один из этих показателей не способствует постановке диагноза, то предположение о данной патологии имеет очень низкую вероятность. Ни одна из аномалий на самом деле не имеет специфических признаков и, следовательно, этапы в постановке диагноза заключаются в рассмотрении тех или иных признаков и исключении каждого из возможных случаев.

Модификации ионограммы
Ионограмма не является частью рутинной диагностики, но она способствует общему базовому представлению при состоянии шока, необъяснимых причинах резкого упадка сил, а также о нарушении функции пищеварения или почек. Такой тип исследования имеет диагностическую значимость, поскольку он позволяет предполагать развитие гипокортицизма, контролировать эффективность лечения, оптимизировать регидратационную терапию. Гиперкалиемия сопровождается или нет гипонатриемией, может возникать как при задержке калия почками, так и при выходе его в экстрацеллюлярную среду при нарушениях метаболизма.

Ретенция (удержание) почками возникает в основном при олигоанурии: острая органическая недостаточность почек, фаза декомпенсации хронической почечной недостаточности или при постренальной (обструктивной) почечной недостаточности. Креатининемия возрастает во всех случаях. Клиническое исследование позволяет предполагать нарушение на уровне нижнего отдела мочевыделительной системы (острый живот с мочевым пузырем или мочевой пузырь не пальпируются и сбор мочи невозможен). Основной причиной нарушения обменных процессов является сахарный диабет, который легко исключить после анализа мочи или определения уровня гликемии. Значительно менее вероятна изолированная гипонатриемия, которая может проявляться параллельно с гипокортицизмом. Список возможных причин схожий: недостаточность почек, использование диуретиков, сахарный диабет, нарушение желудочно-кишечного тракта (Feldman E-C, Nelson R-W., 1994).

Изменение параметров почек
Увеличение уремии, ассоциирующееся с нормальным или незначительным повышением креатининемии, свидетельствует о функциональной недостаточности почек. Если повышена только креатининемия, то речь идет об органической почечной недостаточности. Симптомы и биохимические аномалии в целом объединены в две группы (Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997). Снижение плотности мочи позволяет исключить различные причины дегидратации и снижения перфузии почек (сердечная недостаточность, острая гиповолемия). Данная аномалия сопоставима с предположением о первичной почечной недостаточности. Снижение концентрации мочи свидетельствует о неспособности почек обеспечить сохранение воды в организме вопреки дегидратации.

Гипогликемия
При клиническом описании мы включаем элементы конвульсивных кризов с выраженной гипогликемией при недостаточности надпочечников (Syme H., Scot-Moncrieff J-C., 1998). Гипогликемия встречается не часто при гипокортицизме (3-37%) несмотря на то, что кортизол играет ключевую роль в регуляции гликемии (Hardy R., 1995). Увеличение глюкозы в крови редко ассоциируется со специфическими симптомами (Peterson M., Kintzer P., Kass P., 1996). Рекомендуется учитывать другие причины гипогликемии (недостаточность печени, инсулинома, синдром паранеоплазии, септицемия), или убедится в том, что речь не идет о проблеме хранения материала.

Гиперкальциемия
О гиперкальциемии сообщается редко, но речь идет об основном показателе, потому что список причин возникновения гиперкальциемии ограничен. Дифференциальный диагноз должен осуществляться в отношении неоплазии (лимфомы и аденокарциномы параанальных желез), недостаточности почек и, что более редко, некоторых видов интоксикаций (родентициды на основе холекальциферола, а также действие некоторых растений) (Masse K., 1997).

Лейкограмма
Количество форменных элементов может изменяться у пациентов в 15-20% случаев с появлением эозинофилии и лимфоцитоза. Поэтому ожидаемые модификации при стрессе, связанном с заболеванием, шоком в основном развиваются в направлении нейтрофилии, сопровождающейся эозинопенией и лимфопенией. Наличие эозинофилии и лимфоцитоза у животного появляется при тяжелом состоянии. Этот показатель также свидетельствует о гипокортицизме (Ahlgren M., Bamberg-Thalen B., 1992; Hardy R., 1995; Melian C., Peterson M., 1996; Peterson M., Kintzer P., Kass P., 1996).

Брадикардия
Анализ электрокардиографической кривой указывает не на синусную природу брадикардии, что позволяет исключить в качестве причины увеличение тонуса блуждающего нерва.

Криз, развивающийся в результате острой недостаточности надпочечников
Острая недостаточность надпочечников у собаки подвергается лечению.


