Лёгочный гистиоцитоз клеток Лангерганса с мультиорганным вовлечением у кошек

 

 

D. M. Busch, C. M. Reilly, J. A. Luff, and P. F. Moore
Отделение патологии, микробиологии и иммунологии колледжа ветеринарной медицины, Калифорнийский университет, Дэвис (JAL, PFM); Ветеринарная Медицинская Лаборатория, Отделение IDEXX Laboratories, Людвигсбург, Германия (MDMB); и IDEXX Laboratories, Северный Графтон, Массачусетс (CMR)

 


Резюме

Гистиоцитарные пролиферативные заболевания редко встречаются у кошек, хотя недавно у них был описан прогрессирующий гистиоцитоз кожи с терминальным поражением внутренних органов. Здесь мы описываем трёх кошек (2 самца и 1 самка) с лёгочным гистиоцитозом клеток Лангерганса (ЛГКЛ). Эти пациенты были эутаназированы из-за прогрессирующих респираторных клинических симптомов и ухудшения состояния. Макроскопически были обнаружены обширные, мультифокальные до слияния, лёгочные массы. Инфильтрация поджелудочной железы (2 кошки), почек (1 кошка), печени (1 кошка), а также трахеобронхиальных, печёночно-селезёночных или брыжеечных лимфатических узлов (2 кошки) наблюдалась при макро- или микроскопическом исследовании. Инфильтрирующие клетки имели гистиоцитарную морфологию с цитологической атипией, характеризующейся анизокариозом и гиперхромазией, локально внутри инфильтрированных тканей. Поражённые гистиоциты экспрессировали виментин, CD18 и Е-кадгерин. Экспрессия E-кадгерина обычно была заметно снижена во внелёгочных поражениях, что согласуется с возможной понижающей регуляцией E-кадгерина, связанной с удалённой миграцией из лёгкого. Трансмиссионная электронная микроскопия показала, что внутрицитоплазматические органеллы поражённых гистиоцитов соответствуют гранулам Бирбека клеток Лангерганса у всех кошек, кроме клеток в поджелудочной железе одной из кошек. Эти результаты соответствовали находкам при ЛГКЛ с ограниченным вовлечением органов у человека. Не доказано, представляет ли ЛГКЛ кошек реактивную или опухолевую пролиферацию клеток.


 

Ключевые слова: Гранулы Бирбека; болезни кошек; CD18; Е-кадгерин; иммуногистохимия; Гистиоцитоз клеток Лангерганса; лёгкие; трансмиссионная электронная микроскопия.

 

Введение

 

Клетки Лангерганса (КЛ) — производимые костным мозгом антиген-презентирующие дендритные клетки (ДК), которые колонизируют эпидермис и другой эпителий, включая ротовую полость, влагалище и слизистую бронхов лёгких. [27,28,34]. После контакта с антигеном и последующей интернализации (поглощения) антигена, КЛ мигрируют в региональные лимфоузлы и представляют антиген Т-клеткам, внутри паракортекса в главном комплексе гистосовместимости (ГКГ), класс II, ограниченным образом [5].

У человека гистиоцитоз клеток Лангерганса (ГКЛ) включает различные редкие нарушения различной этиологии, которые ассоциируются с единичными или множественными объёмными повреждениями, состоящими из клеток Лангерганса с изменённым фенотипом. [18, 34]. Могут быть вовлечены несколько органов, включая кожу, кости, лёгкие, гипофиз, печень, лимфатические узлы, щитовидную железу [18, 34]. Биологическое поведение ГКЛ вариабельно и непредсказуемо, и считается что это реактивное нарушение [18, 28,34]. Однако доказано, что ГКЛ представляет клональную экспансию клеток Лангерганса и более вероятно, что это неопластическое заболевание [37]. ГКЛ встречается примерно в 3 раза чаще у детей, чем у взрослых [33]. Напротив, лёгочный ГКЛ намного чаще у взрослых, у которых встречается как единичное повреждение и редко — как мультиорганное заболевание [33, 34]. Большинство случаев лёгочного ГКЛ ассоциируются с табачным дымом, и предполагается, генетика и факторы окружающей среды также играют роль в патогенезе [34]. Природа лёгочного ГКЛ недостаточно освещена, но клиническое течение значимо отличается от системного ГКЛ и часто ассоциируется с регрессией, которая считается реактивным процессом, однако при лёгочном ГКЛ задокументировано клональное проявление на фоне реактивной гиперплазии клеток Лангерганса [40].

В ветеринарной медицине пролиферативные патологии клеток Лангерганса широко не описаны. Наилучшим образом охарактеризованы кожная гистиоцитома собак — опухоль эпидермальных клеток Лангерганса, которая экспрессирует CD1 и часто Е-кадгерин. Гистиоцитомы обычно доброкачественные, само-ограничивающиеся кожные эпителиотропные неоплазии, наблюдаемые, главным образом, у молодых собак [23]. Отмечаются редкие случаи персистентных и рецидивирующих кожных гистиоцитом с вовлечением множества кожных мест, дренирующих лимфоузлов и, изредка, внутренних органов [21, 23, 24]. У кошек гистиоцитарное пролиферативное заболевание встречается нечасто [1, 8, 10, 14,15, 19, 25]. Самое частое из этих заболеваний — кошачий прогрессирующий гистиоцитоз, который является гистиоцитарной саркомой кожи низкой степени злокачественности с терминальным метастатическим заболеванием [1]. Несмотря на клиническое сходство с кожной ГКЛ, неправильные гистиоциты более вероятно, происходят из дендритных клеток кожи, чем из клеток Лангерганса, что основано на иммунофенотипических исследованиях [1].

