Методы терапевтического контроля почечной гипертензии у собак и кошек. Часть II

Окончание. Начало в № 2/2015

 

Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (www.vetnefro.ru), руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск. E-mail: vetnefro@mail.ru

 

 

 

Таблица 1. Оральные препараты для антигипертензивной терапии у собак и кошек (по www.iris-kidney.com) [42]

 

Класс препаратов

Лекарственный препарат (действующее вещество)

Стандартная оральная доза (С — собаки, К — кошки)

иАПФ/БРА:

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Беназеприл

С: 0,5–2,0 мг/кг каждые 12 ч

К: 0,5–2,0 мг/кг каждые 24 ч

Эналаприл

С: 0,5–2,0 мг/кг каждые 12 ч

К: 0,5–2,0 мг/кг каждые 24 ч

Рамиприл

С / К: 0,25–1,0 мг/кг каждые 24 ч

Имидаприл

С / К: 0,25–1,0 мг/кг каждые 24 ч

Блокаторы рецепторов ангиотензина

Лозартан*

С: 0,5–1,0 мг/кг каждые 24 ч

Ирбесартан

С: 1–5 мг/кг каждые 12–24 ч

БКК:

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин

С / К: 0,1–0,75 мг/кг каждые 24 ч

Другие препараты:

β-блокаторы

Атенолол

С: 0,25–1,0 мг/кг каждые 12 ч

К: 6,25–12,5 мг на кошку каждые 12 ч

Блокаторы рецепторов альдостерона (калийсберегающие диуретики — Р.Л.)

Спиронолактон

С / К: 1,0–2,0 мг/кг каждые 12–24 ч

α-блокаторы

Празозин

С: 0,5–2 мг/кг каждые 8–12 ч

К: 0,25–0,5 мг на кошку каждые 24 ч

Феноксибензамин

С: 0,25 мг/кг каждые8–12 ч

или 0,5 мг/кг каждые 24 ч

К: 2,5 мг/кг каждые 8–12 ч

или 5 мг на кошку каждые 24 ч

Прямые миолитики

Гидралазин

С: 0,5–2 мг/кг
каждые 12 ч (начиная с нижней дозы, постепенно увеличивая до верхней)

К: 2,5 мг/кошку каждые 12–24 ч

Ацепромазин (Ветранквил, Неуротранк)

С /К: 0,5–2 мг/кг каждые 8 ч

Диуретики:

Тиазидные диуретики

Гидрохлортиазид

С /К: 2–4 мг/кг каждые12–24 ч

Петлевые диуретики

Фуросемид

С /К: 1–4 мг/кг каждые 8–24 ч


*Лозартан – это пролекарство. А по недавно полученным данным, его использование у собак нерационально, поскольку у этого вида животных в организме не образуются активные метаболиты этого БРА.

 

 

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)

 

Группа препаратов, также контролирующих активность РААС. В отличие от иАПФ действуют они более точечно, препятствуя взаимодействию АГ II с его рецепторами первого типа, через которые реализуются его вазоконстрикционные, пролиферативные и антидиуретические эффекты. При этом уровень АГ II в некоторых случаях даже повышается, что имеет положительный эффект, поскольку свободные молекулы этого нейрогормона более интенсивно взаимодействуют со своими рецепторами второго типа, количество которых в повреждённых тканях почки значительно возрастает. Это взаимодействие приводит в организме в целом и в почечной паренхиме в частности к такому положительному эффекту, как вазодилятация, стимулирует антипролиферативные и антигипертрофические процессы в клубочках, а также увеличивает уровень диуреза, в т.ч. за счёт уменьшения синтеза и экскреции альдостерона.

БРА, как и иАПФ, оказывают положительное влияние на интраренальный кровоток и обладают выраженным нефропротективным потенциалом. В медицине человека на данный момент доказано, что БРА при ПГ превосходят по своему ренопротективному потенциалу другие антигипертензивные препараты, за исключением иАПФ. Однако очень важно, что этот эффект напрямую не зависит от снижения ими уровня системной гипертензии у пациентов. Также антигипертензивный и нефропротективный эффекты БРА возрастают при повышении дозы, что очень ценно, учитывая, что эта группа препаратов обладает широким терапевтическим индексом, а уровень вызываемых ими побочных эффектов настолько низок, что соизмерим с плацебо.

Кроме того, представитель этой группы, телмисартан, выводится из организма практически на 100% через печень, что позволяет использовать его у пациентов с тяжёлыми степенями почечной недостаточности, при которых остальные нефропротективные и/или гипотензивные препараты (в т.ч. те из них, которые имеют двойной путь элиминации) неизбежно приобретают нефротоксичные свойства и их фармакокинетика и фармакодинамика значительно изменяется.

Уникальное сочетание терапевтических характеристик и хорошей переносимости послужило тому, что несколько лет назад на рынке ветеринарных препаратов появилось новое, содержащее 4 мг/мл телмисартана, лекарственное средство Semintra1 [21, 22]. В РФ только один препарат из группы контролирующих активность РААС зарегистрирован для ветеринарного использования. Это иАПФ рамиприл (Вазотоп), который, однако, позиционируется больше как кардио-, нежели нефропротектор. Столь скудный выбор зарегистрированных для ветеринарного использования нефропротективных препаратов, контролирующих активность РААС, указывает на недостаточное внимание к проблеме ХБП, и особенно к её доклиническому этапу течения, на котором наиболее эффективны органопротективные стратегии.