 

Лечение гипокортицизма 

Лечение гипокортицизма носит паллиативный характер и основано на заместительной гормональной терапии. Соблюдение этого принципа является правилом при острой недостаточности надпочечников. Добавляются также некоторые срочные неспецифические мероприятия. Схема проведения манипуляций отражена в этом номере. Здесь рассматривается лечение хронической недостаточности надпочечников (приложение 5).


Приложение 5. Патофизиология недостаточности надпочечников

  • Надпочечники – это парные эндокринные железы, которые локализуются в каудальном полюсе каждой почки. Они, вероятно, формируются за счет соединения двух желез, структура которых определяется как мозговая и кортикальная части надпочечников. Продукция гормонов и функция этих двух частей полностью отличается. Гипокортицизм связан с дисфункцией коры надпочечников (Feldman EC., Nelson R-W., 1994).
  • Кора надпочечников представлена тремя функциональными зонами: гломерулярная (верхняя), пучковая и ретикулярная (внутренняя). Их название связано с гистоморфологической картиной.
  • Кортикальная зона надпочечников секретирует три типа гормонов: глюкокортикостероиды (основным является кортизол), минералокортикостероиды (основным является альдостерон) и андрогены. Эти субстанции имеют общую стероидную структуру. Стероиды – нуклеарные дериваты прегнина, предшественником которого является холестерол. Место образования, а также биохимическое действие каждого гормона отличается. Минералокортикостероиды (дезоксикортикостерон, альдостерон) синтезируются в гломерулярной, тогда как глюкокортикостероиды (кортизол, кортикостерон) в пучковой и ретикулярной зонах. Альдостерон принимает участие в регуляции ионного состава. Глюкокортикостероиды вовлечены в активацию многих процессов метаболизма.
  • Биосинтез глюкокортикостероидов регулируется непосредственно через белковый гипофизарный гормон кортикостимулин (адренокортикотропный гормон, АКТГ). Секреция АКТГ контролируется через пептидный гипоталамический гормон, называемый кортиколиберином (кортикотропный releasing-фактор, КРФ). Этот механизм также включается при агрессии: в случае стрессов информация транслируется через кору головного мозга, вызывая секрецию КРФ, который в ответ вызывает быструю реакцию кортикальной зоны надпочечников. Кортикостимулин принимает скромное участие в контроле секреции альдостерона. Секреция альдостерона связана с ренин-ангиотензином, который проявляет свою активность в снижении волемии, при потерях натрия или удержании калия. Увеличение калия в системе циркуляции непосредственно стимулирует секрецию альдостерона. Стероидные гормоны принимают участие в ауторегуляции (feedback), действуя на секрецию пептидов гипофиза и гипоталамуса. Знание биологических эффектов гормонов надпочечников позволяет понимать проявление клинических симптомов, наблюдаемых при недостаточности секреции.
  • Альдостерон в основном действует на почки на уровне дистального отдела тубулярного аппарата: он отвечает за активацию реабсорбции ионов натрия, хлора и провоцирует экскрецию ионов калия, водорода и магния. При физиологических концентрациях удержание воды не происходит.
    Гипоальдостеронизм объясняется с биохимической точки зрения гипонатриемией, гипохлоремией и гиперкалиемией. Клинически потеря натрия на уровне почек провоцирует последовательную утрату воды, что ведет к гиповолемии. Снижение фильтрации почек объясняется преренальной почечной недостаточностью. Гиперкалиемия имеет опасные последствия для клеток, в частности сердца. Снижение возбудимости миокарда ведет к нарушениям проводимости. Дисфункция клеток мышечной ткани объясняет слабость, тремор, а также нарушение моторики пищеварительного тракта.
  • Биохимическое действие кортизола имеет много вариантов. Недостаточность глюкокортикостероидов клинически проявляется состоянием летаргии, слабости, анорексии и т.д. Глюкокортикостероиды играют ключевую роль в метаболизме углеводов и участвуют в поддержании гликемии. Гипогликемия может проявляться в основном, если имеет место голод, анорексия. Гипонатриемия указывает на снижение быстрого диуреза из-за нарушения секреции вазопрессина (АДГ). Недостаточность глюкокортикостероидов в основном объясняет возрастающую чувствительность к стрессам, усугубление симптомов в случае агрессии.

 

Заместительная гормонотерапия

При первичном гипокортицизме гормональная терапия должна одновременно сглаживать дефицит минералокортикостероидов и глюкокортикостероидов. При вторичной недостаточности надпочечников заместительная минералокортикостероидная терапия не требуется.

