Первое сообщение о гранулярно-клеточной опухоли молочной железы у собаки: описание клинического случая и обзор литературы

1

Рис. 1. Узловатая масса в молочной железе

 

D. Dimov1, T. Dikov2, L. Dimitrova2, C. Filipov3 & I. Raychev1
1 Department of Surgery and Radiology, Faculty of Veterinary Medicine, University of Forestry, Sofia, Bulgaria
2 Department of General and Clinical Pathology, Medical University, Sofia, Bulgaria
3 Department of Infectious Pathology, Faculty of Veterinary Medicine, University of Forestry, Sofia, Bulgaria

 


Резюме

В статье представлен клинический случай 5-летней интактной самки питбультерьера с гранулярно-клеточной опухолью (ГКО) молочной железы. Собака поступила для проведения хирургического удаления безболезненного новообразования, предположительно фиброаденомы. Гистологические и иммуногистохимические находки, которые привели к постановке диагноза — полигональные опухолевые клетки с хорошо определяемыми границами и гранулярной цитоплазмой, положительно окрашивающейся на нейронспецифическую энолазу (НСЭ) и белок S100 и отрицательно на цитокератин AE1-AE3. В этой статье обсуждаются некоторые важные этапы диагностического и терапевтического подхода к лечению этого редкого новообразования. Насколько нам известно, это первый случай такого новообразования в молочной железе, описанный в ветеринарной литературе.



Ключевые слова: собака, гранулярно-клеточная опухоль, молочная железа


 

Гранулярно-клеточная опухоль (ГКО), также известная как зернистоклеточная миобластома, опухоль Абрикосова, зернистоклеточная опухоль нервной оболочки и зернистоклеточная (ЗК) шваннома (невринома) — редкое новообразование у людей и животных. Впервые она была описана А. И. Абрикосовым [1]. Её название происходит от зернистого вида цитоплазмы опухолевых клеток, который предположительно связывают с наличием аутофаголизосом [25]. С гистогенетической точки зрения эта опухоль считается новообразованием с нейродермальной дифференциацией, возможно, шванновского типа.

Эта редкая опухоль у людей часто локализуется в молочной железе [3, 25]. В десятилетнем ретроспективном исследовании редких неэпителиальных первичных опухолей молочной железы у 1362 пациентов госпиталя ГКО была диагностирована только в 3 случаях (0,2%) [13]. Клиническая картина, рентгенографическая маммография и анализ ультразвукового изображения не могут дифференцировать ГКО от других инвазивных карцином, поэтому предоперационный диагноз остаётся неточным [15, 24]. Радикальное иссечение с тщательным последующим наблюдением пациента — частый метод лечения, с учётом того, что эта опухоль в большинстве случаев доброкачественная и злокачественные варианты встречаются крайне редко.

Данные о ГКО у животных очень скудные. Насколько нам известно, представленный случай — первый описанный случай гранулярно-клеточной опухоли, локализованной в молочной железе у собаки.

Согласно Гистологической классификации мезенхимальных опухолей кожи и мягких тканей у домашних животных [6], ГКО относят к подгруппе доброкачественных опухолей периферических нервов. Наибольшее число случаев описано у собак с локализацией в ротовой полости. Первый описанный случай ГКО на языке был определён как гранулярно-клеточная миобластома [26] у 9-летнего пинчера. Цитоплазматические гранулы давали положительную реакцию с Шифф-периодной кислотой (Periodic acid–Schiff (PAS)), а авторы указывали на то, что гистогенез этой опухоли неизвестен.

Suzuki et al. [25] описали 9 случаев ГКО на языке у собак. Авторы использовали иммуногистохимический анализ (ИГХ), цифровую микроскопию, культивацию в культуре клеток и ксенотрансплантацию опухолевых клеток. В некоторых случаях в опухолевых клетках наблюдалась экспрессия S100, CD133 и десмина, в то время как цитоплазматические гранулы были положительны на LC3, p62, NBR1 и убиквитин. Такая же локализация ГКО была установлена Rallis et al. [20], которые описали случай ГКО на языке у 12-летнего английского пойнтера. ИГХ показала положительную окраску на S100 и десмин, а также слабоположительную PAS, что нетипично для ГКО. Авторы указывали на то, что из-за частой локализации этой опухоли на языке ИГХ исследование позволяет дифференцировать её от лейомиобластомы.