В настоящем исследовании мы описываем трёх кошек с пролиферативным гистиоцитарным заболеванием, происхождением из клеток Лангерганса, которое первично поражало лёгкие с некоторым вовлечением других органов.

 

Материалы и методы

Селекция случаев и отбор проб

Образцы тканей были отобраны у трёх пациентов, поступивших в учебный госпиталь ветеринарной медицины университета Калифорнии (Дэвис) с 2001 по 2007 год. Кошки были вскрыты в течение 2–16 ч после смерти. Ткани, исследуемые под микроскопом, были сохранены в 10% забуференном формалине, нарезаны толщиной 5 мкм и окрашены гематоксилин-эозином. Кроме того, была выполнена специальные окраски — Гимзе, Брауна и Бренна, тканевая окраска по Граму и Циль-Нильсену на кислотоустойчивых бактерий с использованием стандартных протоколов.

 

Иммуногистохимия

Иммуногистохимическое обнаружение антигенов клеточной дифференциации выполнялось на фиксированных в формалине тканях от каждой кошки, как описано выше [1]. Были использованы первичные антитела, специфичные для CD3 (клон CD 3-12, Leukocyte Antigen Biology Laboratory [LABL], University of California, Davis, CA), CD79a (clone HM57, Dako, Carpinteria, CA), CD18 (clone Fe3.9F2, LABL), CD20 (Rabbit polyclonal antibody, Lab Vision, Fremont, CA) CD45R (B220, clone RA3-6B2, BD Pharmingen, San Jose, CA), E-кадгерин (clone 36, BD Transduction Labs, San Jose, CA), виментин (clone 384, Dako), и панцитокератин (Lu5, Biocare, Walnut Creek, CA).

 

Трансмиссионная электронная микроскопия

Выбранные фиксированные образцы тканей, которые включали лёгкие всех кошек, почки от кошки № 1 и поджелудочную железу от кошки № 2, были подвергнуты трансмиссионной электронной микроскопии в лаборатории California Animal Health and Food Safety (CAHFS), Дэвис, Калифорния. Образцы были помещены в фиксатор Карновского, затем промыты 0,2 М натрия какодилата (диметиларсиновокислый) и зафиксированы в 2% тетроксиде осмия, редуцированном с 2,5% калия ферроцианида. После фиксации ткань была промыта 0,2 М натрия какодилата, дегидратирована серией проводок через этанол перед инфильтрацией и помещение в состав Шпурра или эпонат 12 эпоксидную резину. Были нарезаны толстые секции, поставлены на стеклянные слайды и окрашены толуидиновым синим О и исследованы под световым микроскопом. Были нарезаны тонкие секции на 150 ячеистой медной решётке, зафиксированы 4% уранил ацетатом в 75% этаноле и цитрате свинца Рейнолдса. Исследование выполнялось с использованием трансмиссионного электронного микроскопа Цейсса 10С и Цейсса 906Е соответственно.

 

Рис. 1. Лёгкие, кошка № 1.
Диффузный сильно выраженный
бронхо-интерстициальный паттерн
характеризуется диффузным
милиарным до узлового
паттерном по всем полям лёгких

Результаты

Клинические признаки

Все кошки поступили в госпиталь для лечения. Кошке № 1 было 10 лет, с 7-месячной историей респираторного заболевания с признаками тахипноэ и повышенных респираторных усилий. Рентген грудной клетки показал диффузный, выраженный бронхо-интерстициальный паттерн, характеризуемый выраженным, диффузным, милиарным до узлового затемнением по всем полям лёгких (рис. 1). Кошка получала симптоматическое лечение глюкокортикоидами (дексаметазон) в течение 7-ми месяцев. Клинические симптомы не прошли, у нее развилось прогрессирующее диспноэ, непереносимость нагрузок, чихание с назальными выделениями, снижение аппетита, тяжёлая потеря веса и, наконец, анорексия. Вследствие плохого состояния и клинического прогноза была выбрана эутаназия.

Кошке № 2 было 15 лет, кастрированный кот, который жил только в доме. Этот кот был представлен с тяжёлым респираторным дистрессом, характеризующимся тахипноэ и дыханием с открытым ртом. На рентгене лёгких наблюдалось выраженное диффузное бронхо-интерстициальное заболевание. На основании клинической оценки был предположен неопластический процесс. Дополнительные тесты для исключения инфекционных причин (такие как бакпосев, цитология, тест на криптококковый антиген, титр антител к токсоплазмозу) были отрицательным. На различных этапах во время двух месяцев респираторного заболевания кот получал лечение теофиллином, преднизолоном и фуросемидом. Несмотря на лечение у кота развилась летаргия и отсутствие аппетита. У кота случился респираторный ацидоз с компенсаторным метаболическим алкалозом и нерегенеративной анемией. Кота эутаназировали вследствие прогрессии клинического заболевания из-за постоянной нехватки кислорода.