 

Прямые ингибиторы ренина (ПИР)

 

Единственным представителем этой группы препаратов является алискирен (Расилезтм, 300 мг). В продажу этот препарат поступил в 2008 году, и поэтому сведений о его нефропротективных свойствах у животных крайне мало.

Блокируя образования ренина (т.е. воздействуя на более высокие участки РААС), алискирен теоретически должен вызывать более значимую и продолжительную её блокаду уже потому, что альтернативных путей образования АТ I из ангиотензиногена, кроме как с участием ренина, пока не выявлено2.

В небольшом исследовании, проведённом в клинике Научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов в 2012–2013 гг., в котором участвовало 7 кошек и 2 собаки с хроническим гломерулонефритом (ХГН) на доклиническом этапе течения, он показал хорошую переносимость и значимо даже в монотерапии снижал уровень протеинурии и гипостенурии. Причём эффект сохранялся у всех животных в полном объёме спустя 3 месяца после начала терапии.

 

Блокаторы кальциевых каналов (БКК)

 

Гипотензивный эффект БКК реализуется благодаря расширению артериол и уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления, вследствие торможения проникновения катионов кальция в клетку. Также считается доказанной способность БКК снижать выработку эндотелием сосудов эндотелина-1, обладающего в высоких физиологических концентрациях в десять раз более выраженными вазоконстрикционными свойствами, чем АГ II. БКК, помимо прочего, обладают ещё и антиагрегационными свойствами.

В медицине человека БКК часто применяются в комплексной терапии АГ. Все препараты этой группы обладают приблизительно равной способностью снижать уровень АД.

Дигидропиридиновый БКК 3-го поколения — амлодипин (всего дигидропиридиновых производных на сегодняшний день насчитывается около 20) очень широко используется в ветеринарной медицине как гипотензивный препарат при лечении АГ любого генеза3 (табл. 1–5). В ряде исследований было показано, что его использование у кошек может приводить к снижению АД на 30–50 мм рт. ст. У собак гипотензивный эффект амлодипина выражен меньше.

Однако амлодипин может усугублять интраренальную гипертензию за счёт достаточно грубого и неселективного вазодилатирующего влияния на тонус как выносящей, так и приносящей артериол. Дело в том, что афферентная артериола большей части нефронов значительно шире выносящей, поэтому даже их равноценное расширение (не говоря уже о более выраженной дилатации приносящей артериолы) обычно только усугубляет нарушение почечного кровотока и обусловливает выраженное и необратимое гипертензивное повреждение фильтрационного барьера.

Этого недостатка лишён дигидропиридиновый БКК 3-го поколения лерканидипин. Этот препарат обладает не только гипотензивными, но и выраженными нефропротективными свойствами, реализуемыми за счёт снижения тонуса преимущественно выносящей артериолы клубочка (что благоприятно влияет на кровоток в первичной микрокапиллярной сети почек и увеличивает СКФ), подавления пролиферации мезангиальных клеток гломерул и снижения уровня протеинурии. Препарат выводится почками и кишечником после биотрансформации.

Более выраженными нефропротективными эффектами по сравнению с дигидропиридиновыми БКК (исключая лерканидипин) обладает препарат из подгруппы фенилалкинаминов верапамил (для лечения желательно использовать только пролонгированную форму этого препарата, например Изоптин SR). Однако 100-процентная элиминация через почки ограничивает его использование в лечении ПГ у животных на клиническом этапе почечного континуума. Ограничением для использования верапамила также являются нарушения атриовентрикулярной проводимости, синдром слабости синусового узла и выраженная сердечная недостаточность.

 

 

 

Таблица 2. Оральные препараты для повседневной антигипертензивной терапии (по www.vbps-online.org ) [2]

 

Класс препаратов

Препарат (действующее вещество и пример торгового названия)

Обычная оральная доза (С — собаки, К — кошки)

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Беназеприл (Lotensin, Fortekor)

С: 0,5 мг/кг каждые 12–24 ч

К: 0.5 мг/кг каждые 12 ч

Эналаприл (Vasotec; Enacard)

С: 0,5 мг/кг каждые 12–24 ч

К: 0,5 мг/кг каждые 24 ч

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин (Norvasc)

С/К: 0,1–0,25 мг/кг каждые 24 ч (до 0,5 мг/кг у кошек)

α1-блокаторы

Празозин (Minipress)

С: 0,5–2,0 мг/кг каждые 8–12 ч

К: 0,25–0,5 мг на кошку каждые 24 ч

Феноксибензамин

(Dibenzyline)

С: 0,25 мг/кг каждые 8–12 ч или 0,5 мг/кг каждые 24 ч

К: 2,5 мг на кошку каждые 8–12 ч или 0,5 мг на кошку каждые 24 ч

Ацепромазин* (PromAce)

С/:К 0,5–2,0 мг/кг каждые 8 ч

Прямые миолитики

Гидралазин (Apresoline)

С: 0,5–2,0 мг/кг каждые 12 ч (начиная с нижней границы дозы)

К: 2,5 мг на кошку каждые 12–24 ч

Блокаторы рецепторов альдостерона (калийсберегающие диуретики)

Спиронолактон (Aldactone)

С/К: 1,0–2,0 мг/кг каждые 12 ч

β-блокаторы

Пропранолол (Inderal)

С: 0,2–1,0 мг/кг каждые 8 ч (необходимо титровать эффект)