Pissedu et al. [19] также описали опухоль на языке 9-летней стерилизованной самки, которая изначально была диагностирована как ГКО с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии. При гистологическом исследовании были найдены многочисленные липобласты, что указывает на липосаркому. ИГХ показала отрицательную PAS-реакцию и отсутствие экспрессии актина гладкомышечных клеток, десмина и цитокератина, но при этом была положительная окраска на S100 и виментин. Был поставлен диагноз «высокодифференцированная липосаркома», и утверждалось, что эозинофильные гранулярные клетки были также находкой, связанной с липосаркомой, и они не были характерны только для ГКО. Kaewamatawong et al. [9] сообщили о случае ГКО на языке у 9-летнего самца собаки. Опухолевые клетки явно имели склонность образовывать кластеры, разделённые тонкой сеткой из ретикулярных волокон. Митозы обнаруживались редко. С помощью ИГХ была установлена выраженная положительная PAS-реакция.

Также у собак было описано другое место локализации ГКО — голосовые связки [22]. Единичный полип был клинически обнаружен на левой голосовой связке у 6-летнего самца. Во время гистологического исследования была выявлена группа глобоидных и полигональных клеток, заполненных большим количеством диастаз-отрицательных и PAS-положительных гранул и с небольшим количеством стромы. Описанная картина напоминает инвазивную плоскоклеточную карциному. Однако ИГХ выявила положительную реакцию на белок S100, CD68, коллаген IV типа и НСЭ-характерные признаки ЗКО и её происхождения из шванновских клеток.

Существует несколько сообщений о локализации ГКО в периферической и центральной нервной системе. Rao et al. [21] описали ГКО у 2-летнего датского дога с прогрессирующим парапарезом. На МРТ обнаружили объёмное новообразование в поясничном отделе позвоночного столба и второе, небольшое по размеру, новообразование в канале спинного мозга. ИГХ показала положительный результат на S100 и нейронспецифическую энолазу [НСЭ], на основании этих тестов новообразование было определено как ГКО. Perez-Klein et al. [18] выявили ГКО в спинном мозге у 12-летнего самца с хроническим парапарезом в течение месяца. Экстрадуральная опухоль была диагностирована в области Т3-Т4. После удаления на основании ИГХ новообразование было определено как ГКО. Higgins et al. [7] обнаружили у двух собак ГКО с локализацией в центральной нервной системе. Поражения в головном мозге были диагностированы с помощью МРТ в области обонятельной луковицы (bulbus olfactorius) и в лобной коре соответственно. После хирургического удаления были проведены патофизиологические и ИГХ исследования, клетки обоих новообразований были положительны на PAS и убиквитин, вариативно положительны на S100, α-1-антихимотрипсин, α-1-антитрипсин и виментин и отрицательны на глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) и панцитокератин. Продолжительность жизни у обоих собак составила 4 и 12 месяцев соответственно.

Barnhart et al. [2] также обнаружили ГКО в центральной нервной системе, новообразование было локализовано в гипофизе. Пациентом был 12-летний лабрадор-ретривер с симптомами острой слепоты, судорог, атаксией и нарушением поведения. Liu et al. [11] описали случай внутричерепной локализации ГКО у 12-летнего миниатюрного пуделя. Новообразование было расположено в левом полушарии, сдавливало латеральный желудочек, было обнаружено на МРТ. ИГХ показало, что клетки опухоли дают устойчивую положительную реакцию на PAS, НСЭ, виментин и белок S100.

Mishra et al. [14] обнаружили нетипичную ГКО в оболочках головного мозга у 10-летней самки чихуахуа с судорогами, нарушением поведения и болью в области шеи в течение 2 месяцев. На МРТ обнаружилось утолщение оболочек левого полушария головного мозга, которое достигло серпа мозга (falx cerebri). После эвтаназии было проведено гистопатологическое исследование, которое показало новообразование с веретенообразными или многоугольными клетками, преимущественно с анизоцитозом и анизокариозом. ИГХ-тесты определили диффузную реакцию на виментин и отрицательную PAS. Новообразование было определено как нетипичная ГКО с нехарактерным путём инфильтрации и отрицательной PAS-реакцией.

