Гистиоцитарные заболевания, или гистиоцитозы — группа заболеваний, характеризующихся пролиферацией гистиоцитов — клеток системы фагоцитарных мононуклеаров, предшественники которых имеют костномозговое происхождение.
Сокращения: ИДК — интерстициальные дендритные клетки, ГК — гистиоцитома кожи, ИГХ — иммуногистохимия, РКГ — реактивный кожный гистиоцитоз, РСГ — реактивный системный гистиоцитоз, ГС — гистиоцитарная саркома, ЛГС — локализованная гистиоцитарная саркома, ДГС — диссеминированная гистиоцитарная саркома.
Гистиоциты делятся на макрофаги (клетки Лангерганса эпидермиса) и интерстициальные дендритные клетки (ИДК). Макрофаги — фагоцитирующие клетки, которые уничтожают чужеродные для иммунной системы элементы, а дендритные клетки являются поставщиками антигенов для лимфоцитов (илл. 1).
Гистиоцитоз — гетерогенный комплекс системных или кожных нарушений, доброкачественных или злокачественных, характеризующихся пролиферацией гистиоцитов (илл. 2, 3). Их диагностика основана на морфологическом исследовании поражённых тканей. Природа происхождения гистиоцитозов определяет лечение и прогноз данного заболевания.
Есть сложности в дифференцировке этих пролиферативных нарушений от других неопластических (лимфопролиферативных) или неопухолевых заболеваний (гранулематозных). Для постановки точного диагноза может потребоваться ИГХ [1].
Гистиоцитарные пролиферативные расстройства у собак подразделяются на:
- Реактивные (воспалительные) — кожный гистиоцитоз из клеток Лангерганса, кожный гистиоцитоз (пролиферативное нарушение ИДК кожи) и системный гистиоцитоз (пролиферативное нарушение ИДК кожи и других органов).
- Опухолевые — кожная гистиоцитома (новообразование из клеток Лангерганса), гистиоцитарная саркома и диссеминированная гистиоцитарная саркома («злокачественный гистиоцитоз», новообразование из ИДК) [3].
Ниже будут рассмотрены основные виды гистиоцитарных болезней, описанных у собак: их клинические проявления, методы диагностики, варианты лечения и прогнозы.
Гистиоцитома кожи
Гистиоцитома кожи (ГК) является доброкачественной опухолью (доброкачественная пролиферация клеток Лангерганса), которая уникальна для кожи собак и составляет 12–14% от общего количества опухолей кожи.
Патогенез гистиоцитом кожи неизвестен, хотя есть предположение, что гистиоцитома представляет собой пролиферацию клеток или реактивную гиперплазию, а не истинное новообразование [1].
Чаще гистиоцитома встречается у молодых животных, 50% новообразований проявляются у особей в возрасте моложе 2 лет, хотя описаны случаи поражения гистиоцитомами собак более старшего возраста.
Клиническая картина гистиоцитомы у собак, как правило, представляет собой единичное новообразование кожи, обычно возникающее на голове (особенно в области ушных раковин), конечностях, туловище. Форма роста узловая, экзофитная, на широком основании. На поверхности возможно наличие алопеции или изъязвления. Диаметр опухоли зачастую менее 2 см, реже встречаются более крупные узлы (илл. 4). Отмечается склонность к деструкции, но возможен и быстрый рост гистиоцитомы.
Породная предрасположенность наблюдается у боксёров, такс, бульдогов.
При проведении цитологического исследования обнаруживают единичные или множественные клетки, которые инфильтрируют дерму и эпидермис, имеют умеренно-обильную эозинофильную цитоплазму и ядра округлой, овальной или зазубренной формы (илл. 6 и 7). Редко могут встречаться многоядерные клетки. Уровень митозов сильно варьируется, анизокариоз и анизоцитоз выражены слабо.