К: 2,5–5 мг на кошку каждые 8 ч

Атенолол (Tenormin)

С: 0,25–1,0 мг/кг каждые 12 ч

К: 6,25–12,5 мг на кошку каждые 12 ч

Тиазидные диуретики

Гидрохлортиазид (HydroDiuril)

С/К: 2–4 мг/кг каждые 12–24 ч

Петлевые диуретики

Фуросемид (Lasix)

С/К: 1–4 мг/кг каждые 8–24 ч


*Не совсем понятно, почему авторы сайта www.iris-kidney.com и книги Nephrology and Urology of Small Animals относят ацепромазин к прямым миолитикам и к α1-блокаторам соответственно. Этот широко используемый для седации животных препарат из группы фенотиазинов скорее находится в промежутке между транквилизаторами и нейролептиками.

 

 

β-адреноблокаторы

 

Гиперактивация симпато-адреналовой системы (САС) служит одной из причин формирования и развития стойкой ПГ. Так, например, один из механизмов, приводящих к увеличению синтеза и секреции ренина (что в конечном счёте заканчивается гиперактивацией всей РААС), напрямую связан с β-адренорецепторной стимуляцией. Поэтому контроль активности САС может являться одной из стратегий в терапии ПГ.

β-адреноблокаторы — это группа ЛС, основным свойством которых является способность обратимо блокировать β-адренергические рецепторы. Блокада β1-адренорецепторов приводит по преимуществу к кардиальным эффектам: снижается число и сила сердечных сокращений (отрицательное инотропное и хронотропное действие). При блокаде β2-адренорецепторов происходит повышение тонуса артериол, бронхов и беременной матки.

β-адреноблокаторы различаются по способности одновременно блокировать β-адренергические рецепторы как первого, так и второго типа (неселективные, например, пропранолол) и только первого типа (селективные, например, атенолол и метопролол). Однако следует учитывать, что селективность действия β1-адреноблокаторов значительно уменьшается или даже исчезает с повышением дозы (а терапевтический индекс этой группы препаратов не очень широк).

Из -адреноблокаторов в ветеринарной медицине для контроля уровня АГ и частоты и силы сердечных сокращений чаще всего назначается атенолол и пропранолол (табл. 1–5). Однако их использование (особенно такого неселективного и, кроме того, обладающего большим числом значимых побочных эффектов β-адреноблокатора как пропроналол) может негативно сказываться на внутрипочечном кровотоке и уровне СКФ из-за вызываемой ими вазоконстрикции артериол клубочка. Это существенно ограничивает их использование (тем более длительное) для контроля ПГ, особенно у пациентов на клиническом этапе ХБП.

В медицине человека доказано, что β-адреноблокаторы проявляют своё благоприятное влияние на прогноз заболевания только в том случае, если они вызывают отчётливую блокаду β-адренорецепторов. О наличии последней можно судить по степени уменьшения числа сердечных сокращений (ЧСС) от первоначально зафиксированного уровня. Также хорошо известно, что одна и та же доза β-адреноблокаторов у различных пациентов может по-разному снижать ЧСС. Поэтому рекомендуется лечить больных (что скорее всего верно и для ветеринарной медицины) не фиксированными дозами препаратов, а теми, которые вызывают у них ожидаемый и отчётливый эффект.

ЛС этой группы не являются препаратами первого выбора для лечения ПГ и назначаются только в том случае, если иАПФ, БРА, БКК или их сочетания оказались недостаточно эффективными и/или пациенту требуется лечение по поводу какой-либо сопутствующей кардиологической проблемы (например, рено-кардиального синдрома или аритмии). При этом предпочтение следует отдавать селективным β1-адреноблокаторам.

Если есть прямые показания к назначению β-адреноблокаторов, а их приём по тем или иным причинам невозможен, то вместо них возможно назначение недигидропиридинового БКК верапамила. Механизм его действия отчасти схож с таковым у -адреноблокатов, поэтому этот препарат называют БКК, уменьшающим ЧСС.

Определёнными нефропротективными свойствами в этой группе ЛС обладает селективный β1-адреноблокатор
небиволол (препарат выводится из организма приблизительно в равной степени через кишечник и почки). Он, помимо прочего, имеет выраженное сосудорасширяющее действие, которое реализуется (что особенно важно с точки зрения патогенеза большинства нефропатий) за счёт активной стимуляции выработки универсального эндотелий-зависимого фактора релаксации — оксида азота.

Среди β-адреноблокатов выраженными сосудорасширяющими и нефропротективными свойствами обладает также β1-, β2— и α1-адреноблокатор карведилол. Этот препарат вызывает вазодилятацию сосудов в организме в целом (что снижает их общее периферическое сопротивление), а также почечных артериол в частности, и тем самым увеличивает почечный кровоток и СКФ. Правда, нужно отметить, что сосудорасширяющий и нефропротективный эффект карведилола связан больше с его β1-блокирующим действием [1, 41].

Также карведилол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и имеет свойства стабилизатора мембран клеток. Ему также присущи антиаритмическое, антиангиальное и антиоксидантное действия.

Кроме того, в эксперименте было показано, что карведилол угнетает высвобождение фермента ренина клетками юкстагломерулярного комплекса клубочка (за счёт блокады его β-адренорецепторов) и, следовательно, уменьшает как продукцию АТ II, так и гиперактивность всей РААС в целом. Он также снижает экспрессию некоторых профибринотических факторов, например таких, как трансформирующий фактор роста β, и тем самым в конечном счёте тормозит процессы гломерулосклероза.