Другой нетипичный случай ГКО был описан Perez et al. [17]: менингиома преимущественно с гранулярными клетками на орбите левого глаза у 5-летнего самца золотистого ретривера, который поступил с экзофтальмом, новообразование покрывало зрительный нерв. В этом случае были микроскопические находки кластеров круглых и полигональных клеток разного размера с эксцентричными ядрами и большим количеством эозинофильной цитоплазмы, содержащей PAS-положительные гранулы. На ИГХ опухолевые клетки были положительны на виментин и менее выраженно положительны на НСЭ и белок S100, а также была отрицательная реакция на глиальный фибриллярный кислотный белок и цитокератин. Метастазы со схожими характеристиками также были найдены в лёгком и в сердце.

Есть сообщения и о других локализациях ГКО у собак. Lu & Dubielzig [12] описали 8 случаев ЗКО в области века у собак. Во всех случаях новообразование находилось на конъюнктиве века, в области медиального кантуса. У всех 8 опухолей была положительна PAS-реакция, при этом в 7 случаях не было рецидива опухолевого роста после удаления новообразования, что свидетельствует о его доброкачественной природе. По мнению авторов, ГКО на медиальном кантусе следует рассматривать как один из вариантов диагноза в случае обнаружения новообразования на веках у собак.

Sanford et al. [23] описали первичную ГКО сердца у 9-летней собаки. Опухоль поражала правое предсердие. Гистологически была выявлена положительная PAS-реакция разной степени выраженности. ГКО была диагностирована у взрослой немецкой овчарки с локализацией в плевре, лёгком, медиастинуме и диафрагме [5]. Гистопатологически новообразование состояло из округлых клеток с эозинофильными цитоплазматическими гранулами со слабоположительной PAS-реакцией.

Patnaik [16] ретроспективно описал ГКО у 6 собак, 3 кошек, лошади и попугая. У собак 5 новообразований были расположены в ротовой полости и одно — на оболочках головного мозга. У кошек 3 опухоли были на языке, вульве и пальце соответственно. Опухоль у лошади была в лёгком, обнаружили её во время аутопсии, а у попугая опухоль была в периокулярных мягких тканях. Опухоль на пальце у кошки была определена как злокачественная. Все новообразования, за исключением случая у попугая, дали положительную реакцию на виментин. Опухоль у лошади была положительна на S100 и НСЭ, злокачественное новообразование на пальце кошки и новообразование у попугая дали положительный результат на актин, и только новообразование у попугая — на десмин.

Kelley et al. [10] также обнаружил ГКО у 6 лошадей, снова в лёгком. У 5 лошадей были многочисленные новообразования, а у шестой — единичный плотный белый узел, который затрагивал бронхи и бронхиолы. Гистопатологически клетки новообразования были круглой или угловатой формы с эози­нофильными цитоплазматическими гранулами, положительными по S100 и НСЭ.

Irizarry-Rovira [8] описала редкий и на данный момент уникальный случай ЗКО на семеннике домашнего кролика [Oryctolagus cuniculus]. После удаления семенника были проведены гистопатологические и ИГХ исследования, а также цифровая микроскопия. Авторы отметили редкую и ранее не описанную локализацию ГКО и необходимость дифференциальной диагностики с другими новообразованиями семенников, и в частности, с лейдигомой, ввиду большого гистопатологического сходства.

 

Рис. 2. Ткань опухоли, состоящая из полигональных, плохо связанных между собой клеток (чёрные стрелки) с зернистой базофильной цитоплазмой, распределённой в десмоплазматической строме (белые стрелки) (гематоксилин-эозин, 200×)

Описание случая

5-летняя интактная самка собаки породы питбультерьер поступила на приём с жалобами на медленно растущее овальное мягкотканное новообразование (4×3 см) на третьем пакете молочной железы справа (рис. 1). Опухоль была безболезненной, подвижной и не была спаяна с кожей и мышцам. Подмышечные и паховые лимфатические узлы не были увеличены. Результаты клинического и биохимического анализа крови, включая электролиты — в пределах нормы. Рентгенографическое исследование не выявило патологических образований в лёгких. По совокупности результатов исследований был поставлен предоперационный диагноз «фиброаденома» и была проведена унилатеральная мастэктомия поражённой гряды с овариогистерэктомией.