Лечение. Гистиоцитомы кожи склонны к самопроизвольной регрессии без проведения терапии. Регрессия отмечается через несколько недель или месяцев, хотя её причина к настоящему времени не ясна. В регрессии одну из ключевых ролей отводят цитотоксическим Т-лимфоцитам (CD8+), которые инфильтрируют опухоль, вызывая некроз гистиоцитов.
Лимфоцитарный инфильтрат можно ошибочно принять за неэпителиотропную Т-клеточную лимфому, поэтому может понадобиться проведение гистологического исследования и иммуногистохимии [4].
При хирургическом удалении (криодеструкции) редко отмечаются рецидивы, также описаны случаи метастазирования в лимфатические узлы [4].
Кожный гистиоцитоз из клеток Лангерганса
Множественные гистиоцитомы редки (менее чем 1% случаев) и чаще всего встречаются у шарпеев. Данных о клиническом поведении этих опухолей, лечении и прогнозе мало.
Клиническая картина: множественные новообразования кожи, редко кожно-слизистой каймы (в области губ), размер от небольших узелков до достаточно объёмных новообразований красного цвета, без волос, с изъязвлением. Может диссеминировать в лимфатические узлы (тогда прогноз заболевания ухудшается) и реже в дистантные органы (лёгкие). Как правило, эти очаги спонтанно исчезают вместе с регрессией кожной гистиоцитомы.
Морфологически заболевание не отличается от кожной гистиоцитомы, за исключением инвазии подкожной клетчатки и подлежащих мышц, более выраженной ядерной атипии, а также частого наличия многоядерных гистиоцитов [4].
Лечение. Опухоли способны к самостоятельной регрессии, поэтому терапия обычно не требуется. Хирургическое лечение необходимо, если образования устойчивы, изъязвлены или находятся в неудобном месте. Часто встречаются случаи эвтаназии собак из-за отсутствия контроля за заболеванием и системной его диссеминации. Чёткой схемы лечения к настоящему моменту не разработано. Иммуносупрессивные препараты противопоказаны, так как могут уменьшить вероятность регрессии, связанной с Т-клеточной инфильтрацией. Но тем не менее описаны отдельные случаи удачного использования в целях терапии таких препаратов, как: циклоспорин А, ломустин, иммуномодуляторы [2].
Реактивные гистиоцитозы
Встречаются редко, развиваются в результате активации интерстициальных (тканевых) дендритных клеток (ИДК) и относятся к воспалительным заболеваниям.
Они включают реактивный кожный гистиоцитоз (РКГ) и реактивный системный гистиоцитоз (РСГ).
Сопровождаются периодами спонтанной ремиссии с рецидивами. Предполагают, что ключевую роль в развитии заболеваний играет неправильное взаимодействие дендритных клеток с Т-лимфоцитами, что говорит о нарушенной иммунной регуляции.
Кожный гистиоцитоз собак (РКГ)
Патогенез. Активированные ИДК и Т-лимфоциты инфильтрируют стенки кровеносных сосудов дермы, приводя к лимфогистиоцитарному васкулиту. Инфильтраты вокруг сосудов сливаются между собой, формируя опухолеподобные массы, и процесс проявляется дерматитом и панникулитом [4].
При проведении цитологического исследования в инфильтрате обнаруживают гистиоциты, лимфоциты, нейтрофилы, плазматические клетки и эозинофилы. Поэтому диагноз не может быть поставлен на основании только цитологии, дополнительно проводят гистологическое и ИГХ исследование [4].
Дифференциальная диагностика включает в себя круглоклеточные опухоли: гистиоцитарная саркома, гистиоцитома кожи, лимфома, плазмоцитома.
Клинические признаки. Болеют собаки независимо от породы, пола, в возрасте от 2 до 13 лет (средний возраст 4 года). Это состояние проявляется диффузными или нодулярными инфильтрациями кожи и подкожной клетчатки гистиоцитами, смешанными с лимфоцитами. Ни одна из этих клеток при этом не имеет признаков злокачественности. Типичные кожные проявления — бляшки и/или узлы диаметром до 4 см, изъязвлённые или депигментированные. Локализация поражений: голова, шея, конечности (включая подушечки пальцев), область мошонки и носа. Носовое зеркало выглядит как «clown-nose» — нос клоуна. В дальнейшем могут поражаться лимфатические узлы.