Кошка № 3 — 12-летний кастрированный кот, который был представлен с 5-дневной историей повышенных респираторных усилий и дыхания с открытым ртом. Кот потерял вес в течение месяца и аппетит в последние 2 дня. Радиографическая оценка показала диффузный милиарный паттерн по всем полям лёгких на фоне бронхо-интерстициального паттерна. Кот был эутаназирован вследствие вероятности неоплазии и плохого прогноза на выздоровление.

 

Вскрытие

Лёгкие всех кошек были целиком и полностью вовлечены в инфильтративный процесс. Все доли были диффузно жёсткими и полностью покрытыми множественными, нечётко очерченными сливающимися узлами от 2 до 5 мм, от жёлто-коричневого до розового цвета (рис. 2). Эти узлы сливались, покрывая большую часть площади паренхимы, и переходили на висцеральную плевру. Образования подобного размера и вида были в почках (кошка № 1) и поджелудочной железе (кошка № 2 и 3). Лимфатические узлы, дренирующие поражённые органы часто были диффузно увеличенными и жёлто-коричневыми; они включали трахеобронхиальные (кошка № 2 и 3), мезентериальные (кошка № 3) и гепато-селезёночные лимфоузлы (кошка № 2).

 

Рис. 2. Лёгкие, кошка № 1. Все доли инфильтрированы мириадами узлов, иногда сливающихся, от кремового до серого цвета
Рис. 3. Лёгкие, кошка № 2. Респираторная бронхиола: просвет инфильтрирован вязким гистиоцитарным инфильтратом, который проникает сквозь стенку и распространяется в перибронхиальное пространство и к прилегающим альвеолам. Окраска ГЭ; линейка 100 микрон

 

Гистопатология

Лёгочные гистиоцитарные инфильтраты у всех кошек встречались в терминальных и респираторных бронхиолах. поражённые стенки терминальных воздушных путей были частично облитерированы, а просвет заполнен гистиоцитарным инфильтратом (рис. 3). Гистиоцитарные инфильтраты распространялись в смежные альвеолярные протоки и просветы альвеол (рис. 4). Крупные тракты лёгочной паренхимы, прилегающие к окончаниям воздушных путей и распространяющиеся к висцеральной плевре, также были поражены. Отмечалась гиперплазия гладкой мускулатуры поражённых бронхиол, а прилегающий альвеолярный интерстиций был утолщён за счёт фиброза. Проксимальнее терминалей дыхательные пути были расширены (перераздуты) у кошки № 1. Гистиоциты сопровождались скоплениями лимфоцитов и меньшим количеством плазматических клеток, которые были наиболее многочисленными в периваскулярном, субплевральном и перибронхиальном интерстиции. Однако в инфильтратах, богатых гистиоцитами, также наблюдался более диффузный лимфоцитоз, особенно у кошек № 3.

Повреждённые гистиоциты имели нечёткие клеточные мембраны, что придавало инфильтрату однородный вид, поскольку он непрерывно распространялся в смежные воздушные пространства. Гистиоциты были плеоморфными по размеру и морфологии ядер. Сливающиеся гистиоциты имели гомогенно эозинофильную цитоплазму, тогда как солитарные гистиоциты часто имели мелковакуольную цитоплазму (рис. 5). Профиль ядерной мембраны этих клеток был овальный с изрезанным или сложным контуром. Хроматин варьировал от эухроматичного до гиперхроматичного. Структура хроматина варьировала от тонко-пунктирной до гетерохроматичной и иногда была пузырьковой. Уровень митозов был 0–2 на 400× в поле зрения.

В вовлечённых лимфоузлах отмечалась инфильтрация под капсулой и в промежуточном кортикальном синусе, а также обширное замещение паракортекса гистиоцитами с такими же цитологическими характеристиками как и в лёгких. В одном случае (кошка № 2) паракортикальные гистиоцитарные инфильтраты были отчётливо более плеоморфные чем инфильтраты в лёгких. Гистиоциты имели кариомегалию и множественные ядра; эти клетки также имели тонковакуольную цитоплазму.

Микроскопически, гистиоцитарные инфильтраты также присутствовали в междольковом интерстиции поджелудочной железы (кошка № 2 и 3), кортикальном интерстиции почек (кошка № 1) и перипортальном интерстиции печени (кошка № 3). Гистиоцитарные инфильтраты были собраны вместе с лимфоцитами и плазматическими клетками в этих органах и были связаны и прилегающей атрофией паренхимы.

Лёгочные повреждения были окрашены по Гимзе, периодической кислотой Шиффа, Брауна и Бренна, по Граму и Циль-Нильсену на наличие микроорганизмов, которых не нашли.