Полученный хирургический материал был зафиксирован в 4%-процентном формалине, обработан по стандартной схеме, залит в парафин, затем были сделаны срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином (ГЭ) в приборе Leica Autostainer XL. Вручную проводили специальную окраску с Шифф-периодной кислотой (PAS).

Было проведено дополнительное иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание с использованием стандартного авидин-биотин-иммунопероксидазного метода. Поиск антигенов проводился с помощью автоматизированной системы PT-Link (DAKO) с использованием цитратного буфера (10 ммоль/л, рН 6) на нейронспецифическую энолазу (НСЭ) (RTU, Клон BBs/NC/VI-H14) и ЭДТА буфера (рН 9) на цитокератин (RTU, Клон AE1-AE3), CD 68 (1:100, Клон PG-M1), S100 (1:400, Поликлональный), Ki67 (RTU, Клон MIB-1) и p53 (RTU, Клон DO-7). Комплекс антиген-антитело визуализировался с помощью системы детекции (EnvisionTM FLEX), основанной на 3,3’-диаминобензидине (DAB).

Гистологические находки заключались в обнаружении ткани молочной железы, инфильтрированной полигональными опухолевыми клетками с чёткими границами клеток, базофильной зернистой цитоплазмой и округлыми гиперхроматическими ядрами. Наблюдался небольшой клеточный и ядерный полиморфизм. Не было обнаружено митозов или некрозов. Клетки были распределены в десмопластической строме со скудным воспалительным компонентом и демонстрировали некоторую тенденцию к образованию агрегатов, пластов и линейных структур (рис. 2). Использование гистохимической окраски подтвердило наличие PAS-положительных цитоплазматических гранул.

Рис. 3. Иммуногистохимическое окрашивание на белок S100 — интенсивная экспрессия (стрелки) в опухолевых клетках (200×)

Иммуногистохимическое исследование показало устойчивую положительную и диффузную цитоплазматическую реакцию на белок S100 (рис. 3) и на нейронспецифическую энолазу (НСЭ) (рис. 4) в ткани новообразования. Единичные опухолевые клетки окрашивались на CD68. Цитокератин AE1-AЕ3 был отрицательный. Пролиферативный индекс Ki67 не превышал 10%. Наблюдалась характерная гранулярная цитоплазматическая экспрессия p53. Это было неожиданной находкой, поскольку о таком сдвиге этого типично ядерного маркера никогда не сообщалось при исследовании гранулярных опухолей. У людей этот феномен был описан для некоторых карцином молочной железы и в нейробластомах. Для ГКО требуется более детальное исследование, поскольку оценка экспрессии ядерного p53 является одним из компонентов, оказывающих большое влияние на биологическое поведение этих новообразований.

Рис. 4. Иммуногистохимическое окрашивание на НСЭ — положительная реакция (стрелки) в опухолевых клетках (200×)

В данном случае дифференциальные диагнозы включали злокачественные эпителиальные новообразования — первичную карциному молочной железы, злокачественную меланому, мастоцитому и гистиоцитарные пролиферативные поражения — гистиоцитому и кожный гистиоцитоз. Патологический диагноз «гранулярно-клеточная опухоль» был установлен по сумме находок:

1) гистологические признаки — полигональные опухолевые клетки с зернистой цитоплазмой в пределах фиброзной стромы;
2) паттерны гистохимического окрашивания — PAS+ цитоплазматические гранулы;
3) иммуногистохимический профиль — S100+/NSE+/CD68±/CKAE1-AE3 (–).

Рутинные маркеры, которые помогают исключить другие возможные новообразования: CKAE1-AE3 — экспрессируется в карциномах, CD117 — окрашивает тучные клетки, CD1 — положителен в клональных гистиоцитарных пролиферативных поражениях, HMB45, MelanA — в меланомах. В некоторых ГКО может обнаруживаться фокальная экспрессия последнего компонента. С учётом общности нейродермального гистиогенеза наблюдается значительное перекрывание ИГХ профилей ГКО и злокачественной меланомы (S100+/HMB45±/MelanA±). Поэтому требуется найти более специфические маркеры для ИГХ и молекулярных методов дифференцировки.