Ценность карведилола как препарата для лечения ПГ заключатся ещё и в том, что этот препарат выводится практически полностью из организма с желчью, через ЖКТ. Это позволяет его использовать на всём протяжении почечного континуума.

Таким образом, в ветеринарной нефрологии, равно как и в кардиологии МДЖ, использование β-адреноблокатов в основном ограничивается их антиаритмическими свойствами4. Хотя некоторые из них имеют вероятную перспективу в будущем найти место и в лечении ПГ, поскольку потенциально обладают рядом дополнительных нефропротективных свойств.

 

α-адреноблокаторы

 

Группа препаратов, обратимо блокирующих постсинаптические α-адренорецепторы и препятствующих таким образом контакту с ними таких нейромедиаторов, как норадреналин и адреналин. В итоге значительно снижается объём и скорость прохождения сосудосуживающих импульсов через адренергические синапсы и происходит снижение уровня как АД, так и интраренальной гипертензии в результате расширения артериол и прекапилляров (в т.ч. и в первичной микрокапиллярной сети почек).

Препарат из этой группы празозин рекомендован к использованию в комплексной терапии ПГ (табл. 1–5). Очевидным достоинством этого препарата с точки зрения патогенеза ХБП является преимущественная его элиминация из организма с желчью, что позволяет не снижать его дозы даже у животных с тяжёлыми степенями ХПН.

В целом сведений об использовании α-адроноблокаторов для лечения ПГ у собак и кошек крайне мало. Сегодня наиболее часто их рекомендуют для лечения идиопатической и кардиогенной АГ, а также при спазме уретры и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Хотя с другой стороны экспериментальные данные, свидетельствующие о выраженных нефропротективных свойствах карведилола, реализуемых за счёт его α1-адреноблокирующих эффектов, делают перспективным дальнейшее изучение препаратов этой группы с целью использования их в ветеринарной нефрологии.

 

Мочегонные средства

 

Некоторые диуретики, по крайней мере с теоретической точки зрения, могут обладать гипотензивными свойствами, хотя в ветеринарной медицине доказательств этого пока не получено. Поэтому ценность препаратов этой группы в комплексном лечении ПГ может сводиться к:

— нефропротекции,

— снижению объёма внеклеточной жидкости,

— контролю патологического перераспределения жидкости в организме, прежде всего гидроторокса и гидроперикарда, а значит, и к профилактике или снижению выраженности сердечной и дыхательной недостаточности.

В экспериментальных и клинических исследованиях, проведённых в медицине человека, доказано, что подавляющее число диуретиков не оказывают хоть сколько-нибудь значимого нефропротективного эффекта. А использование в монотерапии некоторых из них, например гидрохлоротиазида и триамтерена, вообще приводит к снижению почечного плазмотока и СКФ, а также к усилению протеинурии и повышению уровня азотемии.

Исключение составляют только сульфонамид индапамид и петлевой диуретик торасемид.

Ряд нефропротективных свойств индапамида обусловлен сосудорасширяющим и антиагрегантным действием в первичной микрокапиллярной сети почек. Эти особенности фармакодинамики индапамида связаны с блокадой кальциевых каналов (подобно БКК) и стимуляцией калиевых, а также индукцией синтеза таких вазодилатирующих агентов, как простагландин I2 (простациклин) и простагландин Е2 (динопрост). Кроме того, индапамид уменьшает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и обладает некоторым гипотензивным эффектом.

Мочегонное действие индапамида у животных с ХПН незначительное или полностью отсутствует. Индапамид используют у собак и кошек в дозе 0,1–0,15 мг/кг один-два раза в сутки. Нефропротективный эффект развивается спустя 2–4 недели после начала терапии и проявляется в замедлении процессов фатальной репарации в почечной паренхиме, в снижении уровня протеинурии и нормализации кровяного давления.

Но так как индапамид не обладает у собак и кошек со сниженной СКФ, и тем более ХБП, диуретическими эффектами, то выбор препаратов из этой группы на клиническом этапе заболевания сводится только к торасемиду. Ему, помимо выраженных мочегонных (сохраняющихся даже при снижении СКФ более чем на 97–98% от нормы), присущи ещё и свойства калийсберегающего диуретика и определённые эффекты иАПФ. Некоторой альтернативой использования торасемида может являться сочетанная терапия фуросемидом и спиронолактоном.

 

 

 

Таблица 3. Препараты, используемые для лечения гипертонических кризов (экстренная терапия, по www.vbps-online.org) [2]

Класс препаратов

Лекарственный препарат (и пример торгового названия)

Обычная доза и способ введения (С — собаки, К — кошки)

иАПФ

Эналаприлат (Вазотек в/в*)

0,2 мг/кг в/в, повторять при необходимости каждые
1–2 часа (С/К)

β-блокаторы

Эсмолол (Бревиблок)

50–75 мкг**/кг/минуту в/в с постоянной скоростью (С) (Действие препарата прекращается через 10–15 мин. после окончания инфузии Р.Л.)