 

Рис 4. Лёгкие, кошка № 2. Альвеолярный проток: просвет облитерирован вязким гистиоцитарным инфильтратом, который затекает в прилегающую альвеолу и доходит до висцеральной плевры. В стенке альвеолярного протока — гладкомышечная гиперплазия. Окраска ГЭ; линейка 100 микрон
Рис. 5. Лёгкие; кошка № 2. Вязкий гистиоцитарный инфильтрат затекает в просвет респираторной бронхиолы. Гистиоциты из повреждения показывают анизокариоз и неправильный зазубренный профиль ядер. Большие пенистые отдельные гистиоциты и клеточный дебрис заполняют просвет бронхиолы. Окраска ГЭ; линейка 50 микрон
Рис. 6. Лёгкие, кошка № 2. Серийный срез к рис. 5. Как сливающиеся, так и отдельные гистиоциты экспрессируют CD18. Иммуногистохимия; хромоген: амино-9-этилкарбазол, докрашивание гематоксилином. Линейка — 50 микрон
Рис. 7. Лёгкие, кошка № 2. Серийный срез к рис. 5.Только сливающиеся гистиоцитарные инфильтраты экспрессируют Е-кадгерин. Бронхиолярный эпителий также экспрессирует Е-кадгерин. Иммуногистохимия; хромоген: амино-9-этилкарбазол, докрашивание гематоксилином. Линейка — 50 микрон

 

 

Иммуногистохимия

Повреждённые гистиоциты экспрессировали виментин и CD 18 во всех тканях (рис. 6). Они не экспрессировали цитокератин, CD3, CD20, CD45R или CD79а. Сливающиеся гистиоцитарные инфильтраты в лёгких интенсивно экспрессировали Е-кадгерин, тогда как у пенистых, отдельных гистиоцитов отсутствовала экспрессия Е-кадгерина (рис. 7). Гистиоцитарные инфильтраты в лимфатических узлах, поджелудочной железе, почках и печени обычно показывали выраженно уменьшенную экспрессию Е-кадгерина по сравнению с лёгочными инфильтратами. Сильная экспрессия Е-кадгерина в этих тканях была ограничена субпопуляциями гистиоцитов среди других гистиоцитов, у которых она была слабая или неэкспрессирующая. Гистиоциты, инфильтрирующие трахеобронхиальные и средостенные лимфоузлы у кошки № 3 экспрессировали Е-кадгерин с подобной интенсивностью как и гистиоциты, инвазирующие лёгкие. Лимфооциты, которые были собраны в гистиоцитарных инфильтратах в лёгких и других органах были преимущественно CD3+ Т клетки, с меньшим количеством В клеток (CD20+, CD79а+).

 

Трансмиссионная электронная микроскопия

Оценка электронной микроскопией была выполнена лёгочных повреждений у всех кошек, повреждений почек у кошки № 1 и поджелудочной железы у кошки № 2. Гистиоциты, идентифицированные по их сложным профилям ядерных мембран содержали интрацитоплазматические палочкоподобные органеллы, которые содержали двойную внешнюю мембрану и центральное, электронноплотное, полосатое ядро (рис. 8). В некоторых случаях расширенные на концах пузырьковидные структуры были прикреплены к палочковидной органелле. Эти органеллы содержали гранулы Бирбека, которые характерны для клеток Лангерганса. Гранулы Бирбека были обнаружены в гистиоцитах во всех исследованных тканях, кроме поджелудочной железы кошки № 2.

 

Рис. 8. Лёгкие; кошка № 1. Клетки Лангерганса со сложным профилем ядер; эти клетки содержат внутрицитоплазматические гранулы Бирбека, которые имеют палочковидную структуру, состоящую из внешней мембраны и центрального электронно-плотного полосатого ядра (вставка). Стрелка показывает цитоплазматическую область, увеличенную во вставке. Трансимссионная электронная микрофотография; уранил ацетат и цитрат свинца; линейка 100 нм

Обсуждение

 

Кошачий лёгочный ГКЛ был обнаружен у трёх кошек, у которых он вызывал дыхательную недостаточность. Заболевание вызывало облитерацию воздухоносных терминалей и прилегающих альвеол сливающимися пластами гистиоцитов, которые имели иммунофенотипичные и ультраструктурные признаки клеток Лангерганса. Цитологически поврежденные гистиоциты имели вариабельную морфологию ядер, которые варьировали от зрелых до незрелых. В одном случае трахеобронхиальные лимфоузлы содержали высокую частоту гистиоцитов с незрелой морфологией ядер и отчётливым анизокариозом, который был явно близок к неопластической трансформации. Лёгочный ГКЛ сопровождался вариабельным и ограниченным вовлечением экстрапульмонарных мест, включая дренирующие лимфатические узлы, почки, поджелудочную железу и печень.

