Неотложные состояния в нефрологии. Этиленгликоль: клинико-морфологический обзор токсического воздействия

Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (www.vetnefro.ru), руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск. E-mail: vetnefro@mail.ru

 

 

Введение

 

Этиленгликоль (ЭГ) — двухатомный спирт (СН2ОН–СН2ОН), входящий в состав таких технических средств, как различные антифризы (используются для охлаждения двигателей внутреннего сгорания), а также тормозные, амортизаторные и гидравлические жидкости.

ЭГ считается протоплазматическим и сосудистым ядом, чьё токсическое действие направлено прежде всего на поражение центральной нервной системы (ЦНС) и впоследствии почек1.

Собаки и кошки, особенно имеющие свободный доступ на улицу, могут употреблять ЭГ при вытекании его из различных механизмов (прежде всего автомобилей), а также при его небрежном хранении. Он имеет сладковатый, нравящийся многим животным вкус и не замерзает тогда, когда на улице температура опускается ниже нуля градусов и количество других источников жидкости резко сокращается. Последнее обстоятельство приводит к тому, что число острых токсических состояний, вызванных ЭГ, учащается в холодное время года, а сами случаи отравления распространены в основном в холодных и умеренных широтах.

Все домашние животные восприимчивы к токсическому действию ЭГ. У собак отравление ЭГ происходит, как правило, при употреблении его внутрь. У кошек возможен также и трансдермальный путь токсического воздействия этого вещества. Поскольку пары ЭГ малолетучи (чистый ЭГ практически не имеет запаха), то при его вдыхании негативного воздействия на организм не происходит.

 

Патогенез токсического действия

 

Несмотря на то, что ЭГ относится к третьему классу токсичности, его минимальная летальная доза в пересчёте на чистое вещество составляет около 1,5 мл/кг массы тела для кошек и 4,5 мл/кг массы тела для собак. Щенки и котята, а также животные, имеющие хронические заболевания почек и печени, более восприимчивы. В целом для ЭГ (как и для этилового спирта) характерно большое колебание индивидуальной чувствительности и разброс смертельно ядовитых доз.

ЭГ быстро и в неизменённом виде всасывается из ЖКТ. Его максимальное количество в крови наблюдается уже через несколько часов после употребления. Параллельно поступлению из пищеварительного тракта ЭГ начинает стремительно распространяться по всем тканям, достигая максимальной концентрации в головном мозге, и действует как нейроваскулярный яд, а также вызывает у животных состояния, подобные алкогольному опьянению (это первый период интоксикации ЭГ, или период неспецифического наркотического действия).

Длительность циркуляции ЭГ в организме может достигать нескольких суток. Примерно половина всего ЭГ в чистом виде экскретируется в течение 12−24 часов с мочой. Остальное его количество подвергается в почках и печени метаболизму (в том числе с участием алкогольдегидрогеназы), основными продуктами которого являются гликолевая, глиоксиловая и щавелевая кислоты.

Глиоксиловая кислота, основной токсический метаболит ЭГ, затем трансформируется в муравьиную кислоту, двуокись углерода, глицин и серин. С метаболитами ЭГ связан второй этап его токсического действия, называемый периодом морфологических деструктивных изменений паренхиматозных органов (гепаторенальная и панкреатическая фаза).

Все метаболиты этиленгликоля угнетают митохондриальный транспорт электролитов, синтез белков и разобщают процессы окисления и фосфорилирования в тканях. Эти негативные процессы дополнительно усиливаются метаболическим ацидозом, развивающимся по причине накопления в организме недоокисленных продуктов обмена веществ и таких нарушений в работе канальцевого аппарата почек, как снижение или даже полное прекращение экскреции им ионов водорода и синтеза бикарбонатов.

Образовавшаяся в результате метаболизма ЭГ щавелевая кислота стремительно связывается с ионами кальция, превращаясь в щавелевокислый кальций, затем откладывающийся в виде кристаллов оксалатов в основном в канальцах почек (фото 1). С этим явлением связано нарушение почечного кровотока и процессов фильтрации в гломерулах и реабсорбции в канальцах, возникающее как в результате чисто механических причин, так и вследствие рефлекторных реакций раздражённой почечной паренхимы.