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин (Норваск)

0,25–0,5 мг/кг орально каждые 24 часа (С/К)

Прямые миолитики

Гидралазин (Апресолин)

0,2 мг/кг в/в или в/м, повторяя каждые 2 часа при необходимости (С/К)

Прямые вазодилататоры***

Нитропруссид (Nipride, Nitropress)

1 мкг/кг/минуту в/в с постоянным постепенным увеличением на 1 мкг/кг/минуту каждые 5 минут до достижения дозы 10 мкг/кг/минуту (С)

Смешанные адреноблокаторы (преимущественно бета)

Лабеталол**** (Trandate)

0,25мг/кг в/в каждые 2 минуты до достижения дозы 3,75 мг/кг в течение первого часа, затем введение продолжить капельно со скоростью 25 мкг/кг/минуту (С)


* В России инъекционная форма эналаприлата (вещество, метаболизирующееся в организме из эналаприла) выпускается под торговым названием Энап Р 1,25 мг/мл по 1 мл.
** 1 миллиграмм [мг] = 1000 микрограмм [мкг].
*** В отечественной классификации и гидралазин, и нитропруссид отнесены к прямым миолитикам, хотя механизм их вазодилатирующего действия различен.
**** На территории РФ на данный момент не зарегистрирован. В качестве альтернативы можно использовать карведилол (α1— и β1— и β2-адреноблокатор). Последний, однако, не имеет инъекционной формы
.

 

 

Соль и ПГ

 

Пациенты с почечной гипертензией требуют сниженного содержания поваренной соли в пище. Владельцев следует проинформировать, что скармливание животным готовых «человеческих» продуктов, зачастую содержащих повышенное количество NaCl, обычно заканчивается усугублением тяжести гипертензии из-за активации натрийобъёмзависимых механизмов. С другой стороны, полное исключение соли из рациона приводит к ещё большей активации РААС (прежде всего из-за увеличения уровня ренина и альдостерона), уже и без того гиперактивированной в результате целого ряда патологических изменений как в почечной паренхиме, так и в организме в целом [13, 35].

 

Комбинированная терапия ПГ

 

В медицине человека добиться нормализации уровня АД при различных нефропатиях удаётся в подавляющем числе случаев, лишь используя комбинированную антигипертензивную и нефропротективную терапию. К этому же прибегают тогда, когда необходимо нивелировать побочные эффекты одного гипертензивного/нефропротективного средства с помощью другого (например, назначение спиронолактона для уменьшения гиперактивации альдостероновой системы, вызываемой использованием фурасемида).

Связано это с тем, что ни один из классов гипотензивных препаратов не в состоянии в монотерапии в полном объёме контролировать все тесно взаимосвязанные звенья патогенеза, задействованные в развитии и поддержании ПГ, к которым относятся прежде всего гиперактивация ренинангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, а также объёмзависимые механизмы.

Согласно общепринятой на сегодняшний момент в медицине точке зрения считается, что индивидуально подобранное сочетание двух и более препаратов для лечения АГ более эффективно, чем увеличение дозы одного гипотензивного средства, и что комбинированная терапия не только весомо повышает результативность лечения (в т.ч. снижает риск развития поражения органов-мишеней), но и предупреждает или значительно отдаляет развитие «эффекта ускользания» (или толерантности) у препаратов. Также снижение дозы каждого ЛС в комплексной терапии АГ позволяет снизить количество и значимость их побочных эффектов, что, кроме прочего, повышает уровень комплаенса5 в лечении. Хотя нужно отметить, что с точки зрения ветеринарии кошек, например, дача даже одного препарата зачастую является, с технической точки зрения, непростой и травмоопасной задачей и чревата развитием хронического стресса у пациента и его хозяев, не говоря уже о двух- и более компонентной терапии. Ситуация отчасти осложняется ещё и тем, что подавляющее число гипотензивных и/или нефропротективных препаратов имеет только оральные формы выпуска. Поэтому одной из актуальных задач ветеринарной фармации является создание гипотензивных/нефропротективных полипилов, используемых по принципу: одно поликомпонентное ЛС — однократная поимка пациента (или извлечение его, например, из-за стиральной машины) — однократная (желательно в течение суток) дача.

В современной ветеринарной литературе не имеется достаточного числа рекомендаций по комбинированной терапии ПГ. Из имеющихся для лечения тяжёлой ПГ наиболее рациональными сочетаниями на сегодняшний день считаются: иАПФ + амлодипин и иАПФ +амлодипин + прямые миолитики (гидралазин) [13].

Однако с теоретической точки зрения все группы гипотензивных препаратов, за исключением фенилалкиламиновых БКК (верапамил) и β-блокаторов, могут сочетаться друг с другом. Поэтому изучение действия двух- и более компонентной терапии ПГ у собак и кошек на сегодня является важной задачей современной ветеринарной нефрологии.

Согласно рекомендациям ведущих мировых нефрологических ассоциаций и обществ, а также Комитета США по выявлению и лечению высокого АД и Европейского общества гипертензии, препаратами первого выбора для лечения ПГ являются иАПФ или БРА. Эти препараты рационально комбинировать с БКК и диуретиками.

Сочетанная блокада РААС при помощи иАПФ и БРА является более эффективной, чем монотерапия препаратами из этих групп по отдельности. Также с теоретической точки зрения как к иАПФ, так и к БРА или их сочетаниям может быть добавлен ПИР алисирен (Расилез). Однако переносимость таких комбинаций и дозы препаратов для использования у МДЖ требуют дальнейшего изучения.