Заместительная минералокортикостероидная терапия
В продаже во Франции имеется два лекарственных препарата: фторкортизола ацетат и дезоксикортона ацетат (или дезоксикортикостерон). Формы этих двух лекарственных препаратов отличаются, в том числе по способу назначения. Фторкортизона ацетат (fludrocortison R) представлен таблетированной формой по 10 и 50 мкг, следовательно, его можно назначать перорально. Дезоксикортона ацетат (Syncortil) выпускается в форме раствора для внутримышечных инъекций.

  • Фторкортизона ацетат назначают при первичном гипокортицизме из расчета 10-20 мкг/кг для собаки (100 мкг для кошки (Duesberg C., Peterson M.E., 1997)), затем эту дозу адаптируют индивидуально в соответствии с ответом пациента на лечение, оценивая его по ионограмме. Ритм ежедневного оптимального назначения (в 1 или 2 приема), варьируется в зависимости от особи (Kelch W., Smith C., Lynn R., New J., 1998). Даже если пероральное назначение препарата наиболее практично, то его использование сталкивается с двумя проблемами: данный препарат реализуются только в центральных госпитальных аптеках и цена всегда очень высока для собак весом более 10 кг. Назначаемая доза препарата в связи с формой его выпуска не адаптирована для животных и значительно превышает таковую в гуманитарной медицине (50-100 мкг/сутки) (Rivierre Ch., Heripret D., 1998). Фторкортизон достаточно безопасен. Обычно его вторичные эффекты аналогичны таковым при применении глюкокортикостероидов: часто констатируется полиуро-полидипсия, особенно в начале лечения. При назначении указанных доз препарата, его ятрогенные эффекты достаточно малы. Фторкортизон провоцирует удержание натрия и, следовательно, должен использоваться с осторожностью как при сердечной и почечной недостаточности, так и гипертензии. Также рекомендуется исключать его ассоциацию с лекарственными препаратами, вызывающими выраженную потерю калия, например, диуретиками. В отдельных случаях фторкортизон не эффективен, что требует смены лечения.
  • Единственной альтернативой при первичном гипокортицизме является дезоксикортона ацетат (Syncortyl R), который назначается в/м, из расчета 0,1-0,2 мг/кг, 1 раз в сутки. Несмотря на среднее время его действия, которое равно 24 часам, некоторым особям необходимо постепенно увеличивать интервалы повторных инъекций, что позволяет ограничить курс лечения до 2-3-х кратного назначения препарата в неделю. Эффективность лечения в обязательном порядке следует выверять путем отслеживания ионограммы. Несмотря на необходимость инъекций данного препарата, его терапевтическая эффективность имеет преимущество, он имеет более низкую стоимость и вполне доступный.

Заместительная глюкокортикостероидная терапия
Назначение глюкокортикостероидов осуществляют систематически на протяжении начальной фазы лечения гипокортицизма. Через три-четыре недели дозу назначаемого препарата снижают при проведении дальнейшего курса. Вполне возможно, что в некоторых случаях лечение прерывают и назначают вновь только в случае стрессов, или если владелец констатирует снижение общего тонуса организма (Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997).

Фторкортизол обладает выраженной глюкокортикостероидной активностью (в 10 раз превышает таковую у кортизола), чего нет у дезоксикортикостерона (Feldman E-C., Nelson R-W., 1994; Hardy R., 1999; Kelch, Smith C., Lynn R., New J., 1998).

Минимальная суточная доза, чтобы покрыть физиологические потребности организма, составляет 0,22 мг/кг (Hardy R., 1999). Преднизон или преднизолон предлагают вначале в дозе 0,5 мг/кг в сутки. Кортизона ацетат (Cortisone Roussel R в таблетках по 5 мг) назначают из расчета 1 мг/кг в сутки (Hardy R., 1999; Kelch, Smith C., Lynn R., New J., 1998). В случае необходимости преодоления стресса доза более высокая (1 мг/кг в сутки для преднизона) (Masse K. 1997). Лечение вторичного гипокортицизма основано только на введении глюкокортикоидов. Гормонотерапия должна быть перманентной при спонтанном проявлении данного заболевания. При этом рекомендуется осуществлять регулярный контроль ионограммы для исключения возможной ошибки при начальной постановке диагноза (Feldman E-C., Nelson R-W, 1994; Hardy R., 1999). При ятрогенном заболевании осуществляют постепенную отмену лекарственного препарата в случае длительного курса лечения. Дополнительное назначение глюкокортикостероидных препаратов обусловлено иногда преобладанием отдельных симптомов. С помощью некоторых схем лечения (LDH-Nante) доказывают необходимость введения экзогенного АКТГ (Synacthene immediat) в связи с его трофической функцией на кортикальную зону надпочечников (2 инъекции в неделю в течение 3-х недель, затем 1 раз в неделю в течение 3-х недель в дозе 0,005 мг/кг).