Кожный гистиоцитоз (РКГ) ограничивается кожей и подкожными тканями, тогда как системный гистиоцитоз (РСГ) поражает лимфатические узлы, склеру, веки, носовую полость, печень, селезёнку, костный мозг и лёгкие. Он встречается реже кожного, заболеванию подвержены собаки молодого и среднего возраста (2–8 лет), породную предрасположенность имеют: бернские горные пастушьи собаки, а также золотистый ретривер, лабрадор, ротвейлер [5].
Причина РСГ не ясна. Характер поражений указывает на хронический воспалительный процесс в ответ на антигенную стимуляцию, но поиск инфекционных патогенов не даёт результатов [5].
Клинические признаки. Одиночные или, чаще, множественные безболезненные и не сопровождающиеся зудом бляшки, а также узлы на коже головы (мочка и спинка носа, веки), шеи, промежности, мошонки и конечностях. Поражения могут располагаться линейно, вдоль лимфатических или кровеносных сосудов. Возможен некроз и кратерообразные язвы. Другая симптоматика будет зависеть от поражённого органа, например, узелковое иди диффузное поражение ноздрей и слизистых оболочек носовой полости приводит к затруднению дыхания, а при поражении глаз часто наблюдается билатеральный конъюнктивит с выраженным хемозом и склеритом. Возможно увеличение лимфоузлов, а поражение мошонки может сопровождаться орхитом. Неспецифические проявления, которые возникают редко — анорексия, снижение веса, летаргия. Возможна системная диссеминация в лёгких, костном мозге, селезёнке, почках. РСГ, как правило, прогрессирующее заболевание, хотя поражения могут иметь тенденцию к положительной и отрицательной динамике в течение нескольких лет.
Выраженная породная предрасположенность говорит о частичной генетической этиологии данной патологии.
При постановке диагноза учитываются данные анамнеза, клинические признаки, проводятся цитологическое, гистологическое и ИГХ исследования поражённой ткани.
Лечение. Эффективного лечения на данный момент не разработано.
Некоторые кожные поражения самопроизвольно регрессируют на ранних стадиях заболевания. Хирургическое лечение малоэффективно.
Часть животных (50%) реагирует на применение системных иммуносупрессантов, таких как: кортикостероиды, циклоспорин, азатиоприн, доксирубицин, лефлюномид.
(Препаратом первого выбора является циклоспорин в высоких дозах 10–25 мг/кг/день, хорошей альтернативой будет лефлуномид 4 мг/кг/день.)
После прекращения лечения у некоторых собак на долгое время наступает устойчивая ремиссия, а у других — заболевание рецидивирует сразу после отмены терапии. Во втором случае животным необходим постоянный приём иммуносупрессантов или комбинация препаратов. В качестве дополнительной терапии больным собакам назначают антибиотики, незаменимые жирные кислоты и витамин Е.
В 2007 году было проведено исследование в Школе ветеринарной медицины Университета Пенсильвании в США. 32 собаки с кожным гистиоцитозом подвергались терапии различными комбинациями иммуносупрессивных препаратов. Медиана ремиссии составила 45 суток, при этом у 9 животных развился рецидив, с медианой в 130 суток. Самым эффективным вариантом лечения в данной выборке стало применение тетрациклина в комбинации с ниацинамидом.
В случае системного гистиоцитоза лечение малоэффективно. Поражения глаз при РСГ трудно поддаются лечению и требуют применения капель, содержащих циклоспорин. При прогрессировании заболевания не удаётся достичь какого-либо эффекта от проводимой терапии. Долгосрочный прогноз неблагоприятный [3; 5].