Что касается нескольких случаев, описанных в литературе, то до сих пор нет определённых маркеров биологического поведения. Согласно данным по заболеваемости онкологическими заболеваниями у людей, Fanburg-Smith et al. [4] предложили следующие 6 гистологических критериев для определения злокачественности опухоли:

1) некроз;
2) уменьшение опухолевых клеток;
3) везикулярное ядро с большими ядрышками;
4) повышенная митотическая активность (> 2 митозов на 10 полей зрения на увеличении 200×);
5) увеличение ядерно-цитоплазматического отношения (ЯЦО);
6) плеоморфизм.

Если ни один из этих диагностических критериев не обнаружен, то опухоль считается доброкачественной. Если обнаружены 1 или 2 критерия, то опухоль считается атипичной, если установлены 3 и более критериев, то опухоль считается злокачественной. Пролиферативный индекс Ki67 > 10% и экспрессия p53 в 50% и более опухолевых клеток считаются негативными прогностическими факторами. Авторы сообщают, что риск местных метастазов при доброкачественной ГКО составляет 2–8% и до 32% в случае злокачественного новообразования с клинической манифестацией в первый год болезни.

Как и любое другое редкое новообразование, ГКО имеет тенденцию оставлять больше вопросов, чем давать ответов. Что касается дополнительного лечения, на данный момент этот протокол не разработан, что делает хирургическое удаление новообразования с последующим наблюдением за пациентом самым частым подходом к лечению этой нозологии. В данном случае спустя 2 года после операции у собаки не появились симптомы прогрессирования ГКО.

Благодарности

Авторы хотят поблагодарить кафедру общей и клинической патологии, Медицинский университет, София, Болгария.