Клетки Лангерганса и интерстициальные дендритные клетки — это миелоидные дендритные клетки, которые дифференцируются от общего CD34+ костно-мозгового предшественника под влиянием различных цитокинов и факторов роста. Среди них важные GM-CSF, IL-4 и TGF-бета [6, 7]. Клетки Лангерганса — это дендритные антиген-презентирующие клетки, которые образуют популяции в эпидермисе и многих других эпителиальных местах, включая бронхиальный эпителий [11, 17, 29]. Клетки Лангерганса видны в тканях по их экспрессии CD1а, молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, лангерина (CD207) и Е-кадгерина [20]. Клетки Лангерганса также обладают ультраструктурным маркером — гранулами Бирбека, которые имеют пенталаминарную палочковидную цитоплазматическую органеллу, исключительно внутри клеток Лангерганса [2]. Гранулы Бирбека обнаруживаются внутри КЛ у большинства видов, включая человека, мышей и кошек, но не собак [2, 23, 27]. Формирование гранул Бирбека индуцируется лангерином, кальций — зависимым лектином с функцией захвата антигена поверхностью, которая исключительно экспрессируется клетками лангерганса. Лангерин проводит антиген в гранулы Бирбека, которые могут быть вовлечены в неклассический путь обработки антигена [32].

Гистиоциты при кошачьем ГКЛ экспрессируют лейкоинтегрин CD18 и отсутствует экспрессия антигенов лимфоидной дифференциации CD3, CD20, CD45R и CD79a. Гистиоциты также экспрессируют Е-кадгерин, который является главным трансмембранным компонентом адгезирующего соединения. Е-кадгерин экспрессируется всеми типами эпителиальных клеток, а также другими клетками, которые локализуются или сохраняются в эпителии, например, меланоцитами и клетками Лангерганса [4, 16, 31]. Другие гемопоэтические клетки, в большинстве своём, не экспрессируют Е-кадгерин [26]. Клетки Лангерганса кошек также экспрессируют CD1a, но эта молекула не оценивается в тканях, фиксированных формалином [39]. Экспрессия лангерина также была невычислимой из-за отсутствия в настоящее время специфических кошачьих реагентов. Однако, повреждённые гистиоциты в лёгких у всех кошек были обнаружены по содержанию гранул Бирбека, в которых только в этой форме присутствует лангерин, подтверждая, то что это действительно клетки Лангерганса.

Экспрессия Е-кадгерина часто была слабее в экстрапульмонарных повреждениях при лёгочном ГКЛ кошек. В норме клетки Лангерганса снижают количество рецепторов экспрессирующих Е-кадгерин в связи с миграцией из эпителия к лимфатическим узлам, где они представляют антигены, приобретённые в эпителии рециркулирующим Т-клеткам [9]. Кроме того, снижение экспрессии Е-кадгерина также наблюдается в нескольких типах опухолей в связи с инвазией и метастазированием [3, 41]. Таким образом, уменьшение экспрессии Е-кадгерина гистиоцитами из повреждений не было неожиданностью. Однако, причина для нарушения идентификации гранул Бирбека в повреждённых гистиоцитах поджелудочной железы кошки № 2 недостаточно ясна. Эти гистиоциты были морфологически идентичны их лёгочным собратьям.

У людей гистиоцитоз клеток Лангерганса (ГКЛ) составляет большую категорию редких заболеваний с биологически вариабельным поведением и вовлечением множества органов. [18, 28]. Лёгочный ГКЛ — важная причина интерстициального заболевания лёгких, которое, главным образом, диагностируется у взрослых курильщиков, тогда как другие формы ГКЛ чаще встречаются у детей [30, 33, 34]. Вовлечение лёгких в ГКЛ может встречаться у детей как компонент мультисистемного заболевания. Мультиорганное заболевание встречается у взрослых как ЛГКЛ примерно в 20% случаев [28, 30, 34]. Кошки в этом исследовании были взрослыми и показывали клинические, радиографические и патологические изменения, напоминающие лёгочный ГКЛ с ограниченным экстрапульмонарным вовлечением. Специфически паттерн распределения клеток Лангерганса по всей лёгочной ткани, вперемешку с Т-лимфоцитами CD3+ и интерстициальный фиброз — изменения описанные у людей с лёгочным ГКЛ. У людей при ГКЛ увеличены лёгочные пространства и часто наблюдается перераздутие ткани [34]. Также в лёгких у кошек наблюдались растянутые лёгочные терминали и альвеолы различного размера, что может говорить о наличии «воздушных ловушек»; эти изменения были особенно выражены у кошки № 1. Предполагается, что ключевая роль в развитии и прогрессии гистиоцитоза клеток Лангерганса отводится Т-лимфоцитам [13].

Широкий спектр цитокинов, продуцируемых T-лимфоцитами и КЛ, был обнаружен при ГКЛ у людей. Эти наблюдения привели к гипотезе «цитокиновой бури», в которой постулируется, что T-лимфоциты и КЛ участвуют в каскаде амплификации цитокинов, который влияет на обновление, созревание и пролиферацию КЛ при ГКЛ.