Гипотензивный эффект препаратов, контролирующих активность РААС, при ПГ может быть значительно усилен использованием БКК верапамила6 или лерканидипина7, а также α- и β-блокатора карвединола. Такие сочетания, по крайней мере с теоретической точки зрения, могут оказаться весьма эффективными, потому что эти препараты, как уже было сказано, также обладают самостоятельными и напрямую не зависящими от снижения уровня гипертензии антипротеинурическими и нефропротективными свойствами.

Поскольку ни одна из групп диуретиков, за исключением петлевых, не способна увеличить мочеотделение на фоне снижения СКФ (что наблюдается при большинстве нефропатий), то целесообразно в комплексной терапии ПГ использовать именно эти мочегонные средства. Препаратом первого выбора как на доклиническом, так и особенно на клиническом этапах ХБП, является петлевой диуретик со свойствами калийсберегающего и иАПФ — торасемид. Очень важно, что петлевые диуретики усиливают, особенно у пациентов с азотемией, антипротеинурическое действие препаратов, контролирующих активность РААС (иАПФ, БРА и прямых ингибиторов ренина). Связано это с тем, что под их влиянием ПГ становится ренин-зависимой и, следовательно, более чувствительной к действию препаратов данных групп.

Комбинированная терапия ПГ требует, во избежание развития тяжёлой гипотонии, тщательного мониторинга АД и экскреторной функции почек. Это связано с тем, что даже непродолжительное снижение АД ниже уровня, контролируемого механизмами ауторегуляции почечного кровотока (систолическое давление <70 мм рт. ст.), может привести к необратимым структурным изменениям в почечной паренхиме и значимо усугубить тяжесть течения как нефропатии, так и впоследствии ПГ.

 

 

Таблица 4. Оральные гипотензивные препараты, используемые в ветеринарной медицине (по Carr A.P., Duke T) [10]

 

Препарат

Доза для кошек

Доза для собак

Эналаприл*

0,25–0,5 мг/кг внутрь дважды в сутки

Такая же

Беназеприл**

0,25–0,5 мг/кг внутрь один раз в сутки

Такая же

Рамиприл

0,125 мг/кг внутрь один раз в сутки

0,125–0,25 мг/кг один раз в сутки

Амлодипин

0,625–1,25 мг/кошку в день (0,13–0,3 мг/кг в один раз в сутки)

0,05–0,4 мг/кг внутрь один раз в сутки

Атенолол

2 мг/кг внутрь один-два раза в сутки (6,25–12,5 мг/кошку внутрь два раза в сутки)

0,25-1,0 мг/кг внутрь дважды в сутки

Ацепромазин
(вет.: Ветранквил,
Неуротранк Р.Л.)

0,05–0,1 мг/кг в/в, п/к

Такая же

Гидралазин

2,5–5,0 мг/кошку внутрь дважды в сутки (приблизительно 0,5–0,8 мг/кг)

0,5–3 мг/кг внутрь дважды в сутки

Феноксибензамин

0,25–0,5 мг/кг внутрь дважды в сутки

0,25–1,5 мг/кг внутрь каждые 8–12 ч

Празозин

Не используется

0,5–2 мг/собаку внутрь два–три раза в сутки


* Некоторые авторы предлагают более высокие дозы для собак — до 3,00 мг/кг два раза в день и, напротив, более низкую дозу для кошек.
** Некоторые авторы предлагают более высокую дозу для кошек — до 1,0 мг/кг.

 

 

Таблица 5. Лекарственные средства, обычно используемые для лечения гипертензии у собак и кошек* (по Elliott Jonathan и Gregory F. Grauer) [13]

Препарат

Показания

Механизм
действия

Дозы (С — собаки,

К — кошки)

Комментарии

Ацепромазин малеат

Острая гипертензия

Вазокон-
стрикция, обуслов-ленная блокадой рецепторов симпати-ческой нервной системы

С/К: 0,02–0,05 мг/кг, начиная с минимальной дозы, постоянно отслеживая эффект

С осторож-
ностью у пациентов с тяжёлыми нефропа-
тиями и у возрастных животных

Амлодипин

Хроническая гипертензия

Прямая вазоди-
лятация (длительное действие)

С/К: 0,05–0,2 мг/кг внутрь
каждые 24 ч

В монотерапии или в сочетании с другими антигипер-
тензивными препаратами

иАПФ:

Беназеприл

Эналаприл малеат

Хроническая гипертензия Протеину-рические заболевания почек

Снижение образования AT-II:

• Снижение вазокон-стрикции, обуслов-ленной действием AT-II

• Снижение стимуляции симпати-ческой нервной системы

• Снижение образования альдостерона (снижение задержки соли и воды)

Беназеприл:

С/К: 0,25–0,5 мг/кг внутрь каждые
12–24 ч

Эналаприл малеат:

С: 0,5 мг/кг внутрь каждые
12–24 ч

К: 0,25–0,5 мг/кг внутрь каждые 24 ч

У кошек приводит к незначи-
тельному снижению уровня АГ

β-адрено-
блокаторы:

Атенолол

Пропранолол

Хроническая гипертензия

Блокада выработки ренина, обуслов-ленная активацией симпати-ческой нервной системы (β-адрено-
рецепторов юкстагло-
мерулярного аппарата клубочка)

Атенолол:

С: 0,25–1,0 мг/кг внутрь каждые 12 ч (начиная с низкой дозы, постепенно её повышая)

К: 6,25–12,5 мг внутрь каждые 24 ч

Пропранолол:

С: 0,2–1,0 мг/кг внутрь каждые 8 ч

К: 2,5–5,0 мг внутрь каждые
8–12 ч

В качестве дополнения к другим гипо-
тензивным препаратам

Гидралазин гидрохлорид

Острая
гипертензия Хроническая гипертензия

Прямая
вазоди-
лятация

С/К: 0,5 мг/кг внутрь каждые 12 ч, начиная с низкой дозы, постоянно титруя эффект

Тщательный мониторинг эффекта при использо-
вании с другими препаратами

Нитропруссид

Острая
гипертензия

Прямая
вазоди-
лятация

С/К: 0,5–5,0 пг/кг/мин непрерывная инфузия, начиная с низкой дозы, с последующим постепенным её повышением под постоянным контролем уровня АД

Во время лечения препаратом требуется инвазивный контроль АД


* Авторы подчёркивают, что данные в таблице дозы препаратов приблизительны и могут быть скорректированы проводящим лечение клиницистом в зависимости от конкретных потребностей пациента.

 

 

 

Заключение

 

В заключение следует отметить, что поскольку все ЛС, назначаемые для контроля ПГ у собак и кошек, как и цели их применения, заимствованы из медицины человека, а дозы их использования для животных первоначально эмпирически подобраны тем или иным ветеринарным экспертом (врачом), то целесообразно не зацикливаться на уже имеющихся схемах лечения, а регулярно анализировать достижения нефрологии человека и свойства новых нефропротективных и гипотензивных препаратов, используемых в ней8, с целью внедрения в ветеринарную практику (а такие, хоть и не многочисленные, примеры имеются, взять хотя бы БРА телмисатран). Поскольку только такой подход позволит достичь новых успехов в лечении такой сложной и многофакторной проблемы у собак и кошек, как ПГ.

 


Примечания

1 В РФ препарат пока не зарегистрирован и отсутствует в свободной продаже.

2 Это, однако, не означает, что образование АТ II в организме прекращается под воздействием ПИР, поскольку этот нейрогормон может синтезироваться из ангиотензиногена печени напрямую различными т.н. альтернативными путями.

3 Следует учитывать, что возрастным животным амлодипин необходимо назначать в более низких дозах, учитывая снижение его метаболизма в печени.

4 Имеющиеся на сегодняшний день данные о влиянии β-адреноблокаторов на выживаемость МДЖ с хронической сердечной недостаточностью не позволяют рекомендовать их для терапии (тем более длительной) этой группы патологий. Связано это с тем, что основное место приложения их действия в медицине человека — терапия эссенциальной гипертензии и атеросклероза, которые не являются актуальными проблемами для медицины МДЖ.

5 Комплаенс — это добровольное следование пациентом или его владельцем предписанному врачом режиму лечения.

6 Однако следует учитывать, что фенилалкинамин верапамил не сочетается с бета-блокаторами из-за взаимного усиления побочных эффектов.

7 В медицине человека способность самостоятельно снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана ни для каких дигидропиридиновых БКК, кроме лерканидипина.

8 Тем более что все новинки фармакологии первоначально тестируются на различных животных.

 

 

Литература

1. Abraham WT. Diabetes, Hypertension,and Renal Insufficiency in Post-Myocardial Infarction Cardiovascular Risk. Rev Cardiovasc Med 2003; 4 (suppl. 3):S30.

2. www.vbps-online.org.

3. Scott Brown, 2011; Bartges Joe, Polzin David J. Nephrology and Urology of Small Animals. WILEY- BLACKWELL/ A John Wiley & Sons, Ltd., Publication, 2011

4. Belew, A.M., T. Barlett, etal. (1999). Evaluation of the white-coat effect in cats. J Vet Intern Med 13: 134–142.

5. Bodey, A.R. and A.R. Michell (1996). Epidemiological study of blood pressure in domestic dogs. / Small Anim Pract 37: 116–125.

6. Brown, C.A., J.S. Munday, et al. (2005). Hypertensive encephalopathy in cats with reduced renal function. Vet Pathol 42: 642–649.

7. Brown, S., C. Atkins, et al. (2007). Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. J Vet Intern Med 21: 542–558.

8. Brown, S.A., D.R. Finco, et al. (2003). Evaluation of the effects of inhibition of angiotensin converting enzyme with enalapril in dogs with induced chronic renal insufficiency. Am J Vet Res 64: 321–327.

9. Buranakarl, C., S. Mathur, et al. (2004). Effects of dietary sodium chloride intake on renal function and blood pressure in cats with normal and reduced renal function. Am J Vet Res 65: 620–627.

10. Carr A.P., Duke T. Blood Pressure in Small Animals — Part I: Hypertension and hypotension and an update on technology; Part II: Hypertension — Target organ damage, Heart and Kidney; Part III: Hypertension — Target organ damage, eyes and the CNS — Diagnosis and treatment considerations. The European Journal of Companion Animal Practice (EJCAP) Volume 18, 19, 20–2008.

11. Chetboul, V., H.R Lefebvre, et al. (2003). Spontaneous feline hypertension: clinical and echocardiographic abnormalities, and survival rate. J Vet Intern Med 17: 89–95.

12. Dagmara Hering et al. Renal Denervation in Moderate to Severe CKD. JASN May 17, 2012.

13. Elliott Jonathan, Gregory F. Grauer. BSAVA Manual of Canine and Feline Nephrology and Urology/ Second edition, 2013.

14. Elliott, J. and A.D.J. Watson (2009). Chronic kidney disease: staging and management. In: Current Veterinary Therapy XIV, edited by J.D. Bonagura and D.C. Twedt. St. Louis, MO: Elsevier Saunders, pp. 883–892.