Литература

  1. Abrikossoff, A., 1926. Uber Myome riskgehend von der guergestreiften willkurkichen Muskulatur. Virchows Archiv A, Pathological Anatomy and Histology, 260, 215–233.
  2. Barnhart, K. F., J. F. Edwards & R. W. Starts, 2001. Symptomatic granular cell tumor involving the pituitary gland in a dog: a case report and review of the literature. Veterinary Pathology, 38, 332–336.
  3. Dupuis, C. & K. C. Coard, 2009. A review of granular cell tumours at the University Hospital of the West Indies: 1965–2006. West Indian Medical Journal, 58, 138–141.
  4. Fanburg-Smith, J. C., J. M. Meis-Kindblom, R. Fante & L. G. Kindblom, 1998. Malignant granular cell tumor of soft tissue: diagnostic criteria and clinicopathologic correlation. The American Journal of Surgical Pathology, 22, 779–794.
  5. Foley, G. L., 1988. Intrathoracic granular cell tumour in a dog. Journal of Comparative Pathology, 98, 481–487.
  6. Hendrick, M., E. Mahaffrey, F. Moore, J. Vos & E. Walder, 1998. Histological Classification of Mesenchymal Tumors of Skin and Soft Tissues of Domestic Animals. Second Series, vol.2. WHO, Armed Forces Institute of Pathology; Washington, D.C.
  7. Higgins, R. J., R. A. LeCouteur, K. M. Vernau, B. K. Sturges, J. E. Obradovich & A. W. Bollen, 2001. Granular cell tumor of the canine central nervous system: Two cases. Veterinary Pathology, 38, 620–627.
  8. Irizarry-Rovira, A. R., A. M. Lennox & J. A. Ramos-Vara, 2008. Granular cell tumor in the testis of a rabbit: Cytologic, histologic, immunohistochemical, and electron microscopic characterization. Veterinary Pathology, 45, 73–77.
  9. Kaewamatawong, T., W. Banlunara & S. Wangnaitham, 2008. Canine granular cell tumor of the tongue. In: Proceedings of the 15th Congress of the Federation of Asian Veterinary Associations, Bangkok, Thailand, pp. 345–346.
  10. Kelley, L. C., J. E. Hill, S. Hafner & K. J. Wortham, 1995. Spontaneous equine pulmonary granular cell tumors: morphologic, histochemical, and immunohistochemical characterization. Veterinary Pathology, 32, 101–106.
  11. Liu, C. H., C. I. Liu, S. L. Liang, C. H. Cheng, S. C. Huang, C. C. Lee, W. C. Hsu & Y. C. Lin, 2004. Intracranial granular cell tumor in a dog. The Journal of Veterinary Medical Science, 66, 77–79.
  12. Lu, J. E. & R. Dubielzig, 2012. Canine eyelid granular cell tumor: a report of eight cases. Veterinary Ophthalmology, 15, 406–410.
  13. Matrai, Z., Z. Langmar, E. Szabo, F. Renyi-Vamos, A. Bartal, Z. Orosz, M. Nemeth & L. Toth, 2010. Granular cell tumour of the breast: Case series and review of the literature. European Journal of Gynaecological Oncology, 31, 636–640.
  14. Mishra, S., M. Kent, A. Haley, S. Platt & K. Sakamoto, 2012. Atypical meningeal granular cell tumor in a dog. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation, 24, 192–197.
  15. Nawal, H., F. Hind, J. Sofia, H. Imane, F. Ghizlane, H. Aziza, S. Nadia, T. Siham, M. Moulay & H. Afaf, 2014. Granular cell tumor of the breast: A case report. Journal of Medical Case Reports, 26, 465.
  16. Patnaik, A. K., 1993. Histologic and immunohistochemical studies of granular cell tumors in seven dogs, three cats, one horse, and one bird. Veterinary Pathology, 30, 176–185.
  17. Perez, V., E. Vidal, N. Gonzalez, J. Benavides, M. C. Ferreras, M. Villagrasa & M. Pumarola, 2005. Orbital meningioma with a granular cell component in a dog, with extracranial metastasis. Journal of Comparative Pathology, 133, 212–217.
  18. Perez-Klein, L., A. Sonia, M. Patricia, P. Marti & V. Enric, 2002. Granular cell tumor in the thoracic spine of a dog. In: Proceedings of the WSAVA Congress 2002.
  19. Piseddu, E., D. De Lorenzi, K. Freeman & C. Masserdotti, 2011. Cytologic, histologic, and immunohistochemical features of lingual liposarcoma in a dog. Veterinary Clinical Pathology, 40, 393–397.
  20. Rallis, T. S., D. K. Tontis, N. H. Soubasis, K. K. Patsiaura, L. G. Papazoglou & K. K. Adamama-Moraitou, 2001. Immunohistochemical study of a granular cell tumor on the tongue of a dog. Veterinary Clinical Pathology, 30, 62–66.
  21. Rao, D., H. Rylander, R. Drees, T. Schwarz & H. Steinberg, 2010. Granular cell tumor in a lumbar spinal nerve of a dog. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation, 22, 638–642.
  22. Rossi, G., C. Tarantino, E. Taccini, G. Renzoni, G. E. Magi & E. Bottero, 2007. Granular cell tumour affecting the left vocal cord in a dog. Journal of Comparative Pathology, 136, 74–78.
  23. Sanford, S. E., D. M. Hoover & R. B. Miller, 1984. Primary cardiac granular cell tumor in a dog. Veterinary Pathology, 21, 489–494.
  24. Schickman, R., A. J. Leibman, P. Handa, A. Kornmehl & M. Abadi, 2015. Mesenchymal breast lesions. Clinical Radiology, 70, 567–575.
  25. Suzuki, S., K. Uchida, T. Harada, K. Nibe, M. Yamashita, K. Ono & H. Nakayama, 2015. The origin and role of autophagy in the formation of cytoplasmic granules in canine lingual granular cell tumors. Veterinary Pathology, 52, 456–464.
  26. Van der Gaag I. & H. Walvoort, 1983. Granular cell myoblastoma in the tongue of a dog: A case report. Veterinary Quarterly, 5, 89–93.

 

Источник: Bulgarian Journal of Veterinary Medicine, 2019, 22, № 3, 359–367. The BJVM operates under Creative Commons License BY-NC-ND 4.0.

СВМ № 5/2020

 

Оценить материал
Нравится
Нравится Поздравляю Сочувствую Возмутительно Смешно Задумался Нет слов
1
Теги

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Подписка на новости






Нажимая на кнопку «Подписаться», я даю согласие на обработку персональных данных
Я ознакомлен с политикой конфиденциальности

Close