Несмотря на роль, отводимую Т-клеткам в развитии и прогрессировании повреждения при ГКЛ человека, исследования клональности гистиоцитов из образований при человеческом ГКЛ определили, что заболевание в основном представляет собой клональную экспансию ГКЛ [37]. Клональное происхождение клеток Лангерганса демонстрировалось во всех изученных формах ГКЛ; они включали унифокальное, промежуточное (хроническое) и острое диссеминированное заболевание. Оценка клональности была возможна только у пациентов женского пола и основывалась на целевом метилировании и полиморфизме внутри локуса в Х-хромосоме и использование ограниченно чувствительных эндонуклеаз к различию материнских и отцовских Х-хромосом [37]. Клональное происхождение клеток Лангерганса при лёгочном ГКЛ у людей также исследовалось подобным образом [40]. Поведение лёгочного ГКЛ больше похоже на реактивное нарушение, при котором часто происходит стабилизация или регрессия заболевания [30]. Прогрессия респираторных нарушений встречается реже, но бывает [35]. Реактивная поликлональная экспансия клеток Лангерганса часто происходит при лёгочном ГКЛ у людей, хотя клональный выход или явное клональное доминирование клеток Лангерганса также наблюдается [38, 40].

В настоящее время невозможно оценить клональность или популяцию клеток Лангерганса при кошачьем лёгочном ГКЛ и причина этого заболевания остаётся покрыта тайной. Наличие экстрапульмонарных повреждений и усиление анизокариоза в трахеобронхиальных лимфоузлах у кошки № 2 — признаки, которые близки к неоплазии. Однако, экстрапульмонарные повреждения, наблюдаемые при лёгочном ГКЛ людей — в большинстве своём — реактивное заболевание. В патогенезе лёгочного ГКЛ человека предполагаются несколько потенциальных механизмов, оно встречается, преимущественно, у курильщиков, в отличие от других форм ГКЛ [34]. Популяция клеток Лангерганса трахеобронхиального эпителия принимает участие в распознавании вдыхаемых агентов. Вдыхание табачного дыма вызывает повреждение трахеобронхиального эпителия, приводя к высвобождению бомбезин-подобного пептида, который стимулирует альвеолярные макрофаги секретировать цитокины, такие как TNF- альфа, GM-CSF, TGF-бета, которые могут усиливать рекрутмент и активацию клеток Лангерганса [34]. Другие факторы — генетические или окружающей среды, вероятно, могут принимать участие в развитии лёгочного ГКЛ, поскольку сигаретный дым вызывает увеличение клеток Лангерганса как у больных, так и у асимптоматичных курильщиков [34]. История вдыхания табачного дыма или других раздражающих веществ была неизвестна у кошек с лёгочным ГКЛ. Все кошки были эутаназированы вследствие прогрессирования респираторного заболевания, приводящего к дыхательной недостаточности. При лёгочном ГКЛ у людей прекращение курения часто приводит к разрешению симптомов. Однако, респираторные нарушения развиваются у подгруппы пациентов и приводят к смерти [35]. Тяжёлые диссеминированные формы лёгочного ГКЛ с обширным вовлечением органов также ассоциируется с высокой смертностью у людей [33].

У кошек описаны редкие случаи гистиоцитоза. Они были либо ассоциированы с внутренним заболеванием [8, 15, 19, 36], либо с кожным заболеванием и терминальными метастазами в лимфоузлы и различные внутренние органы [1, 10].

В относительно небольшом количестве случаев внутреннего гистиоцитоза, патологические изменения включали инфильтрацию костного мозга, гепатоспленомегалию и асцит и обширное метастазирование [8, 15, 19, 36]. У этих кошек был диагностирован злокачественный гистиоцитоз на основании морфологии опухолевых клеток, выраженного гемофагоцитоза и вариабельной позитивной иммуногистохимической окраски на лизоцим, альфа-1 антитрипсин или Mac387 [15, 19, 36]. В других случаях для диагностики использовалось ферментное гистохимическое обнаружение кислой фосфатазы или неспецифической эстеразы [8]. Эти отчёты чаще всего представляют диссеминированную гемофагоцитарную гистиоцитарную саркому макрофагального происхождения, которую недавно подробно описали у собак [22].

Гистиоцитоз кошек, изначально ограниченный кожей, недавно описали и назвали прогрессирующий гистиоцитоз кошек (ПГК) [1]. ПГК — медленно прогрессирующее пролиферативное заболевание интерстициальных дендритных клеток, которое выраженно отличается от случаев у кошек, представленных здесь. Характерные признаки ПГК — наличие солитарных или, чаще, множественных дермальных узлов. Встречается терминальное распространение в лимфоузлы и другие внутренние органы. Гистиоциты экспрессируют обильно CD1, CD18 и главный комплекс гистосовместимости, класс II, но у большинства отсутствует экспрессия Е-кадгерина, который имеется в интерстициальных дендритных клетках, в отличие от фенотипических клеток Лангерганса [1].