15. Elliott, J., P.J. Barber, et al. (2001). Feline hypertension: clinical findings and response to antihypertensive treatment in 30 cases. J Small Anim Pract 42: 122–129.

16. Finco, D.R. (2004). Association of systemic hypertension with renal injury in dogs with induced renal failure. VetlntMed 18: 289–294.

17. Goy-Thollot, I., D. PeChereau, et al. (2002). Investigation of the role of aldosterone in hypertension associated with spontaneous pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs. J Small Anim Pract 43: 489–492.

18. Grauer, G., D. Greco, et al. (2000). Effects of enalapril treatment versus placebo as a treatment for canine idiopathic glomerulonephritis. / Vet Intern Med 14: 526–533.

19. Greco, D.S., G.E. Lees, et al. (1994). Effects of dietary sodium intake on blood pressure measurements in partially nephrectomized dogs. Am J Vet Res 55: 160–165.

20. Hansen, B., S.P. DiBartola, et al. (1992). Clinical and metabolic findings in dogs with chronic renal failure fed two diets. Am J Vet Res 53: 326–334.

21. http://www.semintra.co.uk.

22. http://www.drugs.com/vet/semintra-oral-solution-4-mg-ml-can.html.

23. Jacob, F., D.J. Polzin, et al. (2003). Association between initial systolic blood pressure and risk of developing a uremic crisis or of dying in dogs with chronic renal failure. J Am Vet Med Assoc 222: 322–329.

24. Jepson, R.E., J. Elliott, et al. (2007). Effect of control of systolic blood pressure on survival in cats with systemic hypertension. J Vet Intern Med 21:402–409.

25. Jonathan N. King, Danielle A. Gunn-Moore, Séverine Tasker, Allison Gleadhill, and Günther Strehlau, and The BENRIC (BENazepril in Renal Insufficiency in Cats) Study Group. Tolerability and efficacy of benazepril in cats with chronic kidney disease). Journal of Veterinary Internal Medicine, pp. 1054–1064, Volume 20, Issue 5 (September 2006

26. King, J.N., D.A. Gunn-Moore, et al. (2006). Tolerability and efficacy of benazepril in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med 20: 1054–1064.

27. Kirk, C.A., D.E. Jewell, et al. (2006). Effects of sodium chloride on selected parameters in cats. Vet Ther7: 333–346

28. Lesser, М., P.R. Fox, et al. (1992). Assessment of hypertension in 40 cats with left ventricular hypertrophy by Doppler-shift sphygmomanometry. J Small Anim РгасЗЗ: 55–58.

29. Littman, M.P. (1994). Spontaneous systemic hypertension in 24 cats. J Vet Intern Med 8: 79–86.

30. Littman, M.P., J.L. Robertson, et al. (1988). Spontaneous systemic hypertension in dogs: five cases (1981–1983). / Am Vet Med Assoc 193: 486–494.

31. Maggio, F., T.C. DeFrancesco, et al. (2000). Ocular lesions associated with systemic hypertension in cats: 69 cases (1985-1998). J Am Vet Med Assoc 217: 695–702.

32. Mathur, S., H. Syme, et al. (2002). Effects of the calcium channel antagonist amlodipine in cats with surgically induced hypertensive renal insufficiency. Am J Vet Res 63: 833–839.

33. Ortega, T.M., E.C. Feldman, et al. (1996). Systemic arterial blood pressure and urine protein/creatinine ratio in dogs with hyperadrenocorticism. / Am Vet Med Assoc 209: 1724–1729.

34. Rosanne E. Jepson, Jonathan Elliott, David Brodbelt, and Harriet M. Syme. Effect of Control of Systolic Blood Pressure on Survival in Cats with Systemic Hypertension. Journal of Veterinary Internal Medicine, Article: pp. 402–409 | Abstract, Volume 21, Issue 3 (May 2007).

35. Scott A. Brown. Salt, hypertension and chronic kidney. Veterinary Focus. Vol 17 No 1, 2007.

36. Bagley, R.S. (2003). The brain as a target organ. In: Essential Facts of Blood Pressure in Dogs and Cats, edited by B. Egner, A. Carr, and S. Brown. Babenhausen, Gefmany: Vet Verlag, pp. 129–139.

37. Snyder, P.S., D. Sadek, et al. (2001). Effect of amlodipine on echocardiographic variables in cats with systemic hypertension. J Vet Intern Med 15: 52–56.

38. Stiles, J., D.J. Polzin, et al. (1994). The prevalence of retinopathy in cats with systemic hypertension and chronic renal failure or hyperthyroidism. J Am Anim Hosp Assoc 30: 564–572.

39. Syme, H.M., P.J. Barer, et al. (2002). Prevalence of systolic hypertension in cats with chronic renal failure at initial evaluation. / Am Vet Med Assoc 220: 1799–1804.

40. Syme, H.M., P.J. Markwell, et al. (2006). Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria. J VetlntMed 20: 528–535.

41. Wong VY, Laping NJ, Nelson AH, et al. Renoprotective effects of carvedilol in hypertensive-stroke prone rats may involve inhibition of TGF beta expression. Br J Pharmacol 2001;134:977–84.

42. www.iris-kidney.com.

 

 

СВМ № 3/2015

Связанные статьи

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close