Поэтому основной гистоморфологической характеристикой отравления ЭГ, связанной прежде всего с такими продуктами его метаболизма, как гликолевая кислота и оксалаты, является тяжёлое поражение почечной паренхимы — дистрофия и атрофия канальцевого эпителия и/или острый тубулярный некроз, тубуло-интерстициальный отёк, механическая закупорка канальцев солями щавелевокислого кальция и очаги (иногда обширные) гемморрагического некроза в корковом слое (фото 1).

Кроме того, образование солей кальция может привести к развитию гипокальциемии и, как следствие, к угнетению сердечной деятельности и развитию гипотонии и тетании. Определённое количество оксалатов откладывается также в адвентиции стенок сосудов по всему организму.

Определённые гистоморфологические изменения также могут выявляться в тканях головного мозга (с чем связывают такие гиперкинетические проявления отравления ЭГ, как судороги и нистагм глазных яблок), а также в печени, перикарде и миокарде.

 

 

Фото 1. Кошка, м., 4 года. Гистоморфологическая картина острого тубуло-интерстициального некроза при отравлении ЭГ (дистрофия и атрофия канальцевого эпителия с истощением запасов хроматинного материала и кариопикнозом ядер, а также разрывами базальной мембраны канальцев и кристаллами оксалата кальция в просвете канальцев).

 

 

Клинические признаки

 

Клинические признаки отравления ЭГ зависят как от его дозы, попавшей в организм, так и от продолжительности токсического воздействия. Первоначальные проявления связаны с прямым воздействием самого ЭГ на головной мозг и могут напоминать наркотическое или алкогольное опьянение как с преобладанием гипокинетических (заторможенность, парез задних конечностей, сонливость, ступор и т.д.), так и гиперкинетических (судороги, атаксия, возбуждение, агрессивность и т.д.) явлений. У большинства животных отмечаются также рвотные позывы или рвота из-за раздражения ЭГ слизистой желудка, а также полидипсия и/или полиурия. Последние явления связаны с тем, что ЭГ стимулирует центр жажды и обладает свойствами осмотического диуретика, а также блокирует выделение антидиуретического гормона. Однако угнетение ЦНС может привести к тому, что употребление жидкости животными снижается, а осмотический диурез продолжает «иссушать» ткани и приводит к выраженной гиповолемии.

Действие токсичных метаболитов ЭГ определяет клинические признаки второго этапа отравления этим токсическим веществом. У некоторых животных между первым и вторым этапами интоксикации ЭГ может наблюдаться период временного улучшения общего состояния.

Олиго- или анурическая острая почечная недостаточность (ОПН) обычно развивается при отравлении ЭГ через 12−24 часа у кошек и 36−72 часа у собак. При этом наблюдаются следующие клинические признаки: летаргия, анорексия, гиповолемия, рвота и непродуктивные рвотные позывы, диарея, эрозивно-язвенное поражение ротовой полости, слюнотечение, тахипноэ и — позднее — судороги и кома. Почки на ощупь тестоватой консистенции и болезненные. На УЗИ отмечается снижение эхоплотности почечной паренхимы с участками разряжения (выраженной гипоэхогенности) и сглаживание границы между корковым и мозговым слоями.

Некоторые животные на этом этапе достаточно быстро впадают в кому или погибают.

 

Диагностика

 

Ключевым моментом в диагностике при отравлении ЭГ является сбор анамнеза (например, имеет ли животное доступ на улицу и/или к механизмам, в которых используются технические жидкости, содержащие ЭГ), поскольку клинические признаки, физикальные исследования и изменения в лабораторных показателях малоспецифичны и могут указывать как на изменения, характерные для различных заболеваний ЖКТ, поджелудочной железы, ЦНС и т.д., так и на мультисистемное поражение. Острая почечная недостаточность различного генеза, в том числе развивающаяся в результате воздействия других нефротоксинов, также может иметь идентичные клинические признаки.