Пролиферативные нарушения клеток Лангерганса редки в ветеринарной медицине, но чаще описывается у собак [21]. Кожная гистиоцитома собак — локализованная опухоль клеток лангерганса с высокой вероятностью спонтанной регрессии [23]. Нечасто, гистиоцитома встречается как множественное поражение, которые сохраняются или возникают заново. Дренирующие лимфоузлы также могли быть облитерированы неопластическими гистиоцитами в субпопуляции этих собак [21]. В редких случаях встречается широкое распространение метастазов из внутренних органов, вовлекающих лимфатические узлы, лёгкие и другие органы, наподобие острого прогрессирующего ГКЛ у людей [21, 24]. Лёгочные повреждения у собак с ГКЛ локализуются в перибронхиальном и периваскулярном регионах. Облитерация бронхиолярных просветов и экстенсивное нарушение альвеолярных характеристик как при кошачьем лёгочном ГКЛ не встречается [P.F.Moore, неопубликованные исследования].

В заключение: мы описали уникальное гистиоцитарное пролиферативное нарушение неизвестной этиологии у трёх возрастных кошек. Заболевание первично и в основном направлено на лёгкие с вариабельным вовлечением других органов. Патологические находки были более сопоставимы с субпопуляцией людей с лёгочным ГКЛ, при котором встречается экстрапульмонарное распространение. Окончательное определение того, является ли это заболевание реактивным или неопластическим требует развития молекулярных техник для оценки клональности образований из клеток Лангерганса у кошек.

 

Литература

  1. Affolter VK, Moore PF: Feline progressive histiocytosis. Vet Pathol 43:646–655, 2006.
  2. Birbeck MS, Breathnach AS, Everall JD: An electron microscopy study of basal melanocytes and high level clear cells (Langerhans cells) in vitiligo. J Invest Dermatol 37:51–76, 1961.
  3. Bonitsis N, Batistatou A, Karantima S, Charalabopoulos K: The role of cadherin/catenin complex in malignant melanoma. Exp Oncol 28:187–193, 2006.
  4. Borkowski TA, Van Dyke BJ, Schwarzenberger K, McFarland VW, Farr AG, Udey MC: Expression of E-cadherin by murine dendritic cells: E-cadherin as a dendritic cell differentiation antigen characteristic of epidermal Langerhans cells and related cells. Eur J Immunol 24:2767–2774, 1994.
  5. Brodsky FM, Guagliardi LE: The cell biology of antigen processing and presentation. Annu Rev Immunol 9:707–744, 1991.
  6. Caux C, Lebecque S, Liu Y-J, Banchereau J: Developmental pathway of human myeloid dendritic cells. In Dendritic Cells; Biology and Clinical Applications, ed. Lotz TM and Thomson AW, pp. 63–92. Academic Press, San Diego, CA, 1999.
  7. Caux C, Massacrier C, Dubois B, Valladeau J, Dezutter-Dambuyant C, Durand I, Schmitt D, Saeland S: Respective involvement of TGF-beta and IL-4 in the development of Langerhans cells and non-Langerhans dendritic cells from CD34+ progenitors. J Leukoc Biol 66:781–791, 1999.

8. Court EA, Earnest-Koons KA, Barr SC, Gould WJ: Malignant histiocytosis in a cat. J Am Vet Med Assoc 203:1300–1302, 1993.