 

Терепевтический контроль пациента

Гипокортицизм – это хроническое заболевание, которое в отсутствии этиотропного лечения требует перманентной заместительной терапии на протяжении всей жизни животного. Только при ятрогенной природе возможно самовосстановление. При удовлетворительном ответе на лечение, если оно протекает корректно, прогноз можно рассматривать как благоприятный с выживаемостью в среднем 5-7 лет (Rivierre Ch., Heripret D., 1998). Владелец должен быть хорошо информирован в отношении некурабельности данного заболевания и проблем, которые из этого проистекают. Постоянно необходим регулярный контроль, направленный на адаптацию схемы назначения лекарственных препаратов.

Первоначально контроль проводится на протяжении всей первой недели лечения гипокортицизма. Полное клиническое исследование подразумевает оценку ионограммы. Это позволяет удостовериться, что дополнительное введение препаратов вполне достаточно и эффективно. Улучшение клинического состояния быстрее отмечают у собаки (1-2 дня), чем у кошки (4-5 дней) (Duesberg C., Peterson M.E., 1997; Hardy R., 1999). Практически выбор других количественных показателей крови зависит от необходимости проведения контроля сопутствующих аномалий. Если лечение основано на инъекциях пролонгированного дезоксикортона, то ионографические исследования необходимы для уточнения кинетической активности назначаемого препарата. Осуществляют контроль в момент инъекции, через 24 или 48 часов после нее (до следующего назначения) (Kintzer P.P., Peterson M.E., 1997). Если результаты не отвечают желаемому, то дозу препарата увеличивают и осуществляют контроль повторно, неделей позже. Таким образом, доза препарата уточняется до достижения нормокалиемии. Гипонатриемия иногда может персистировать и коррегироваться путем дополнительного изменения рациона по содержанию пищевой соли (1-5 г/сутки) в основном, если речь идет о домашнем приготовлении кормового продукта (Hardy R., 1999; Hebert F., 1996).

Если состояние животного с гипокортицизмом стабилизируется, клиницист может принять решение о снижении дозы или увеличении интервала назначаемого лекарственного препарата исходя из практических результатов. Это требует проведения повторного контроля через одну неделю или пятнадцать дней. Общую модификацию лечения следует осуществлять при соответствующем мониторинге. При поддерживающей терапии переходят к контролю 1 раз в месяц. Его проведение 1 раз в два года вполне достаточно, если животное стабилизировалось (Kech W., Smith C., Lynn R., New J., 1998; Melian C., Peterson M., 1996). Тем не менее, декомпенсация всегда возможна в случае стресса. В связи с эти владелец должен четко распознавать симптомы, которые свидетельствуют о развитии заболевания (рвоты) и иметь в своем распоряжении Syncortil R и кортикостероиды для инъекций.

 

Заключение

Диагностические ошибки, вне всякого сомнения, присутствуют и их значительно больше, чем случаев «выздоровления», которых добиваются в результате неспецифического и абсолютно банального лечения гипокортицизма, базирующегося на электролитной терапии и кортикостероидах. Постановка диагноза начинается со сбора показаний о состоянии надпочечников, что обеспечивает постановку окончательного диагноза. Дифференциальная диагностика по отношению к почечной недостаточности (острой или хронической) в фазе декомпенсации может быть настоящим вызовом для клинициста в связи с наличием множества симптомов и диагностических элементов, которые вступают в серьезное противоречие. Прогноз на данное заболевания положительный, но требует участия владельца в лечении и проведении терапевтического контроля.

 


Основные положения:

– Первичный гипокортицизм является исключением у кошек (описано всего лишь 20 случаев). Напротив, назначение прогестагенов (мегестрола ацетат) достаточно часто приводит к ятрогенному гипокортицизму у представителей данного вида.
– Первичный гипокортицизм отличается от вторичного гипокортицизма тем, что присутствует нарушение функции минералокортикостероидов, которое отражается на клиническом состоянии и модальности лечения.
– Клинические симптомы носят стертый характер и дополнительные методы исследования мало специфичны, поэтому проведение дифференциальной диагностики гипокортицизма вызывает затруднение.
– Гипокортицизм – это хроническое заболевание, которое в отсутствии этиотропного лечения нуждается в перманентной заместительной терапии на протяжении всей жизни животного. Только при ятрогенном гипокортицизме возможно самовосстановление организма.


СВМ № 5/2003