В большинство современных этиленгликоль-содержащих антифризов добавлены флуоресцирующие вещества, имеющие яркий жёлтый, синий или зелёный цвет. Поэтому моча при отравлении ЭГ может иметь экзотическую окраску, хорошо различимую под лампой Вуда или в проходящем свете (мочу для исследования целесообразно взять у пациента сразу на приёме путём чрезбрюшинного уроцистоцентеза, а не дожидаться её естественного пассажа). А содержание в различных антифризах фосфатных ингибиторов коррозии может приводить к тому, что у животных при отравлении ЭГ уже в первые часы наблюдается выраженная гиперазотемия, впоследствии усугубляющаяся острым почечным поражением.

 

Лечение

 

Развитие тяжёлых необратимых осложнений или гибель животного при отравлении ЭГ напрямую зависит от того, насколько быстро было начато лечение. Прежде всего оно должно быть направлено на снижение интенсивности всасывания ЭГ в ЖКТ, на форсирование выделения его из организма в неизменном виде, на уменьшение темпов превращения ЭГ в токсичные метаболиты и на борьбу с ацидозом, который они провоцируют.

Важной частью лечения также является нефропротективная терапия и профилактика патологического перераспределения жидкости в организме (гидроторакс, гидроперикард) и связанной с ним сердечной и/или дыхательной недостаточности2.

Если животное было доставлено в больницу в первый час после поступления ЭГ в организм, целесообразным может быть промывание желудка и дача рвотных препаратов. По истечении 1−2 часов после отравления и при наступлении выраженных клинических признаков первой или тем более второй фазы эти мероприятия проводить нерационально. Использование энтеросорбентов также вряд ли даст положительный результат, поскольку ЭГ не только быстрее всасывается из ЖКТ, чем аккумулируется на их поверхности, но и вступает с ними в весьма непрочную связь.

На следующем этапе лечения необходимо начать борьбу с гиповолемией и метаболическим ацидозом и одновременно с этим приступить к форсированию диуреза. Для этого возможно использование растворов кристаллоидов, содержащих в своём составе лактат или ацетат натрия (эти соли молочной и уксусной кислот, соответственно, метаболизируются в организме в гидрокарбонат натрия, который в свою очередь увеличивает резерв фосфатного буфера крови)3 или сам гидрокарбонат натрия (раствор натрия бикарбоната или натрия гидрокарбоната 5% или 8,4%). Для форсирования диуреза и ускорения элиминации из организма самого ЭГ и его высокотоксичных метаболитов вместе с инфузионными растворами внутривенно вводят петлевые диуретики (предпочтительнее торасемид, имеющий целый ряд преимуществ перед фуросемидом) в средних и высоких дозах. Использование остальных групп диуретиков, включая осмотические, нерационально4.

Поскольку одним из факторов, лимитирующих образование продуктов метаболизма ЭГ (в частности, гликолиевого альдегида в высокотоксичную гликолиевую кислоту), является алкогольдегидрогеназа, то введение веществ, конкурентно связывающих этот фермент, является одним из важных лечебных мероприятий. Для этого могут использоваться 4-метилпиразол (4-MP, Fomepizole, Antizol-Vet) и этиловый спирт. Эффективность использования этих препаратов высока, если с момента поступления ЭГ в организм прошло не более 8 часов.

4-MP хорошо переносится собаками и имеет не много побочных эффектов. Рекомендуемые дозы для собак — 20 мг/кг внутривенно, затем 15 мг/кг через 12 и 24 часа и 5 мг/кг через 36 часов после введения начальной дозы. Если препараты 4-MP не доступны (в РФ в свободной продаже они отсутствуют), то возможно использование этанола в дозе 5,5 мл/кг 20%-ного раствора (в 5%-ной глюкозе) каждые четыре часа пять раз, затем каждые 6 часов четырёхкратно.

У кошек дозировка 4-MP значительно превышает таковую для собак и составляет 125 мг/кг первоначально и 31,3 мг/кг через 12, 24 и 36 часов после введения первоначальной дозы. Однако для этого вида животных рациональнее использование 20%-ного раствора этилового спирта в 5%-ной глюкозе в дозе 5 мл/кг внутривенно капельно. Процедуру проводят пятикратно каждые 6 часов, а затем четырёх-шестикратно каждые 8 часов.