Гистиоцитарная саркома
Гистиоцитарная саркома (ГС) так же, как реактивные гистиоцитозы, происходит от интерстициальных дендритных клеток. Гистиоцитарная саркома может быть локализованной (ЛГС): одиночные или множественные очаги в одном органе (селезёнка, кожа, лёгкие, лимфоузлы, костный мозг, мозг, мягкие ткани / суставы конечностей), или, что случается чаще, диссеминированной (ДГС), когда поражается несколько органов. Последняя раньше называлась злокачественным гистиоцитозом [1].
Возраст возникновения гистиоцитарной саркомы варьируется от 2 до 13 лет.
Породная предрасположенность отмечается у бернских зенненхундов, ротвейлеров и прямошёрстных ретриверов.
Клиническая картина во многом зависит от поражённого органа или органов и включает в себя: кашель и одышку при поражении лёгких, судороги и паралич при поражении ЦНС, хромоту при суставной гистиоцитарной саркоме. Могут наблюдаться неспецифические симптомы — летаргия, потеря веса.
Цитологическая картина иногда выглядит как воспалительная пролиферация макрофагов, без резких признаков атипии, представлена препаратами высокой клеточности, обильным количеством гигантских многоядерных клеток с наличием атипичных ядер, возможно наличие выраженного анизокариоза и анизоцитоза, может наблюдаться фагоцитоз эритроцитов и лейкоцитов опухолевыми клетками (цитофагия) [3].
Диагноз основан на данных анамнеза, клинической картине, цитологическом и гистологическом исследованиях.
Прогноз неблагоприятный, гистиоцитарные саркомы локально агрессивны, быстро диссеминируют и метастазируют.
Лечение при локальной гистиоцитарной саркоме подразумевает широкое хирургическое иссечение и является терапией выбора. При невозможности полной хирургической резекции дополнительная лучевая терапия может снизить риск рецидива.
При лечении диссеминированной гистиоцитарной саркомы был отмечен ответ на химиотерапию с ломустином, но положительная динамика наблюдалась в кратковременный период времени. Прогноз неблагоприятный. Многих собак эвтаназируют после постановки диагноза из-за высокой смертности [1].
Ключевые моменты статьи
- Гистиоцитарные заболевания собак проявляются в виде воспалительных или опухолевых процессов.
- Заболевания, берущие начало из макрофагальных клеток, такие как гистиоцитома кожи и кожный гистиоцитоз из клеток Лангерганса, характеризуются доброкачественным течением, склонны к самопроизвольной регрессии, поэтому терапия не всегда требуется.
- Системный реактивный гистиоцитоз и гистиоцитарная саркома, происходящие из дендритных клеток, характеризуются более агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом.
- Эффективной схемы лечения реактивных гистиоцитозов до сих пор не разработано.
- Терапия гистиоцитарной саркомы включает в себя хирургическое лечение в случае локального поражения или химиотерапию при наличии диссеминированной формы.
Литература
- Scott M. Muller and Kirks Small Animal Dermatology, 7 th edn., W. B. Saunders Company, 2007: 817–821.
- Elisa Malina, Silvia Colombo and Damiano Stefanello. Применение ломустина для лечения множественных кожных гистиоцитом у собаки / Veterinary Dermatology, № 1–2015.
- Кузнецова А. Л., Лисицкая К. А. Интерактивный матер-класс «Диагностика опухолей кожи» / Тезисы, 2019.
- P. F. Moore, BVSc, PhD, Dip ACVP. A Review of Histiocytic Diseases of Dogs and Cats / Veterinary Pathology 2014, 51(1) 167–184.
- Bonfim E.R., Silva T. I.B da, Melchior L. A.K., Neves E. C.D., Souza S. F. Clinical, histopathological and immunohistochemistry evaluation of reactive cutaneous histiocytosis in canine in Western Amazonia/Acta Scientiae Veterinariae 2020 vol.48 No.(Suppl 1):539.
СВМ №6/2023