  1. Cumberbatch M, Dearman RJ, Kimber I: Adhesion molecule expression by epidermal Langerhans cells and lymph node dendritic cells: a comparison. Arch Dermatol Res 288:739–744, 1996.
  2. Day MJ, Lopatkin I, Lucke VM, Whitbread TJ: Multiple cutaneous histiocytomas in a cat. Veterinary Dermatology 11:305–310, 2000.
  3. de Fraissinette A, Schmitt D, Thivolet J: Langerhans cells of human mucosa. J Dermatol 16:255–262, 1989.
  4. de Graaf JH, Tamminga RY, Dam-Meiring A, Kamps WA, Timens W: The presence of cytokines in Langerhans’ cell histiocytosis. J Pathol 180:400– 406, 1996..
  5. Egeler RM, Favara BE, van Meurs M, Laman JD, Claassen E: Differential In situ cytokine profiles of Langerhans-like cells and T cells in Langerhans cell histiocytosis: abundant expression of cytokines relevant to disease and treatment. Blood 94:4195– 4201, 1999.
  6. Freeman L, Stevens J, Loughman C, Tompkins M: Clinical vignette. Malignant histiocytosis in a cat. J Vet Intern Med 9:171–173, 1995.
  7. Gafner F, Bestetti GE: [Feline malignant histiocytosis and lysozyme detection]. Schweiz Arch Tierheilkd 130:349–356, 1988.
  8. Haass NK, Smalley KS, Li L, Herlyn M: Adhesion, migration and communication in melanocytes and melanoma. Pigment Cell Res 18:150–159, 2005.
  9. Hance AJ: Pulmonary immune cells in health and disease: dendritic cells and Langerhans’ cells. Eur Respir J 6:1213–1220, 1993.
  10. Howarth DM, Gilchrist GS, Mullan BP, Wiseman GA, Edmonson JH, Schomberg PJ: Langerhans cell histiocytosis: diagnosis, natural history, management, and outcome. Cancer 85:2278–2290, 1999.
  11. Kraje AC, Patton CS, Edwards DF: Malignant histiocytosis in 3 cats. J Vet Intern Med 15:252–256, 2001.
  12. Laman JD, Leenen PJ, Annels NE, Hogendoorn PC, Egeler RM: Langerhans-cell histiocytosis ‘insight into DC biology’. Trends Immunol 24:190–196, 2003.
  13. Moore PF, Affolter VK: Canine and Feline Histiocytic Disease. In Textbook of Veterinary Internal Medicine, ed. Ettinger SJ and Feldman EC, 6th. ed., pp. 779–783. Elsevier, St. Louis, 2005.
  14. Moore PF, Affolter VK, Vernau W: Canine hemophagocytic histiocytic sarcoma: a proliferative disorder of CD11d+ macrophages. Vet Pathol 43:632–645, 2006.
  15. Moore PF, Schrenzel MD, Affolter VK, Olivry T, Naydan D: Canine cutaneous histiocytoma is an epidermotropic Langerhans cell histiocytosis that expresses CD1 and specific beta 2-integrin molecules. Am J Pathol 148:1699–1708, 1996.
  16. Nagata M, Hirata M, Ishida T, Hirata S, Nanko H: Progressive Langerhans’ cell histiocytosis in a puppy. Veterinary Dermatology 11:241–246, 2000.
  17. Pinard J, Wagg CR, Girard C, Kiupel M, Bedard C: Histiocytic sarcoma in the tarsus of a cat. Vet Pathol 43:1014–1017, 2006.
  18. Riedl E, Stockl J, Majdic O, Scheinecker C, Rappersberger K, Knapp W, Strobl H: Functional involvement of E-cadherin in TGF-beta 1-induced cell cluster formation of in vitro developing human Langerhans-type dendritic cells. J Immunol 165: 1381–1386, 2000.
  19. Saint-Andre Marchal I, Dezutter-Dambuyant C, Willett BJ, Woo JC, Moore PF, Magnol JP, Schmitt D, Marchal T: Immunophenotypic characterization of feline Langerhans cells. Vet Immunol Immunopathol 58:1–16, 1997.
  20. Schmitz L, Favara BE: Nosology and pathology of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 12:221–246, 1998.
  21. Sholl LM, Hornick JL, Pinkus JL, Pinkus GS, Padera RF: Immunohistochemical analysis of langerin in langerhans cell histiocytosis and pulmonary inflammatory and infectious diseases. Am J Surg Pathol 31:947–952, 2007.
  22. Sundar KM, Gosselin MV, Chung HL, Cahill BC: Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: emerging concepts in pathobiology, radiology, and clinical evolution of disease. Chest 123:1673–1683, 2003.
  23. Tang A, Amagai M, Granger LG, Stanley JR, Udey MC: Adhesion of epidermal Langerhans cells to keratinocytes mediated by E-cadherin. Nature 361:82–85, 1993.
  24. Valladeau J, Ravel O, Dezutter-Dambuyant C, Moore K, Kleijmeer M, Liu Y, Duvert-Frances V, Vincent C, Schmitt D, Davoust J, Caux C, Lebecque S, Saeland S: Langerin, a novel C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that induces the formation of Birbeck granules. Immunity 12:71–81, 2000.
  25. Vassallo R, Ryu JH: Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Clin Chest Med 25:561–571, vii, 2004.
  26. Vassallo R, Ryu JH, Colby TV, Hartman T, Limper AH: Pulmonary Langerhans’-cell histiocytosis. N Engl J Med 342:1969–1978, 2000.
  27. Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, Decker PA, Limper AH: Clinical outcomes of pulmonary Langerhans’-cell histiocytosis in adults. N Engl J Med 346:484–490, 2002.
  28. Walton RM, Brown DE, Burkhard MJ, Donnelly KB, Frank AA, Obert LA, Withrow SJ, Thrall MA: Malignant histiocytosis in a domestic cat: cytomorphologic and immunohistochemical features. Vet Clin Pathol 26:56–60, 1997.
  29. Willman CL, Busque L, Griffith BB, Favara BE, McClain KL, Duncan MH, Gilliland DG: Langerhans’- cell histiocytosis (histiocytosis X) – a clonal proliferative disease. N Engl J Med 331:154–160, 1994.
  30. Willman CL, McClain KL: An update on clonality, cytokines, and viral etiology in Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 12:407–416, 1998.
  31. Woo JC, Moore PF: A feline homologue of CD1 is defined using a feline-specific monoclonal antibody. Tissue Antigens 49:244–251, 1997.
  32. Yousem SA, Colby TV, Chen YY, Chen WG, Weiss LM: Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis: molecular analysis of clonality. Am J Surg Pathol 25:630–636, 2001.
  33. Zhang W, Alt-Holland A, Margulis A, Shamis Y, Fusenig NE, Rodeck U, Garlick JA: E-cadherin loss promotes the initiation of squamous cell carcinoma invasion through modulation of integrin-mediated adhesion. J Cell Sci 119:283–291, 2006.

 

Vet Pathol 45:6, 2008 Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis 823
Downloaded from vet.sagepub.com by guest on March 6, 2015

СВМ № 1/2019

 

 

 

 

 

Теги

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close