Ацидоз, развивающийся вследствие метаболизма ЭГ, корректируют введением бикарбоната натрия. Использование растворов, его содержащих, производят медленно внутривенно капельно (для предотвращения развития алкалоза) и под постоянным (каждые 4−6 часов) контролем уровня бикарбонатов в сыворотке крови и уровня pH крови. Мониторинг этого показателя в моче также полезен и должен поддерживаться на уровне 7,0−7,5. Альтернативой введения растворов бикарбоната натрия может быть использование ректальных свечей, его содержащих.

Собакам и кошкам, у которых вследствие действия токсичных метаболитов ЭГ уже развилась азотемическая и/или олигоурическая форма острой почечной недостаточности, мероприятия по ингибированию алкогольдегидрогеназы малоэффективны. Поэтому владельцы должны быть проинформированы о том, что прогноз заболевания осторожный или даже неблагоприятный.

Лечение на этом этапе может включать лишь коррекцию водно-солевого состояния и кислотно-основного равновесия. Для этого возможно внутривенное введение растворов кристаллоидов (содержащих лактат, ацетат или бикарбонат натрия) в сочетании с петлевыми диуретиками (фуросемид или, предпочтительнее, торасемид) в средних или высоких дозах. Остальные методы лечения на этом этапе неэффективны.

Выжившим животным необходимо регулярно проводить обследование функции почек и печени. В качестве нефропротективной терапии и контроля патологического перераспределения жидкости в организме возможно использование низких доз торасемида внутрь (0,1−0,2 мг/кг живой массы тела 1−2 раза в сутки) и блокаторов «медленных» кальциевых каналов из группы производных фенилалкиламина (например, верапамил внутрь в дозе 1,0−2,5 мг/кг живой массы тела 2 раза в сутки). Терапию этими препаратами проводят длительно (пожизненно).

 


Примечания

1 Почки — это не только самый кровоснабжаемый орган, но они имеют и очень большое сосудистое дерево, являющееся их ключевым структурообразующим элементом.

2 Следует отметить, что гидроторакс и гидроперикард могут развиваться даже на фоне выраженной гиповолемии.

3 Например, Рингер-Лактат (ацетат), Лактасол, Нормофундин Г-5 или раствор Хартмана.

4 Несмотря на то, что осмотические диуретики в некоторых случаях обладают даже более выраженными мочегонными свойствами, чем петлевые, при нарушении процессов микроциркуляции в гломерулах и снижении СКФ (что всегда наблюдается при отравлении ЭГ) их диуретические свойства резко снижаются. Кроме того, введение осмотических диуретиков может привести к тяжёлой дегидратации межклеточного пространства, и без того развивающейся при отравлении ЭГ. Также необходимость использования больших объёмов осмотических диуретиков на фоне угрозы развития олиго- или анурической острой почечной недостаточности может привести к патологическому перераспределению жидкости в организме и осложнениям в виде тяжёлой дыхательной (связанной с гидротораксом) и сердечной (связанной с гидроперикардом) недостаточностью. Остальные группы диуретиков, тем более в краткосрочной перспективе, не способны вызвать у животных хоть сколько-нибудь значимое увеличение диуреза.

 

 

Литература

1. Connally HE et al (2000) Inhibition of canine and feline alcohol dehydrogenase activity by fomepizole. Am J Vet Res 61 (4): 450−455.

2. Dial SM et al (1994) Efficacy of 4-methylpyrazole for treatment of ethylene glycol intoxication in dogs. Am J Vet Res 55 (12): 1762−1770.

3. Connally HE et al (1996) Safety and efficacy of 4-methylpyrazole for treatment of suspected or confirmed ethylene glycol intoxication in dogs: 107 cases (1983−1995). J Am Vet Med Assoc 209 (11): 1880−1883.

4. Gregory F. Grauer. Overview of Ethylene Glycol Toxicity (источник: http://www.merckmanuals.com/vet/toxicology).

 

 

СВМ № 5/2014

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close